CN104271081A用于通过毛细作用填充药物洗脱医疗装置的设备和方法

CN104271081A用于通过毛细作用填充药物洗脱医疗装置的设备和方法 (10)申请公布号104271081A (43)申请公布日xx.01.07104271081A (21)申请号xx80021756.8 (22)申请日xx.02.1513/457,418xx.04.26USA61F2/915(xx.01)B65B3/00(xx.01) (71)申请人美敦力瓦斯科尔勒公司地址美国加利福尼亚州 (72)发明人J彼德森J米切尔A施利赫汀N戈鲁克利赫J特雷纳R库马 (74)专利代理机构上海专利商标事务所有限公司31100代理人刘佳 (54)发明名称用于通过毛细作用填充药物洗脱医疗装置的设备和方法 (57)摘要公开了用于在形成支架的中空丝内填充治疗物质或药物的方法和设备。 支架被放置在容纳流体药物制剂的室内。 在填充期间，该室被维持在流体药物制剂的溶剂的蒸气-液体平衡或接近该蒸气-液体平衡。 为了填充支架，支架的一部分被放置成与流体药物制剂接触，直到由中空丝限定的腔内空间经由毛细作用而用流体药物制剂填充为止。 在填充完成之后，支架回缩，以便支架不再与流体药物制剂接触。 所述室内的溶剂蒸气压力被降低以使流体药物制剂的溶剂蒸发。 芯吸装置可控制流体药物制剂向支架内的转移。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日xx.10.24 (86)PCT国际申请的申请数据PCT/USxx/026265xx.02.15 (87)PCT国际申请的公布数据WOxx/162676ENxx.10.31 (51)Int.Cl.权利要求书2页说明书27页附图30页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书2页说明书27页附图30页 (10)申请公布号104271081A104271081A1/2页21.一种用于在形成支架的中空丝的腔内空间中填充流体药物制剂的设备，所述中空丝具有沿其长度的多个侧开口，所述设备包括第一室，其包括用溶剂填充的贮存器；支架悬挂装置，其容纳在所述第一室内并且能够操作用于悬挂多个支架；第二室，其具有在其中的流体药物制剂，其中，所述流体药物制剂由填充在所述第一室中的所述贮存器的相同溶剂构成；芯吸装置，其容纳在所述第二室内并且与所述流体药物制剂接触，其中，所述芯吸装置能够操作用于通过毛细作用帮助所述流体药物制剂从所述第二室移动至所述支架的所述腔内空间中；以及阀，其定位在所述第一室与第二室之间，其中，所述阀能够操作用于在打开构型和关闭构型之间交替，在所述打开构型中，所述第一室和第二室流体连通，在所述关闭构型中，所述第一室和第二室不流体连通，并且其中，所述支架悬挂装置能够操作用于通过所述芯吸装置使所述多个支架在所述室之间移动、形成和脱离与所述流体药物制剂的接触。 2.根据权利要求1所述的设备，还包括热源，其连接到所述第一室的内部；以及压力源，其连接到所述第一室的内部。 3.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述支架悬挂装置通过略微扩张所述支架的内径以增加所述支架与所述支架悬挂装置之间的摩擦而悬挂所述多个支架。 4.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述芯吸装置还能够操作用于在所述支架被回缩到所述芯吸装置之外时从所述支架的所述外表面移除过量的流体药物制剂。 5.根据权利要求4所述的设备，其特征在于，所述芯吸装置是定位在包含在所述第二室内的流体药物制剂层内的开孔海绵或泡沫，所述芯吸装置的高度大于所述流体药物制剂层。 6.根据权利要求4所述的设备，其特征在于，所述芯吸装置是在包含在所述第二室内的流体药物制剂层内的多个珠。 7.根据权利要求6所述的设备，其特征在于，所述珠为玻璃。 8.根据权利要求6所述的设备，其特征在于，所述珠为磁性的。 9.根据权利要求6所述的设备，其特征在于，所述多个珠具有比所述流体药物制剂层更大的高度，并且所述多个珠仅有一部分浸没在所述流体药物制剂层中。 10.根据权利要求6所述的设备，其特征在于，所述芯吸装置是定位在包含在所述第二室内的流体药物制剂层内的网片、植绒或纹理化材料，所述芯吸装置的高度大于所述流体药物制剂层。 11.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述芯吸装置是具有形成于其顶表面上的多个凹槽或穿过其中形成的多个孔的平坦实心板，所述流体药物制剂容纳在所述凹槽或孔内。 12.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述支架悬挂装置包括多个心轴，所述多个心轴中的每一个具有外径尺寸被设计成以过盈配合抵靠支架的内径的至少一部分以及构造成邻近所述多个心轴延伸且接触和抵靠所述多个支架的端部的悬臂弹簧臂。 13.一种用于在形成支架的中空丝的腔内空间中填充流体药物制剂的设备，所述中空权利要求书104271081A22/2页3丝具有沿其长度的多个侧开口，所述设备包括第一室，其具有位于其中的支架悬挂装置，所述支架悬挂装置能够操作用于悬挂多个支架；第二室，其具有位于其中的流体药物制剂；以及阀，其定位在所述第一室与第二室之间，其中，所述阀能够操作用于在打开构型和关闭构型之间交替，在所述打开构型中，所述第一室和第二室流体连通，在所述关闭构型中，所述第一室和第二室不流体连通，并且其中，所述支架悬挂装置能够操作用于使所述多个支架在所述室之间移动、形成和脱离与所述流体药物制剂的接触。 14.根据权利要求13所述的设备，其特征在于，还包括热源，其连接到所述第一室的内部；以及压力源，其连接到所述第一室的内部。 15.根据权利要求13所述的设备，其特征在于，所述支架悬挂装置通过略微扩张所述支架的内径以增加所述支架与所述支架悬挂装置之间的摩擦而悬挂所述多个支架。 16.根据权利要求13所述的设备，其特征在于，还包括在所述第一室或所述第二室内的清洁元件，其中，所述清洁元件能够操作用于从所述支架的外表面移除过量的流体药物制剂。 17.根据权利要求16所述的设备，其特征在于，所述清洁元件是不与包含在所述第二室内的所述流体药物制剂接触的开孔海绵或泡沫。 18.根据权利要求16所述的设备，其特征在于，所述清洁元件是不与包含在所述第二室内的所述流体药物制剂接触的多个珠。 19.根据权利要求13所述的设备，其特征在于，所述第一室包括用所述流体药物制剂的溶剂填充的贮存器。 20.根据权利要求13所述的设备，其特征在于，所述第一室也包括能够操作用于在所述贮存器上形成对流的风扇。 权利要求书104271081A31/27页4用于通过毛细作用填充药物洗脱医疗装置的设备和方法技术领域0001本发明总地涉及释放治疗物质或药物的可植入医疗装置，并且更具体地涉及用治疗物质或药物加载或填充此类医疗装置的设备和方法。 背景技术0002药物洗脱的可植入医疗装置可用于其在医学处理植入其的区域的同时提供结构支撑的能力。 例如，药物洗脱支架已被用来防止冠状动脉中的再狭窄。 药物洗脱支架可施用阻止单核细胞的局部侵犯/活化的诸如抗炎剂化合物的治疗剂，从而防止可能触发VSMC增殖和迁移的生长因子的分泌。 其它潜在地抗再狭窄的化合物包括诸如化疗剂的抗增殖剂，其包括西罗莫司和紫杉醇。 也已提出将其它类别的药物用于抗再狭窄用途，诸如抗血栓形成剂、抗氧化剂、血小板聚集抑制剂和细胞抑制剂。 0003药物洗脱医疗装置可涂有聚合物材料，该材料又用药物或药物的组合浸渍。 一旦医疗装置被植入到目标位置处，药物就从聚合物释放以用于治疗局部组织。 药物通过穿过生物稳定聚合物的聚合物层的扩散过程和/或在聚合物层具有可生物降解的聚合物时随着聚合物材料降解而释放。 0004浸渍药物的聚合物涂层在待递送的药物的量上受到聚合物涂层可携带的药物的量和医疗装置的尺寸的限制。 另外，控制使用聚合物涂层的洗脱的速率是困难的。 0005因此，需要这样一种药物洗脱医疗装置和形成这样的医疗装置的改进的方法该装置使得能够由医疗装置递送增加数量的药物，并且允许改善对药物洗脱速率的控制。 均以引用方式全文并入本文中的提交于xx年7月9日的共同待审的美国专利申请公开号xx/ 0008405、提交于xx年9月20日的美国临时申请号61/244, 049、提交于xx年9月20日的美国临时申请号61/244, 050、以及共同待审的美国专利申请公开号xx/0067008公开了用于利用中空丝形成药物洗脱支架的方法。 由中空丝形成的药物洗脱支架可实现与治疗物质设置在支架表面上的聚合物中的药物洗脱支架类似的洗脱曲线。 实现与涂有药物聚合物的支架类似的洗脱曲线的由中空丝形成的药物洗脱支架预计具有类似的临床功效，同时在没有聚合物涂层的情况下更安全。 此外，可从由中空丝形成的药物洗脱支架实现多种洗脱曲线。 在诸如冠状动脉支架的一些应用中，将用药物或治疗物质填充的中空丝管腔的直径极小，例如约0.0015英寸，这可能使得难以填充管腔。 因此，需要用于在支架的中空丝的管腔内填充或加载治疗物质或药物的改进的设备和方法。 发明内容0006本发明的实施例涉及用于在形成具有多个侧药物递送开口的药物洗脱支架的中空丝的腔内空间中填充流体药物制剂的方法和设备，该中空丝具有沿其长度的多个侧开口。 在本发明的一个实施例中，一种设备包括第一室、第二室、以及定位在第一室与第二室之间的阀。 第一室容纳可操作用于悬挂多个支架的支架悬挂装置。 第二室容纳流体药物制剂。 阀可操作用于在打开构型和关闭构型之间交替，在打开构型中，第一室和第二室流体连说明书104271081A42/27页5通，在关闭构型中，第一室和第二室不流体连通。 支架悬挂装置可操作用于在室之间移动多个支架。 第一室也可容纳流体药物制剂的相同溶剂的贮存器。 此外，第二室也可容纳与流体药物制剂接触的芯吸装置，并且芯吸装置可操作用于通过毛细作用帮助流体药物制剂从第二室移动至支架的腔内空间中。 附图说明0007本发明的前述和其它特征和优点将从在附图中示出的本发明的实施例的以下描述显而易见。 并入本文并形成说明书一部分的附图还用来说明本发明的原理，并且使得相关领域的技术人员能够制作和使用本发明。 附图未按比例绘制。 0008图1是根据本发明的一个实施例的由中空丝形成的药物洗脱支架的侧视图。 0009图2A是沿图1的线2A-2A截取的横截面图。 0010图2B是在图1的中空丝的端部处沿线2B-2B截取的截面图。 0011图2C是沿图1的线2C-2C截取的端视图；0012图3是用于通过毛细作用为图1的多个支架填充流体药物制剂的方法的流程图。 0013图4A-7是在具有上部室和下部室的设备中执行的图3的流程图的方法的示意图，其中支架经由芯吸装置与流体药物制剂接触。 0014图8A-8B示出了支架悬挂装置的实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间将多个支架保持或固定在位。 0015图9A-9B示出了支架悬挂装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间将多个支架保持或固定在位。 0016图10示出了支架悬挂装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间将多个支架保持或固定在位。 0017图11示出了支架悬挂装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间将多个支架保持或固定在位。 0018图12A-12B示出了支架悬挂装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间将多个支架保持或固定在位。 0019图13A-13B示出了支架悬挂装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间将多个支架保持或固定在位。 0020图13C-13D示出了支架悬挂装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间将多个支架保持或固定在位。 0021图14A-14B示出了支架悬挂装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间将多个支架保持或固定在位。 0022图15A-15B示出了支架悬挂装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间将多个支架保持或固定在位。 0023图16示出了支架悬挂装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间将多个支架保持或固定在位。 0024图17示出了支架悬挂装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间将多个支架保持或固定在位。 0025图18A-18B示出了支架悬挂装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细说明书104271081A53/27页6填充过程期间将多个支架保持或固定在位。 0026图18C-18D示出了支架悬挂装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间将多个支架保持或固定在位。 0027图19A-19D示出了支架悬挂装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间将多个支架保持或固定在位。 0028图20示出了支架悬挂装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间将多个支架保持或固定在位。 0029图21-21A示出了支架悬挂装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间将多个支架保持或固定在位。 0030图22A-22C示出了支架悬挂装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间将多个支架保持或固定在位。 0031图23A-B示出了芯吸装置的实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间控制流体药物制剂向支架的转移。 0032图24示出了芯吸装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间控制流体药物制剂向支架的转移。 0033图25示出了芯吸装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间控制流体药物制剂向支架的转移。 0034图26示出了芯吸装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间控制流体药物制剂向支架的转移。 0035图27A-27B示出了芯吸装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间控制流体药物制剂向支架的转移。 0036图28示出了芯吸装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间控制流体药物制剂向支架的转移。 0037图29示出了芯吸装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间控制流体药物制剂向支架的转移。 0038图30示出了芯吸装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间控制流体药物制剂向支架的转移。 0039图31A-31B示出了芯吸装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间控制流体药物制剂向支架的转移。 0040图32A-32B示出了芯吸装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间控制流体药物制剂向支架的转移。 0041图33示出了芯吸装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间控制流体药物制剂向支架的转移。 0042图34示出了芯吸装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间使每个支架与流体药物制剂之间的接触面积最小化，以便控制流体药物制剂向支架的转移。 0043图35示出了芯吸装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间使每个支架与流体药物制剂之间的接触面积最小化，以便控制流体药物制剂向支架的转移。 说明书104271081A64/27页70044图36A-36C示出了芯吸装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间使每个支架与流体药物制剂之间的接触面积最小化，以便控制流体药物制剂向支架的转移。 0045图37A-37C示出了芯吸装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间使每个支架与流体药物制剂之间的接触面积最小化，以便控制流体药物制剂向支架的转移。 0046图38A-38B示出了芯吸装置的另一个实施例，该装置在图4A-7中描述的毛细填充过程期间使每个支架与流体药物制剂之间的接触面积最小化，以便控制流体药物制剂向支架的转移。 0047图39是用于执行图3的流程图的方法的具有上部室和下部室的设备的示意图，其中，在没有芯吸装置的帮助下，支架与流体药物制剂直接接触。 具体实施方式0048现在将参照附图描述本发明的具体实施例，其中，类似的附图标记指示相同的或功能上类似的元件。 术语“远端的”和“近端的”在下面的描述中结合相对于治疗临床医生的位置或方向而使用。 “远端的”和“向远端”是背离临床医生的位置或在远离临床医生的方向上，并且“近端的”和“向近端”是靠近临床医生的位置或在朝向临床医生的方向上。 此外，术语“自扩张”在下面的描述中使用，并且旨在表达这样的意思所述结构由可具有机械记忆性的材料成型或形成，以使该结构从压缩或束紧的递送构型返回至扩张的部署构型。 非穷举的示例性自扩张材料包括不锈钢、诸如镍钛合金或镍钛诺的伪弹性金属、各种聚合物、或所谓的超合金，其可具有镍、钴、铬或其它金属的基本金属。 可通过热处理将机械记忆性赋予丝线或支架结构，以实现例如不锈钢中的弹簧韧度，或者在诸如镍钛诺的易受影响的金属合金中设定形状记忆性。 可制备成具有形状记忆特性的各种聚合物也可能适合在本发明的实施例中使用，以包括诸如聚降冰片烯(polynorborene)、反式聚异戊二烯、苯乙烯-丁二烯和聚氨酯的聚合物。 聚乳酸共聚物、低聚糖己内酯(oligo caprylactone)共聚物和聚环辛炔(poly cyclo-octine)也可单独或与其它形状记忆聚合物结合地使用。 0049以下详细描述在本质上仅为示例性的，而并非意图限制本发明或本发明的应用和用途。 本文所述药物洗脱支架可在诸如冠状动脉、颈动脉和肾动脉的血管或该支架被认为在其中有用的任何其它身体通路的治疗的背景下使用。 更具体地讲，通过本文所述方法加载了治疗物质的药物洗脱支架适合部署在患者体内的各种治疗部位处，并且包括血管支架(例如，冠状动脉血管支架和诸如脑血管支架之类的外周血管支架)、泌尿支架(例如，尿道支架和输尿管支架)、胆管支架、气管支架、胃肠支架和食道支架。 此外，不打算受限于此前的技术领域、背景技术、发明内容或以下的具体实施方式中所提供的任何明示的或隐含的理论。 0050中空丝药物洗脱支架0051图1-2C中示出了根据本发明的实施例加载药物的支架100的一实施例。 支架100由中空撑条或丝102形成并且在下文中可被称为支架或中空芯部支架。 中空丝102限定管腔或腔内空间103，其可在成型为所需的支架图案之前或之后形成。 换言之，如本文所用，“由中空丝形成的支架”包括成型为所需的支架图案的直中空丝或由导致管状部件形成为说明书104271081A75/27页8所需支架图案的任何合适的制造方法构造成的支架，该管状部件具有连续地延伸穿过其中的管腔或腔内空间。 如图1所示，中空丝102形成为包括大体上直的区段106的一系列大体上正弦曲线的波，大体上直的区段106由弯曲区段或冠部108接合以形成缠绕在心轴或其它成形装置周围以形成大体上圆柱形的支架100的波形，大体上圆柱形的支架100限定穿过其中的中央血流通路或管腔113(图2C中示出)，该管腔113从支架100的第一端部或顶端105延伸至第二端部或顶端107。 所述波形的纵向相邻匝的选定的冠部108可由例如图1中所示的熔合点或焊缝110接合。 根据本发明的实施例在支架内填充药物的方法不限于具有图1中所示图案的支架。 成形为适合用作支架的任何图案的支架可通过本文所公开的方法加载药物。 例如而不以限制的方式，可通过本文所公开的方法为成形为下列专利中公开的图案的支架加载药物授予Wiktor的美国专利号4,886, 062、授予Wiktor的美国专利号5,133, 732、授予Wiktor的美国专利号5,782, 903、授予Boyle的美国专利号6,136, 023、以及授予Pinchuk的美国专利号5,019,090，这些专利中的每一个均以引用方式全文并入本文中。 0052如图2A所示，支架100的中空丝102允许治疗物质或药物112沉积在中空丝102的管腔或腔内空间103内。 虽然管腔103在图2A中示出为用治疗物质或药物112均匀地填充，但治疗物质或药物112不需要填充或均匀地分散在中空丝102的腔内空间103内，而只需要占据腔内空间的至少一部分。 管腔103可从中空丝102的第一端部114连续地延伸至第二端部114。 虽然中空丝102示出为大体上具有圆形横截面，但中空丝102可以是在横截面上大体上椭圆形的或矩形的。 中空丝102可具有在0.0004至0.005英寸的范围内的壁厚W T，其中内径或管腔直径I D从0.0005至0.02英寸。 形成支架100的中空丝102可由金属材料制成以用于为壁组织提供人工径向支撑，包括但不限于不锈钢、镍钛合金(镍钛诺)、诸如MP35N之类的镍钴合金、钴铬合金、钽、钛、铂、金、银、钯、铱等。 备选地，中空丝102可由海波管制成，海波管是典型地在制造皮下注射针中使用的类型的具有非常小的直径的中空金属管。 备选地，中空丝102可由诸如聚合物材料之类的非金属材料形成。 聚合物材料可以是可生物降解的或可生物吸收的，使得支架100在被用于恢复管腔的通畅性和/或提供药物递送之后在体内被吸收。 0053中空丝102还包括沿其长度分散的药物递送侧开口或端口104，以允许治疗物质或药物112从管腔103释放。 侧开口104可以设置在仅支架100的大体上直的区段106上、仅支架100的冠部108上、或者大体上直的区段106和冠部108上。 侧开口104可根据需要尺寸设计和成型以控制药物12从支架100的洗脱速率。 更具体地讲，侧开口104可以是狭缝，或者可以是具有包括但不限于圆形、卵圆形、矩形或任何多边形横截面的任何合适的横截面的孔。 较大尺寸的侧开口104通常允许较快的洗脱速率，而较小尺寸的侧开口104通常提供较慢的洗脱速率。 此外，侧开口104的尺寸和/或数量可沿支架100变化，以便改变在支架100的不同部分处从支架100洗脱的药物112的数量和/或速率。 侧开口104可以是例如但不限于宽度或直径5-30m的。 侧开口104可以设置在仅支架100的面向外的或腔外表面116上(如图2所示)、仅支架100的面向内的或腔内表面118上、在这两个表面上，或者可以设置在沿丝102的圆周的任何地方。 0054在本发明的各种实施例中，各种各样的治疗剂或药物可用作包含在中空丝102的管腔103中的可洗脱的治疗物质或药物112，其中配药学上有效的量易于由本领域的普通说明书104271081A86/27页9技术人员确定并且最终取决于例如要治疗的病症、治疗剂自身的性质、剂型被引入的组织等。 此外，本领域的普通技术人员应当理解，一种或多种治疗物质或药物可被加载到中空丝102中。 递送到狭窄病变区域的治疗物质或药物112可以是溶解形成狭窄的斑块材料的类型，或者可以是抗血小板形成药物、抗血栓形成药物或抗增殖(anti-proliferative)药物。 此类药物可包括例如TPA、肝素、尿激酶、西罗莫司或西罗莫司的类似物。 当然，支架100可用于将任何合适的药物递送至身体血管的壁和内部，包括下列中的一者或多者抗血栓形成剂、抗增殖剂、抗炎剂、抗迁移剂、影响细胞外基质生成和组织的药剂、抗肿瘤剂、抗有丝分裂剂、麻醉剂、抗凝结剂、血管细胞生长促进剂、血管细胞生长抑制剂、胆固醇降低剂、血管舒张剂、以及干扰内源性血管活性机制的药剂。 0055根据本发明的实施例，支架100在植入身体内之前被加载或填充治疗物质或药物112。 治疗物质或药物112通常与溶剂或分散介质/分散剂混合，以便加载到中空丝102的管腔103中。 此外，除了溶剂或分散介质/分散剂之外，治疗物质或药物112可与赋形剂混合以辅助洗脱，以便加载到中空丝102的管腔103中。 在下文中，术语“流体药物制剂”可用来一般地指治疗物质或药物 112、溶剂或分散介质、以及添加到其的任何赋形剂/添加剂/改性剂。 在一个实施例中，治疗物质或药物112在加载到中空丝102中之前与溶剂或溶剂混合物混合为溶液。 溶液是其中治疗物质或药物112溶解于溶剂或溶剂混合物中的均匀混合物。 在一个实施例中，溶液包括高容量溶剂，其为具有溶解治疗物质或药物112的高容量的有机溶剂。 如本文所用，高容量被定义为在大于每毫升溶剂500mg物质的浓度下溶解治疗物质或药物112的能力。 用于西罗莫司和类似物质的高容量药物溶解溶剂的示例包括但不限于四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、氯仿和二甲亚砜(DMSO)。 除了高容量溶剂之外，溶液可包括赋形剂，以便有助于药物洗脱。 在一个实施例中，赋形剂可以是表面活性剂，例如但不限于山梨醇酐脂肪酸酯，例如，山梨醇酐单油酸酯和山梨醇酐月桂酸酯；聚山梨醇酯，例如，聚山梨醇酯 20、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯80；环糊精，例如，2-羟丙基-环糊精和2,6-二甲基-环糊精；十二烷基硫酸钠；辛基糖苷；和低分子量聚乙二醇。 在另一个实施例中，赋形剂可以是亲水剂，例如但不限于诸如氯化钠的盐和诸如尿素、柠檬酸和抗坏血酸的其它材料。 在还有另一实施例中，赋形剂可以是稳定剂，例如但不限于丁基化羟基甲苯(BHT)。 根据所需载药量，也可为治疗物质或药物112的减小的溶解度选择低容量溶剂。 低容量被定义为在典型地低于每毫升溶剂500mg药物的浓度下溶解治疗物质或药物112的能力。 用于西罗莫司和类似物质的低容量药物溶解溶剂的示例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、乳酸乙酯、丙酮、以及如四氢呋喃/水(重量比9:1)的溶剂混合物。 在溶液被加载到支架100中之后，治疗物质或药物112可从溶液中沉淀，例如，转化为固相，并且残余溶剂中的大部分和任何非溶剂(如存在)可从中空丝102的腔内空间被提取，使得主要地仅治疗物质或药物112或治疗物质或药物112与一种或多种赋形剂保留以洗脱到身体内。 0056在另一个实施例中，治疗物质或药物112在被加载到中空丝102中之前与分散介质混合为浆液/悬浮液。 在浆液/悬浮液形式下，治疗物质或药物112不溶解，而是在分散介质中分散为固体颗粒物，分散介质是指在其中分散固体颗粒的液体形式的连续介质。 不能溶解治疗物质或药物112的分散介质的示例取决于治疗物质或药物112的性质。 例如，不能溶解西罗莫司的合适的分散介质包括但不限于水、己烷和其它简单烷烃，例如，C5至说明书104271081A97/27页10C10。 某些赋形剂、悬浮剂、表面活性剂和/或其他添加剂/改性剂可被添加到药物浆液/悬浮液以有助于悬浮和稳定，确保药物在整个悬浮液中的均匀分散和/或增加药物颗粒的表面润滑性。 表面活性剂因此大体上防止治疗物质或药物112漂浮到分散介质的顶部上或下沉到分散介质的底部。 表面活性剂的示例包括但不限于山梨醇酐脂肪酸酯，例如，山梨醇酐单油酸酯和山梨醇酐月桂酸酯；聚山梨醇酯，例如，聚山梨醇酯 20、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯80；以及环糊精，例如，2-羟丙基-环糊精和2,6-二甲基-环糊精。 在一个实施例中，目标量的治疗物质或药物112被悬浮在分散介质中，并且适当的添加剂/改性剂按总制剂的0.001至10重量添加。 此外，诸如尿素或2,6-二甲基-环糊精的赋形剂可被添加到浆液/悬浮液，以便有助于药物洗脱。 0057丝102的开口端部 114、114可以在药物被加载到管腔103内之前或之后封闭或密封，如在沿图1的线2B-2B截取的图2B的截面图中所示。 一旦在所需位置处定位在身体内部，支架100就被部署用于永久性或临时性植入身体管腔中，使得治疗物质或药物112可经由侧开口104从管腔103洗脱。 0058通过毛细作用的填充过程0059本发明的实施例涉及利用毛细作用来填充中空丝102的管腔103。 如本文所用，毛细作用涉及液体在不借助诸如重力的外力或抵抗该外力的情况下在狭窄空间中流动的能力。 如在本文中将更详细解释的，具有至少一个侧孔104的支架100仅有一部分需要浸没或暴露于流体药物制剂，或者浸没或暴露于与流体药物制剂接触的芯吸装置。 流体药物制剂接着将经由浸没/暴露的孔104芯吸或行进到中空丝102的管腔103中，并且通过毛细作用填充或加载管腔103的整个长度。 毛细作用是由于流体药物制剂和中空丝102之间的内部分子吸引力而发生。 当中空丝102的管腔103足够小时，在流体药物制剂和中空丝102之间形成的表面张力和粘附力的组合于是起作用以提升流体药物制剂并填充中空丝。 通过毛细作用填充支架100导致简化药物填充过程的填充方法，因为这种方法可能用来在相对短的时段内批量地填充多个支架。 此外，通过毛细作用填充支架100减小了载药量波动，并且使药物填充过程更加可控制和可预测。 毛细作用导致流体药物制剂均匀地填充或沉积在中空丝102的管腔103内，并且在下文更详细描述的溶剂/分散介质提取之后，中空丝102的管腔103具有沿其长度均匀的药物含量。 0060更具体地讲，图3是通过毛细作用利用流体药物制剂432填充支架100的管腔103的方法的流程图。 图3将结合图4A-7进行描述，图4A-7是可用来执行图3的方法步骤的设备420的示意图。 如本文将更详细描述的，图4A-7表示其中芯吸装置控制流体药物制剂向管腔103中的转移的本发明的实施例，而图39表示其中支架在没有芯吸装置的情况下直接接触流体药物制剂以便填充管腔103的本发明的实施例。 仅仅为了进行说明，支架100在图4A-7中表示为直管状结构，但本领域的普通技术人员应当理解，支架100是如此前参照图1所述成型为所需支架图案的中空丝。 设备420包括第一室或上部室422，其容纳歧管或支架悬挂装置428和用液体或流体溶剂433填充的开放容器或贮存器431；第二室或下部室424，其容纳与流体药物制剂432接触的芯吸装置430，流体药物制剂432包括治疗物质或药物112；以及阀426，其定位在上部室422和下部室424之间。 贮存器431内的溶剂433是与流体药物制剂432中所使用的相同的溶剂。 阀426可操作用于在打开构型和关闭构型之间交替，在打开构型中，第一室和第二室流体连通，在关闭构型中，第一室和第二说明书104271081A108/27页11室不流体连通。 多个支架100被加载到支架悬挂装置428上，支架悬挂装置428在毛细填充程序期间将支架100保持在位，如在图3的步骤301A中所示。 支架悬挂装置428可将支架100悬挂在如图4A所示的竖直取向，或者备选地可将支架100悬挂在如图4B所示的水平取向。 支架悬挂装置428可操作用于在上部室422和下部室424之间移动多个支架100。 根据本发明的实施例的毛细填充程序可以容易被扩展为批量过程。 当加载到支架悬挂装置428上时，支架100已经形成，即，中空丝102此前已被成型或形成为所需波形并且形成为圆柱形支架100，如上文结合图1所述。 备选地，如果需要，可在将中空丝102成型或形成为所需波形和后续的支架构型之前在直中空丝上执行毛细填充过程。 如本文将更详细解释的，在本发明的一个实施例中，通过略微扩张支架内径，从而增加支架和支架悬挂装置428之间的摩擦并且使支架的非所需移动最小化，支架悬挂装置428可将支架100保持在位。 0061在毛细填充开始之前，参照图4A和/或图4B，阀426被关闭，使得第一室或上部室422和第二室或下部室424是不同的或单独的封闭室，并且彼此不流体连通。 压力源434和热源435连接到上部室422的内部。 在另一个实施例(未示出)中，压力源434和/或热源435连接到下部室424的内部，具体取决于在室之间的相对体积和质量差值。 在将支架100放入上部室422之前，压力源434用来从上部室吹扫任何残余溶剂蒸气。 在吹扫之后，保持支架100的支架悬挂装置428被放入上部室422中，并且压力源434被停止，以允许溶剂蒸气填充上部室422，如在图3的步骤301B中所示。 当蒸发已停止或充分地变慢时，阀426被打开，并且使得上部室422和下部室424暴露于彼此且流体连通，如图3的步骤301C中所示并且如图5所示。 上部室422和下部室424接着需要达到溶剂蒸气饱和或接近溶剂蒸气饱和，如在图3的步骤301D中所示。 换句话讲，上部室422和下部室424均需要达到流体药物制剂432的溶剂433的蒸气-液体平衡或接近溶剂433的蒸气-液体平衡。 蒸气-液体平衡是其中液体和其蒸气彼此平衡的条件或状态，其中蒸发速率等于冷凝速率，使得跨越其相应的相不存在净质量传输。 如果液体和其蒸气被允许保持彼此接触足够的时段，那么这种平衡实际上在相对封闭的位置达到。 如本文所用，术语“接近蒸气-液体平衡”或“接近溶剂蒸气饱和”包括在-5托/分至5托/分的范围内的压力速率。 蒸发在该压力速率范围内被认为非常慢且实际上可忽略不计，并且填充过程可在该压力速率范围内执行，而没有治疗物质或药物112在中空丝102的管腔103内的过早沉淀。 在本发明的一个优选实施例中，填充过程在压力速率处于-2托/分至2托/分之间时执行。 由于允许第一室或上部室422中的蒸发停止或足够慢的步骤在打开阀426之前，流体药物制剂432在第二室或下部室424内的蒸发被最小化，使得制剂浓度不改变。 0062存在若干种方式来减少达到室 422、424的溶剂蒸气饱和所需的时间量，从而减少总过程时间以增加生产能力。 在一个实施例中，形成大的表面积以减少达到蒸气饱和所需的时间量。 在一个实施例中，可通过利用超声喷雾嘴雾化上部室422和/或下部室424内的小滴来形成大的表面积。 在另一个实施例中，如图4A-7所示，可通过提供具有大的表面积的芯吸装置430形成大的表面积，以便增加蒸发的溶剂的表面积。 达到蒸气饱和所需的时间量也可通过升高溶剂/分散介质的温度而减少。 由于溶剂蒸气压力通常非常依赖于温度，热源435(其可备选地位于第二下部室424内)可用来控制流体药物制剂432的温度。 达到蒸气饱和所需的时间量也可通过气体在溶剂表面上的对流来减少。 例如，风扇499可在上部室422中使用以在包含溶剂源433的贮存器431上形成对流。 溶剂433的贮存器说明书104271081A119/27页12431因此供应达到溶剂蒸气饱和所需的蒸气。 用于减少达到室 422、424的溶剂蒸气饱和所需的时间量的上述方法可单独地使用或者以它们的任何组合使用。 0063一旦室 422、424均达到或接近溶剂蒸气饱和，就可通过将支架100移动至接触或浸没芯吸装置430而引发毛细填充，如在图3的步骤301E中所示和如图6所示。 芯吸装置430与流体药物制剂432接触，以控制流体药物制剂向支架100的中空丝102的管腔103内的转移。 在一个实施例中，芯吸装置430为开孔聚氨酯海绵或泡沫，但本文讨论了芯吸装置的各种备选实施例。 支架100被推入芯吸装置430或推到芯吸装置430上，从而使芯吸装置430变形。 当芯吸装置变形时，芯吸装置430将流体药物制剂432从下部室424转移到支架100的浸没的孔104中。 支架100的中空丝102的管腔103通过将流体药物制剂432驱动通过支架管腔的表面张力填充，直到管腔103的整个长度通过毛细作用力被填充为止，如在图3的步骤301F中所示。 在填充步骤期间，室 422、424被维持在溶剂433的蒸气-液体平衡或接近蒸气-液体平衡，使得当流体药物制剂432填充支架100的中空丝102的管腔103时蒸发不使治疗物质或药物112沉淀。 0064图6A-6C是浸没或接触芯吸装置430的支架100的一部分的示意图，以展示毛细填充过程。 要注意的是，具有至少一个侧孔或端口104的每个支架的仅一部分需要浸没芯吸装置430中。 这样，支架100的丝102的最少量的外表面暴露于流体药物制剂，而支架的中空丝的大部分绝不会暴露于流体药物制剂，因此不需要对残余药物的额外清洗或去除。 图6A对应于图4A，其中，支架悬挂装置428将支架100保持在竖直取向。 当保持竖直时，每个支架100的仅顶端107浸没芯吸装置430中，使得至少一个侧孔104与芯吸装置430接触并且暴露于流体药物制剂432。 例如，在一个实施例中，每个支架的大约0.3mm的长度暴露于或驱动到芯吸装置中。 图6B对应于图4B，其中支架悬挂装置428将支架100保持在水平取向。 当保持水平时，沿每个支架100的外表面的纵向条或区段611被浸没芯吸装置430中，使得至少一个侧孔104与芯吸装置430接触并且暴露于流体药物制剂432。 不论支架100如何取向，流体药物制剂432都穿过与芯吸装置430接触的中空丝102上的(多个)孔104，如图6C所示，该图示出了具有浸没芯吸装置430中的侧孔104的中空丝102的仅一部分。 流体药物制剂432在中空丝102的管腔103内形成凹形弯月面。 粘附力向上牵拉流体药物制剂432，直到存在足够质量的流体药物制剂432以便重力克服流体药物制剂432和中空丝102之间的分子间力，或者前进的流体柱完全填充管腔为止。 流体药物制剂432的柱的高度h由下式确定00650066其中，为液体-空气表面张力(力/单位长度)，为接触角，为流体药物制剂432的密度(质量/体积)，g为本地重力场强度(力/单位质量)，并且r为中空丝102的半径(长度)。 由于毛细填充的性质和流体药物制剂432与中空丝102之间的分子间力，流体药物制剂432不离开或漏出沿支架的长度出现的未浸没的孔或端口104，因为流体药物制剂432填充中空丝102的管腔103。 0067填充支架100的中空丝102的管腔103的整个长度所需的时间取决于支架构型和长度。 填充时间取决于各种因素，包括但不限于中空丝102的长度、孔104的尺寸、浸没的孔104的数目、管腔103的尺寸、以及流体药物制剂432的性质。 例如，在其中长度0.3mm说明书104271081A1210/27页13的竖直取向的3mm18mm支架被放置成与开孔聚氨酯海绵芯吸装置(与包括溶于甲醇中的雷帕霉素的流体药物制剂接触)接触的一个实施例中，填充时间为大约22分钟。 如果希望减少总填充时间，则可以增加浸没的孔104的数目。 通常，如果希望将更大数目的侧孔放置成与芯吸装置接触，从而减少总填充时间，则可以采用支架的水平取向。 然而，支架的水平取向可将支架100的丝102的更大量的外表面暴露于流体药物制剂。 0068在管腔103被完全填充之后，参照图7，支架100被回缩或上拉，使得支架100不再与芯吸装置430接触。 当支架100被回缩到芯吸装置430之外时，芯吸装置430从支架100的丝102的外表面移除过量的流体药物制剂432，使得支架100不含或基本上不含残留在其外表面上的药物，从而将流体药物制剂432仅留在支架100的中空丝102的管腔103内。 毛细作