CN101940561A喹硫平片及其制备方法

CN101940561A喹硫平片及其制备方法 (10)申请公布号101940561A (43)申请公布日xx.01.12101940561A*101940561A* (21)申请号xx10285020.X (22)申请日xx.09.14A61K9/28(xx.01)A61K31/554(xx.01)A61K47/12(xx.01)A61K47/20(xx.01)A61K47/04(xx.01)A61K47/38(xx.01)A61P25/18(xx.01) (71)申请人浙江华海药业股份有限公司地址317024浙江省临海汛桥开发区 (72)发明人葛光华李巧霞彭俊清胡功允顾喜燕 (54)发明名称喹硫平片及其制备方法 (57)摘要本发明提供一种喹硫平片，该片剂含有活性成分喹硫平或其药学上可接受的盐，以及至少一种药用辅料，特别的喹硫平片中还含有能够促进药物快速溶出的特定的一种或几种酸，优选富马酸。 本发明还涉及所述喹硫平片的制备方法。 通过本发明可以获得溶出较快且稳定性好的产品，提高了产品质量。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书7页附图1页101940565A1/1页21.一种喹硫平片，含有活性成分喹硫平或其药学上可接受的盐，以及至少一种药用辅料，其特征在于所述喹硫平片含有选自富马酸、马来酸、苯磺酸、硫酸、盐酸中的一种或几种酸。 2.如权利要求1所述的喹硫平片，其特征在于活性成分为富马酸喹硫平。 3.如权利要求1所述的喹硫平片，其特征在于所述的酸选自富马酸。 4.如权利要求1所述的喹硫平片，其特征在于所述酸的用量占制剂总重量的3-10。 5.如权利要求1所述的喹硫平片，其特征在于所述酸的用量占制剂总重量的4-8。 6.如权利要求1所述的喹硫平片，其特征在于其中药用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂的一种或几种。 7.如权利要求1-6任一条所述的喹硫平片，其特征在于其中片芯包含下列重量百分比的物质富马酸喹硫平或其可药用盐28-46、富马酸4-8、乳糖20-50、微晶纤维素10-30、羧甲基淀粉钠2-5、聚维酮0-5、硬脂富马酸钠1-3。 8.一种制备如权利要求1所述的喹硫平片的方法，其特征在于该方法包括以下步骤 (1)将喹硫平或其药学上可接受的盐和选自富马酸、马来酸、苯磺酸、硫酸、盐酸中的一种或几种酸溶解在热水中； (2)将步骤 (1)所得溶液搅拌冷却； (3)将部分辅料加入流化床，用步骤 (2)所得溶液进行制粒并干燥得到干颗粒； (4)将步骤 (3)所得干颗粒与其余辅料混合均匀得到混颗粒； (5)将步骤 (4)所得混颗粒压制成片剂； (6)可选的，将步骤 (5)所得片剂用胃溶型薄膜包衣材料包衣，包衣增重1-6。 9.如权利要求8所述的喹硫平片的制备方法，其中所述的热水指温度为50-100的水。 权利要求书101940561A101940565A1/7页3喹硫平片及其制备方法技术领域0001本发明涉及药物制剂领域，具体的涉及喹硫平片及其制备方法。 背景技术0002喹硫平是一种非典型抗精神病药，其结构与氯氮平相似，属于二苯二氮卓类衍生物，既保留了氯氮平的疗效特点，又克服了氯氮平可能引起的粒细胞缺乏、肥胖、抗胆碱能等不良反应。 现以(思瑞康)为商品名上市，作为单一疗法或是作为锂剂或双丙戊酸钠(Divalproex)的辅助疗法用于精神分裂症的治疗，和与I型双向性障碍有关的急性狂躁性发作的治疗。 0003US4879288公开了喹硫平的合成方法，实施例中还公开了喹硫平片，包括常用辅料乳糖、聚维酮、乙醇钠淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、硬脂酸镁等。 0004xx10043404公开了富马酸喹硫平缓(控)释制剂组合物及其应用，其中组合物包括富马酸喹硫平、有机酸、水溶性高分子、肠溶材料、蜡类、水不溶性高分子。 0005xx10166425公开了富马酸喹硫平口崩片及其制备方法，包括特定比例的富马酸喹硫平、崩解剂、填充剂、矫味剂等。 0006喹硫平化学名11-4-2-(2-(羟乙氧基)乙基-1-哌嗪)二苯并b，f1，4硫氮杂卓1/2富马酸盐，CAS号111974-69-7，溶于DMF，微溶于乙醇，极微溶于二氯甲烷，水中不溶。 由于喹硫平在水中不溶的性质，使溶出度合格成为喹硫平片的一大难点。 现有技术中为解决这个问题，在辅料中加增溶剂的较多。 例如在日本上市的500mg规格的喹硫平颗粒剂中就含有增溶剂十二烷基硫酸钠。 小剂量的富马酸喹硫平片虽然没有加入增溶剂，但其溶解速度较慢，不能很快达到完全溶出。 另外喹硫平是治疗精神类药物，患者需长期服用，增溶剂如十二烷基硫酸钠具有一定的刺激性和毒性，在喹硫平制剂中添加增溶剂，患者长期服用有可能会使身体产生损害，安全性得不到保证。 0007xx10043404保护富马酸喹硫平缓(控)释制剂组合物及其应用。 其中指出加入有机酸能起到增溶作用，所选用的有机酸包含酒石酸、枸橼酸、乳酸、对氨基苯甲酸、对羟基苯甲酸或龙胆酸。 缓(控)释制剂系指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物(或维持药物在一定的浓度)以达到延长药效目的的制剂。 本发明人经过实验发现，相对于不加有机酸的处方，在缓释制剂中加入该篇专利中所述有机酸在较长的时间里确实能够缓慢的增加喹硫平溶出，但针对喹硫平普通片来说我们需要达到更快的溶出效果。 研究过程中发现很多有机酸包括上述专利中提到的几种有机酸都不能使喹硫平在15分钟之内达到快速溶出。 本发明人经过反复不断的研究发现有机酸中富马酸、马来酸、苯磺酸这三种酸能够使喹硫平快速释放，15分钟之内溶出即可达到85以上，另外本发明人还发现无机酸中的硫酸、盐酸的也有同样的增溶效果，这一发现解决了难溶性药物喹硫平在制备普通片时溶出慢的问题。 说明书101940561A101940565A2/7页4发明内容0008本发明提供了一种新的喹硫平片，通过在处方中加入特定的一种或几种酸后可以使喹硫平片迅速溶出，药物溶出度在15分钟，甚至10分钟内就可以达到85以上，解决了难溶性药物喹硫平在制剂中溶出不好的问题，提高了生物利用度，从而达到治疗效果。 0009本发明提供的喹硫平片，含有活性成分喹硫平或其药学上可接受的盐，以及至少一种药用辅料，特别的所述喹硫平片含有选自富马酸、马来酸、苯磺酸、硫酸、盐酸中的一种或几种酸。 0010通过现有文献可知喹硫平在酸性物质中较易溶解，经过不断的探索，本发明人惊讶的发现在喹硫平片中加入富马酸、马来酸、苯磺酸、硫酸、盐酸的一种或几种可使喹硫平的溶出度大为改善。 0011本发明的喹硫平片，其中活性成分为富马酸喹硫平。 0012本发明中的喹硫平片，所述的酸优选富马酸。 0013本发明中所述的酸的用量占制剂总重量的3-10，优选的为4-8，更优选的为5。 本发明人发现酸的用量占制剂总重量的比例太高或太低，产品的溶出效果都不理想，在5时溶出效果最好。 0014本发明的喹硫平片所含药用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂的一种或几种。 0015上述辅料中填充剂可选乳糖、微晶纤维素、淀粉；崩解剂可选羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、交联聚维酮；粘合剂可选聚维酮、淀粉；润滑剂可选硬脂酸镁、硬脂富马酸钠。 0016本发明所述的喹硫平片，其中片芯由下列重量百分比的物质组成富马酸喹硫平或其可药用盐28-45、富马酸4-8、乳糖20-50、微晶纤维素10-30、羧甲基淀粉钠2-5、聚维酮0-5、硬脂富马酸钠1-3。 0017本发明人还发现将喹硫平与富马酸、马来酸、苯磺酸、硫酸、盐酸中的一种或几种酸溶于热水中，搅拌冷却后再加入制剂中，产品的溶出效果比直接加入更好。 0018因此，本发明还包含制备这种新的喹硫平片的方法，该方法包括以下步骤0019 (1)将喹硫平或其药学上可接受的盐和选自富马酸、马来酸、苯磺酸、硫酸、盐酸中的一种或几种酸溶解在热水中；0020 (2)将步骤 (1)所得溶液搅拌冷却；0021 (3)将部分辅料加入流化床，用步骤 (2)所得溶液进行制粒并干燥得到干颗粒；0022 (4)将步骤 (3)所得干颗粒与其余辅料混合均匀得到混颗粒；0023 (5)将步骤 (4)所得混颗粒压制成片剂；0024 (6)可选的，将步骤 (5)所得片剂用胃溶型薄膜包衣材料包衣，包衣增重1-6。 0025根据本发明的方法，优选的包括以下步骤0026 (1)将富马酸喹硫平和富马酸溶解在热水中；0027 (2)将步骤 (1)所得溶液搅拌冷却；0028 (3)将部分辅料加入流化床，用步骤 (2)所得溶液进行制粒并干燥得到干颗粒；0029 (4)将步骤 (3)所得干颗粒与其余辅料混合均匀得到混颗粒；0030 (5)将步骤 (4)所得混颗粒压制成片剂；说明书101940561A101940565A3/7页50031 (6)可选的，将步骤 (5)所得片剂用胃溶型薄膜包衣材料包衣，包衣增重1-6。 0032上述的热水是指温度在50-100的水。 0033另外本发明中所述的喹硫平片是指普通的片剂。 附图说明0034附图1实施例1-3产品溶出曲线对比具体实施方式0035通过以下具体实施例，可帮助阅读者更好的理解本发明，但以下例子不能被理解为用于限定本发明。 0036实施例1300370038*实施例1仅用于做对比，不属于本发明内容。 0039制备方法0040实施例1将富马酸喹硫平、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30放入流化床中混合，加纯化水制粒后干燥，整粒得干颗粒，在干颗粒中加入硬脂富马酸钠混合均匀，压片得片剂，将片剂包衣。 0041实施例2将富马酸喹硫平、富马酸、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30混合，加纯化水制粒后干燥，整粒得干颗粒，在干颗粒中加入硬脂富马酸钠混合均匀，压片得片剂，将片剂包衣。 0042实施例3 (1)将富马酸喹硫平和富马酸在70的热水中溶解，放冷，搅拌8小时说明书101940561A101940565A4/7页6备用。 (2)将乳糖、微晶纤维素、聚维酮K 30、羧甲基淀粉钠加入流化床中并用步骤 (1)所得喹硫平溶液进行制粒、干燥、整粒后得干颗粒，在干颗粒中加入硬脂富马酸钠混合均匀，压片得片剂，将片剂包衣。 0043将实施例1-3所得包衣片剂按中国药典xx版附录XC溶出度测定法第二法，以900ml纯化水为溶出介质，搅拌桨转速50rpm测定溶出曲线，结果见附图1。 0044对比试验结果显示对比实施例1中产品没加入特定酸，10分钟溶出度只有50，而本发明的实施例2和3在片剂中加入特定酸后，10分钟溶出度分别达到80和88，喹硫平的溶出度相对于实施例1得到非常明显的改善。 还可看出实施例3的溶出效果比实施例2又有进步。 说明将喹硫平与酸在热水中溶解后再制粒能进一步加快溶出速率。 0045实施例40046物料用量(mg/片)比例富马酸喹硫平28.828.80富马酸5.05.00乳糖44.244.20微晶纤维素15.015.00羧甲基淀粉钠3.03.00聚维酮K301.01.00硬脂富马酸钠3.03.00总计100100.000047制备方法0048 (1)将富马酸喹硫平、富马酸和聚维酮K30在50的热水中溶解，放冷，搅拌8小时。 0049 (2)将乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠在流化床中用步骤 (1)所得喹硫平溶液进行制粒、干燥、整粒后得干颗粒，在干颗粒中加入硬脂富马酸钠混合均匀，压片得片剂，将片剂包衣。 0050实施例50051物料用量(mg/片)比例富马酸喹硫平345.845.24富马酸59.77.81说明书101940561A101940565A5/7页7乳糖211.127.62微晶纤维素84.211.02羧甲基淀粉钠32.94.30聚维酮K307.71.01硬脂富马酸钠22.93.00总计764.3100.000052制备方法0053 (1)将富马酸喹硫平、富马酸和聚维酮K30在50的热水中溶解，放冷，搅拌8小时。 0054 (2)将乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠在流化床中用上步所得喹硫平溶液进行制粒、干燥、整粒后得干颗粒，在干颗粒中加入硬脂富马酸钠混合均匀，压片得片剂，将片剂包衣。 0055实施例60056处方用量(mg/片)比例富马酸喹硫平153.030.00马来酸20.44.00乳糖179.5235.20淀粉127.525.00交联聚维酮10.22.00聚维酮K309.181.80硬脂酸镁10.22.00总计510100.000057制备方法0058 (1)将富马酸喹硫平和马来酸在60的热水中溶解，放冷，搅拌8小时。 0059 (2)将乳糖、淀粉、聚维酮K 30、交联聚维酮混合，在流化床中用步骤 (1)所得喹硫平溶液进行制粒、干燥、整粒后得干颗粒，在干颗粒中加入硬脂酸镁混合均匀，压片得片剂。 0060实施例70061说明书101940561A101940565A6/7页8处方用量(mg/片)比例富马酸喹硫平20440.00硫酸15.33.00乳糖10220.00微晶纤维素135.1526.50交联羧甲基纤维素钠25.55.00聚维酮K3015.33.00硬脂富马酸钠12.752.50总计510100.0000620063制备方法0064 (1)将富马酸喹硫平和硫酸在100的热水中溶解，放冷，搅拌8小时。 0065 (2)将乳糖、微晶纤维素、聚维酮K 30、交联羧甲基纤维素钠加入流化床中并用步骤 (1)所得喹硫平溶液进行制粒、干燥、整粒后得干颗粒，在干颗粒中加入硬脂富马酸钠混合均匀，压片得片剂。 0066实施例80067处方用量(mg/片)比例富马酸喹硫平214.242.00盐酸17.853.50富马酸17.853.50乳糖145.3528