CN102793716A脂族胺聚合物的用途及其药物组合物和制备方法

CN102793716A脂族胺聚合物的用途及其药物组合物和制备方法 (10)申请公布号102793716A (43)申请公布日xx.11.28102793716A*102793716A* (21)申请号xx10134820.6 (22)申请日xx.05.24A61K31/785(xx.01)A61K31/355(xx.01)A61P3/04(xx.01)A61P39/06(xx.01)A61P17/18(xx.01) (71)申请人北大方正集团有限公司地址100871北京市海淀区成府路298号中关村方正大厦5层申请人方正医药研究院有限公司北大国际医院集团有限公司 (72)发明人郭欲晓徐环昕易崇勤王振国丁继军李劲任爱国 (74)专利代理机构北京天昊联合知识产权代理有限公司11112代理人丁业平张天舒 (54)发明名称脂族胺聚合物的用途及其药物组合物和制备方法 (57)摘要本发明提供了脂族胺聚合物的用途及其药物组合物和制备方法。 所述的药物组合物中含有a)脂族胺聚合物；和b)脂溶性维生素，其中所述脂溶性维生素为选自脂溶性维生素A、D、E和K中的一种或几种。 本发明还提供了该药物组合物的制备方法。 本发明的药物组合物为不仅能够降低血脂、起到减肥的作用，同时也能够使得脂溶性维生素水平基本保持不变。 (51)Int.Cl.权利要求书1页说明书13页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书13页1/1页21.脂族胺聚合物在制备用于治疗获得性肥胖的药物中的用途。 2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的脂族胺聚合物选自盐酸司维拉姆和碳酸司维拉姆中的一种或几种。 3.一种用于治疗获得性肥胖的药物组合物，其中所述的药物组合物中含有a)脂族胺聚合物；和b)脂溶性维生素，其中所述脂溶性维生素为选自脂溶性维生素A、D、E和K中的一种或几种。 4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述的脂族胺聚合物选自盐酸司维拉姆和碳酸司维拉姆中的一种或几种。 5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述脂溶性维生素为脂溶性维生素E。 6.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述的药物组合物中含有10500重量份的所述脂族胺聚合物和1重量份的所述脂溶性维生素。 7.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述的药物组合物中含有10300重量份的碳酸司维拉姆和1重量份的脂溶性维生素E。 8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述的药物组合物中含有20-80重量份的所述碳酸司维拉姆和1重量份的所述脂溶性维生素E。 9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述的药物组合物中含有33重量的所述碳酸司维拉姆和1重量份的所述脂溶性维生素E。 10.根据权利要求3-9中任一项所述的药物组合物，其中所述的药物组合为口服剂型。 11.根据权利要求3-9中任一项所述的药物组合物，其中所述的药物组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂。 12.一种制备权利要求3-11中任一项所述的药物组合物的方法，该方法包括将脂族胺聚合物和脂溶性维生素与药学上可接受的辅料混合均匀，制软材，过筛制粒，干燥得到药物组合物。 13.根据权利要求12所述的方法，其中该方法包括以下步骤a)将所述脂溶性维生素用二氧化硅吸收后与所述脂族胺聚合物混合均匀；b)向步骤a)得到的混合物中加入所述的药学上可接受的辅料，制成软材，过2-18目筛，在50-70干燥2-3小时，得到药物组合物。 14.根据权利要求13所述的方法，其中所述脂溶性维生素为脂溶性维生素E，并且所述脂族胺聚合物为盐酸司维拉姆或碳酸司维拉姆。 权利要求书102793716A21/13页3脂族胺聚合物的用途及其药物组合物和制备方法技术领域0001本发明涉及医药技术领域。 具体涉及一种由脂族胺聚合物(特别是司维拉姆)及维生素(特别是维生素E)制成的具有减肥和抗氧化的药物组合物及制备方法。 背景技术0002随着社会发展，人民生活水平的提高，成年人因为多食或运动量减少引起的获得性肥胖成了普遍现象。 而人们追求美，追求健康的愿望却一直很强烈。 因此各种减肥药应运而生，在减肥的同时，会对机体产生很多不良反应。 目前市场上最常见的减肥药主要有三类一类是食欲抑制剂，一类是加速代谢减少吸收剂，另一类是帮助消耗脂肪与热量的制剂。 第一类的食欲抑制剂药物作用于中枢神经系统来抑制食欲，对身体的副作用相当大，然而其减肥效果最好。 第二类的加速代谢、减少吸收剂药物是让吃下去的东西不被身体吸收，或者尽快排泄以减少吸收，降低身体摄入热量的总和达到瘦身的目的，相对于食欲抑制剂风险较小，但长期服用仍然隐患不小。 第三类的帮助消耗脂肪与热量的制剂，使服用者每天摄入的能量相同，但消耗大大增加，自然也能起到瘦身减重的作用，这也是作用于中枢神经系统的药物，潜在危害性很大，如安非他明(Amphetamine)抑制食欲，促进消耗脂肪和热量。 服用这种药的初期，晚上兴奋，不想睡觉，吃的东西明显减少，还很有精神，但是随着服药时间延长，会出现情绪不稳定、妄想、产生幻觉、睡眠出现障碍等精神症状。 临床试验显示减肥药诺美婷可增加服用者患心脏病及中风的风险，该减肥药生产商美国雅培公司已将其撤市；使用减肥药食欲抑制剂盐酸芬氟拉明有发生心脏瓣膜损害和肺动脉高压的风险，盐酸芬氟拉明(包括原料药)已撤出我国市场。 目前市场上安全性较好的OTC药品为奥利司他，也属于体内基本不吸收，通过在肠道抑制脂肪水解酶，而阻碍机体对脂肪的吸收达到减肥目的。 但是也因为可能存在不良反应获得了FDA的修改说明书警示截至xx年12月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关奥利司他的病例报告120余例，主要不良反应表现为便秘、腹痛、腹泻、头晕、月经紊乱、皮疹等。 xx年9月1日，国家食品药品监督管理局发布关于修订奥利司他制剂说明书的通知(国食药监注xx359号)，已要求在国内对奥利司他制剂说明书内容进行更新，加入相关的警示。 0003能够既减肥又安全健康的药物就成了人们梦寐以求的好药。 一般认为，获得性肥胖者体内脂肪细胞的数量并不增加，仅仅表现为脂肪细胞的体积增大。 获得性肥胖的患者一般都特别喜欢吃甜食或油炸类食品，且食量大，这类患者往往是在成年以后因为营养过度才引发肥胖，因此亦称为成年发病型肥胖症。 采用饮食减肥疗法可以有效地控制获得性肥胖的发展。 但获得性肥胖患者过饮过食现象非常普遍，从人为控制食量及饮食品种上来进行减肥，基本上是不可能完成的任务。 0004司维拉姆为磷酸盐结合剂，国外上市用于控制透析慢性肾衰患者的血磷含量，具有非吸收性，可以避免胃肠道吸收及降解的特点；所携带的多个胺基在小肠内质子化而带正电荷，通过离子交换和氢键与小肠中的磷酸根结合，导致粪便中排泄磷增多，从而降低血磷及甲状腺旁亢的水平。 说明书102793716A32/13页40005维生素E(Vitamin E)是一种脂溶性维生素，又称生育酚，是最主要的抗氧化剂之一。 不溶于水，溶于脂肪和乙醇等有机溶剂中，对热、酸稳定，对碱不稳定，对氧敏感，对热不敏感，但油炸时维生素E活性明显降低。 近来还发现维生素E可抑制眼睛晶状体内的过氧化反应，使末稍血管扩张，改善血液循环，预防近视发生和发展。 0006司维拉姆用途方面有多篇专利，除开现在应用的治疗高磷血症外，美国专利申请公开USxx187120A中说明盐酸司维拉姆和考来维纶有降低尿酸或治疗痛风的可能；美国专利申请公开USxx187121A中说明盐酸司维拉姆和考来维纶有降低葡萄糖或有治疗高血糖的可能。 0007然而现有技术中没有关于司维拉姆在降脂、减肥方面的用途。 发明内容0008为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种治疗获得性肥胖的药物组合物。 0009具体而言，本发明提供0010 (1)脂族胺聚合物在制备用于治疗获得性肥胖的药物中的用途。 0011 (2)根据 (1)所述的用途，其中所述的脂族胺聚合物选自盐酸司维拉姆和碳酸司维拉姆中的一种或几种。 0012 (3)一种用于治疗获得性肥胖的药物组合物，其中所述的药物组合物中含有a)脂族胺聚合物；和b)脂溶性维生素，其中所述脂溶性维生素为选自脂溶性维生素A、D、E和K中的一种或几种。 0013 (4)根据 (3)所述的药物组合物，其中所述的脂族胺聚合物选自盐酸司维拉姆和碳酸司维拉姆中的一种或几种。 0014 (5)根据 (3)所述的药物组合物，其中所述脂溶性维生素为脂溶性维生素E。 0015 (6)根据 (3)所述的药物组合物，其中所述的药物组合物中含有10500重量份的所述脂族胺聚合物和1重量份的所述脂溶性维生素。 0016 (7)根据 (3)所述的药物组合物，其中所述的药物组合物中含有10300重量份的碳酸司维拉姆和1重量份的脂溶性维生素E。 0017 (8)根据 (7)所述的药物组合物，其中，所述的药物组合物中含有20-80重量份的所述碳酸司维拉姆和1重量份的所述脂溶性维生素E。 0018 (9)根据 (8)所述的药物组合物，其中，所述的药物组合物中含有33重量的所述碳酸司维拉姆和1重量份的所述脂溶性维生素E。 0019 (10)根据 (3)- (9)中任一项所述的药物组合物，其中所述的药物组合为口服剂型。 0020 (11)根据 (3)- (9)中任一项所述的药物组合物，其中所述的药物组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂。 0021 (12)一种制备 (3)- (11)中任一项所述的药物组合物的方法，该方法包括将脂族胺聚合物和脂溶性维生素与药学上可接受的辅料混合均匀，制软材，过筛制粒，干燥得到药物组合物。 0022 (13)根据 (12)所述的方法，其中该方法包括以下步骤说明书102793716A43/13页50023a)将所述脂溶性维生素用二氧化硅吸收后与所述脂族胺聚合物混合均匀；0024b)向步骤a)得到的混合物中加入所述的药学上可接受的辅料，制成软材，过2-18目筛，在50-70干燥2-3小时，得到药物组合物。 0025 (14)根据 (13)所述的方法，其中所述脂溶性维生素为脂溶性维生素E，并且所述脂族胺聚合物为盐酸司维拉姆或碳酸司维拉姆。 0026本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果0027本发明的有益效果在于本发明研究人员在动物实验中发现，将脂族胺聚合物(如盐酸或碳酸司维拉姆)灌胃给予肾功能不全模型大鼠，大鼠血磷降低的同时，胆酸、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、脂溶性维生素水平也降低。 因此可以得出结论口服灌胃给予大鼠司维拉姆可以降脂，减肥。 此外，动物体内必需的脂溶性维生素水平也有一定的下降。 针对这一实验发现，研发了仅含有司维拉姆的药物组合物，以及不同剂量、不同配比的司维拉姆和维生素的药物组合物。 0028此外，本发明提出了将脂族胺聚合物(如盐酸或碳酸司维拉姆)与维生素制备成的药物组合物，并筛选出了两者的最佳剂量及配比，在药效学试验中显示出优异的效果。 通过实验发现了脂族胺聚合物(如盐酸或碳酸司维拉姆)与维生素最佳配比的组合物可以减少大鼠食量、抑制大鼠体重增长，降低大鼠血脂、而其脂溶性维生素水平基本保持不变或略有升高，大鼠精神良好，行为正常。 0029另外，本发明人创造性地将脂族胺聚合物(如盐酸或碳酸司维拉姆)与维生素(如维生素E)联合制备成药物组合物，用于获得性肥胖患者的治疗，同时还具有抗衰老，提高患者生活质量的良好效果。 通过临床前动物试验研究显示，盐酸或碳酸司维拉姆与维生素E联合应用扬长避短，表现出了优异的协同作用，在发挥盐酸或碳酸司维拉姆吸附肠道的胆酸及油脂而降低血脂，达到减肥效果的同时，配合维生素E服用，补充被盐酸或碳酸司维拉姆吸附除去的维生素E，发挥维生素E的抗氧化作用，防止不饱和脂肪酸过氧化，阻止脂褐素的形成达到增强体质，抗衰老的作用。 0030本发明所设计的复方制剂，司维拉姆口服到达体内后溶胀，既达到饱腹感降低食量，同时又可通过吸附肠道的胆酸及油脂而降低血脂，达到减肥效果，配合维生素服用，补充维生素，发挥抗氧化作用，可防止不饱和脂肪酸过氧化，阻止脂褐质的形成达到增强体质，抗衰老的作用。 具体实施方式0031以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。 0032本发明的目的是提供一种治疗获得性肥胖的药物组合物。 0033除非另外说明，本文中的“司维拉姆”指的是含有2-丙烯-1-胺与环氧氯丙烷聚合物的这个共有结构的司维拉姆的盐，其中包括司维拉姆的盐酸盐和司维拉姆的碳酸盐等。 0034除非另外说明，本文中的“盐酸司维拉姆”也称为司维拉姆的盐酸盐，化学名称为2-丙烯-1-胺与环氧氯丙烷的聚合物盐酸盐，CAS号为152751-57-0分子式为(C3H7N)m.(C3H5ClO)n.(HCl)x，结构式为说明书102793716A54/13页600350036除非另外说明，本文中的碳酸司维拉姆也称为司维拉姆的碳酸盐，其分子式为(C3H7N)m(C3H5ClO)n(CH2O3)X，化学名称为2-丙烯-1-胺与环氧氯丙烷的聚合物碳酸盐，CAS号为845273-93-0，结构式如下00370038本发明一方面提供了一种用于治疗获得性肥胖的药物组合物，其中所述的药物组合物中含有脂族胺聚合物。 0039优选地，所述的脂族胺聚合物选自盐酸司维拉姆和碳酸司维拉姆中的一种或几种。 0040优选地，所述的药物组合物中还含有脂溶性维生素A、D、E和K中的一种或几种。 0041优选地，所述的药物组合物中含有脂溶性维生素E。 0042优选地，所述的药物组合物中含有10500重量份的脂族胺聚合物和1重量份的维生素E。 0043优选地，所述的药物组合物中含有10300重量份的碳酸司维拉姆和1重量份的维生素E。 0044更优选地，所述的药物组合物中含有20-80重量份的碳酸司维拉姆和1重量份的维生素E。 0045再优选地，所述的药物组合物中含有33重量的碳酸司维拉姆和1重量份的维生素E。 0046优选地，所述的药物组合物为为口服剂型。 0047优选地，所述的药物组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂。 0048本发明另一方面还提供了一种制备本发明药物组合物的方法，该方法包括将司维拉姆与药学上可接受的辅料混合均匀，制软材，过筛制粒，干燥得到药物组合物。 0049优选地，该方法还包括以下步骤0050a)将脂溶性维生素用二氧化硅吸收后与司维拉姆盐酸盐或者碳酸盐中的一种混合均匀；0051b)向步骤a)得到的混合物中加入药学上可接受的辅料，制成软材，过2-18目筛，在50-70干燥2-3小时，得到药物组合物。 0052以下通过例子进一步解释或说明本发明内容，但这些例子不应被理解为对本发明保护范围的限制。 0053实施例10054盐酸司维拉姆与以下辅料制备获得性肥胖的药品，盐酸司维拉姆3g/袋，制备说明书102793716A65/13页71000袋。 0055处方00560057制法称取处方量的盐酸司维拉姆及其它辅料混匀，按常规方法加入适量淀粉浆制成软材，过60目筛，在65干燥3小时，制备颗粒，装入铝箔袋，即得可以口服治疗获得性肥胖的药品。 0058实施例20059盐酸司维拉姆与维生素E按671比例，盐酸司维拉姆3g/袋，制备1000袋。 0060处方00610062制法称取处方量的维生素E用二氧化硅吸收后与盐酸司维拉姆及其它辅料混匀，按常规方法加入适量淀粉浆制成软材，过60目筛，在65干燥3小时，制备颗粒，装入铝箔袋，即得可以口服治疗获得性肥胖的药品。 0063实施例30064碳酸司维拉姆与维生素E按671比例，碳酸司维拉姆1g/袋，制备1000袋。 0065处方00660067制法称取处方量的维生素E用二氧化硅吸收后与碳酸司维拉姆及其它辅料混匀，按常规方法加入适量淀粉浆制成软材，过60目筛，在75干燥2小时，制备颗粒，装入铝说明书102793716A76/13页8箔袋，即得可以口服治疗获得性肥胖的药品。 0068实施例40069盐酸司维拉姆与维生素E按1331比例，盐酸司维拉姆1g/袋，制备1000袋。 0070处方00710072制法称取处方量的维生素E用二氧化硅吸收后与盐酸司维拉姆及其它辅料混匀，按常规方法加入适量淀粉浆制成软材，过80目筛，在65干燥2小时，制备颗粒，装入胶囊，即得可以口服治疗获得性肥胖的药品。 0073实施例50074盐酸司维拉姆与维生素E按1331比例，盐酸司维拉姆3g/袋，制备1000袋。 0075处方00760077制法称取处方量的维生素E用二氧化硅吸收后与盐酸司维拉姆及其它辅料混匀，按常规方法加入适量淀粉浆制成软材，过80目筛，在70干燥2小时，制备颗粒，装入胶囊，即得可以口服治疗获得性肥胖的药品。 0078实施例60079盐酸司维拉姆与维生素E按331比例，盐酸司维拉姆1g/袋，制备1000袋。 0080处方0081说明书102793716A87/13页90082制法称取处方量的维生素E用二氧化硅吸收后与盐酸司维拉姆及其它辅料混匀，按常规方法加入适量淀粉浆制成软材，过40目筛，在70干燥2小时，制压片，即得可以口服治疗获得性肥胖的药品。 0083实施例70084碳酸司维拉姆与维生素E按331的比例，碳酸司维拉姆3g/袋，制备1000袋。 0085处方00860087制成软材，过2-18目筛，在50-70干燥2-3小时，得到药物组合物。 0088制法称取处方量的维生素E用二氧化硅吸收后与碳酸司维拉姆及其它辅料混匀，按常规方法加入适量淀粉浆制成软材，过20目筛，在60干燥3小时，制备颗粒，之后按设定装量装入铝塑复合袋，即得可以口服治疗获得性肥胖的药品的颗粒剂。 0089实施例80090本复方制剂的药效学研究(包含本发明复方制剂配方的筛选过程)0091按照文献方法建立高脂饲料喂饲“营养性肥胖大鼠模型”，观察不同配比不同剂量的司维拉姆维生素E复方制剂对该营养性肥胖模型大鼠的体重、Lees指数、血脂、血清维生素E水平及血清脂褐质(LPO)的影响。 0092试验药物0093碳酸司维拉姆和维生素E，按照前述制备方法制成颗粒。 根据预试验摸定的剂量，三个配方(碳酸司维拉姆与维生素E比例分别为1331；671及331)均设置两个剂量组碳酸司维拉姆维生素E低剂量(司维拉姆100mg/kg；维生素E分别为0.75mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg)；碳酸司维拉姆维生素E高剂量(碳酸司维拉姆300mg/kg；维生素E分别为2.25mg/kg、4.5mg/kg及9mg/kg)。 0094阳性对照药奥利司他(罗氏公司)；120mg/片；给药剂量36mg/kg。 0095实验动物初断乳雄性SD大鼠120只，体重4560g，购自北京维通利华试验动说明书102793716A98/13页10物技术有限公司0096实验方法将大鼠随机分为两组，第一组10只，为常规饲料喂饲组；另一组110只，为模型组。 经营养饲料喂养12周后，将模型大鼠随机分为10组给予不同的受试药物，每组10只，即 (1)模型对照组； (2)奥利司他阳性对照组； (3)单纯碳酸司维拉姆低剂量组(100mg/kg)； (4)单纯碳酸司维拉姆高剂量(300mg/kg)组； (5)碳酸司维拉姆维E(1331)低剂量(碳酸司维拉姆100mg/kg)组； (6)碳酸司维拉姆维E(1331)高剂量组(碳酸司维拉姆300mg/kg)； (7)碳酸司维拉姆维E(671)低剂量组(碳酸司维拉姆100mg/kg)； (8)碳酸司维拉姆维E(671)高剂量组(碳酸司维拉姆300mg/kg)； (9)碳酸司维拉姆维E(331)低剂量组(碳酸司维拉姆100mg/kg)； (10)司维拉姆维E(331)高剂量组(碳酸司维拉姆300mg/kg)。 正常组和模型组按5mL/kgd灌服蒸馏水；阳性对照药组及9个受试药组分别以5mL/kgd、10mL/kgd药物混悬液灌胃，连续给药12周，测定各项指标。 0097血清VE测定采用荧光分光光度法；血清TC、TG、LDL-C及HDL-C测定均采