早产儿呼吸暂停诊治.ppt

有倍而来更优承诺 咖啡因临床应用 主要内容AOP的概念及发病情况中枢神经系统发育与AOPAOP的临床特点AOP对早产儿的影响AOP管理 咖啡因的临床应用 早产儿呼吸暂停概念 早产儿呼吸停止超过10 20秒 导致机体缺氧 表现为伴有心率减慢 小于100次 分 皮肤青紫或苍白 肌肉张力减低 因此 称为间歇性缺氧发作 主要见于胎龄小于34周的早产儿 国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达85 5 胎龄越小发生比例越高国内近年来报告呼吸暂停在早产儿的发病率约为23 在极低出生体重儿发病率高达90 4 胎龄28 34周 呼吸暂停足月时消失 37 40周 6 7 胎龄 28周 纠正胎龄足月后仍可持续 43周 4 赵婧等 早产儿呼吸暂停诊治进展 临床儿科杂志 2012 30 3 291 2945 Henderson SmartDJetal Methylxanthinetreatmentforapneainpreterminfants CochraneDatabaseSystRev2001 36 PoetsCF Apneaofprematurity whatcanobservationalstudiestellusaboutpathophysiology SleepMed 2010 11 7017 LORCH etal EpidemiologyofApneaandBradycardiaResolutioninPrematureInfants Pediatrics 2011 128 e366 发病情况 无意识的自主呼吸基本节律来自延髓脑桥是呼吸调节中枢控制吸气向呼气的转换大脑皮层对呼吸运动具有一定程度的随意调节脊髓是联系高位呼吸中枢和呼吸肌的中继站 丁东杰 呼吸中枢与呼吸调节 中华结核和呼吸杂志 2000 23 9 527 530 中枢神经系统发育与AOP中枢神经系统是产生和调节呼吸运动的核心 CO2通过刺激中枢 延髓 及外周 颈动脉体和主动脉体 化学感受器 兴奋呼吸中枢 而过高CO2能激活延髓GABA受体 从而抑制呼吸中枢 CO2在碳酸酐酶作用下生成H 通过刺激外周化学感受器兴奋呼吸中枢 低O2通过外周化学感受器而兴奋呼吸中枢实现的 田欣等 早产儿呼吸暂停发病机制的研究进展 重庆医学 2010 39 17 2387 2389 呼吸中枢调节作用 AOP发生机制 早产儿存在呼吸中枢调节障碍化学感受器敏感性降低 对高碳酸及缺氧的调节反应受到抑制肺牵张反射性呼吸调节不成熟 肺扩张或缩小所引起的反射性呼气 吸气变化 抑制性神经递质上调 GABA 腺苷 抑制呼吸中枢星形胶质发育不完善 其参与神经递质的代谢 对中枢神经系统中离子平衡及神经系统的正常发育有重要作用 毛健 早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧 中国小儿急救医学 2014 21 10 617 621 病理生理呼吸中枢不完善呼吸抑制 肺牵张反射减弱 机体缺氧 PaO2 刺激 颈动脉体化学感受器 反射性 兴奋迷走神经 心率减慢 抑制交感神经 脑干及神经反射受抑制 肌张力低下 皮肤苍白 青紫 ZhaoJ etal Apneaofprematurity fromcausetotreatment EurJPediatr 2011 170 1097 1105SaleSM etal Neonatalapnea BestPractice24 323 336 可能继发或加重AOP的因素 AOP发作的特点呼吸暂停是早产儿常见的症状 有人观察79例胎龄24 28周的早产儿 记录生后1 8周血氧饱和度的变化 发现生后1周内很少发生缺氧发作 生后2 4周发作迅速增多达高峰 之后下降至6 8周 这一现象均可发生在自然通气和机械通气的早产儿 每天可至少发作50 100次 见图2 RichardJ MartinUSA2011 AOP对早产儿的影响 许多研究证明频繁的或持续的呼吸暂停 心动过缓及机体缺氧 会影响早产儿呼吸系统及中枢神经系统等发育 间断性缺氧发作与炎症反应 很多研究表明 出生前后炎症反应与早产儿呼吸系统及神经系统发育相关 早产儿生后呼吸抑制 导致全身炎症反应 而氧气治疗或机械通气压力及容量所致肺损伤均可引起机体炎症反应 近年来 从新生动物实验中 也证明生后的炎症反应可抑制呼吸中枢的作用 缺氧发作 机体可引起炎症细胞因子 IL 1 IL 6在脑干中表达 进而引起呼吸中枢抑制 同时也可通过前列腺素介导呼吸抑制 并引起恶性循环 见下图3 发育不良或受损呼吸中枢 间歇性的缺氧 再氧化作用 促炎症反应 神经传导系统失衡 凋亡 早产儿缺氧发作的症状 在很多情况下是症状不明显的 在纠正缺氧治疗中 可引起机体过氧化损伤 缺氧时机体内的缺氧诱导因子 HIFS Hypoxia induciblefactors 可以介导对缺氧产生反应 HIF 1 可介导产生生理反应 同时缺氧发作可使HIF 2 水平下降 进而抑制抗氧化酶 导致过氧化反应发生 见图4 间歇性的缺氧 活性氧族 促氧化信号系统 病理生理改变 超氧化物歧化酶 inflammatoryresponse炎症反应 peroxidation过氧化反应 因此 无论是早产儿发育不成熟 还是气道损伤导致缺氧发作 均可引起炎症反应和过氧化损伤 进而抑制呼吸中枢 同时还可导致细胞变化 如神经元凋亡及一系列的化学反应 进而引起一些列的病理变化 多系统损伤 如图5所示 间歇性缺氧发作 急性发病ROP 呼吸系统不稳定睡眠障碍性呼吸 生长异常及心血管调节障碍 神经发育障碍 AOP管理 保持舒适的体位 保持呼吸道通畅避免颈部屈曲或过伸俯卧位能够稳定胸壁 减少呼吸暂停减少咽部刺激 吸痰动作轻柔 避免经口喂养保温 防止体温过低或过高积极寻找继发原因 贫血 感染 低血糖 代酸 缺氧 血氧饱和度 SaO2 监测在24 27周的早产儿中 吸氧治疗过程存在自动调节功能 但其与改善缺氧发作无确切相关性 早产儿生后其SaO2常常出现频繁的波动 很难设定一个预定的下限值 当SaO2在87 93 之间 自动调节明显增加 低氧血症发生率最低 在低SaO2 80 86 自动调节功能相对减少 当其 80 自动调节功能障碍 因此 目前监护技术很难监测到暂短的缺氧发作 ClaureN Pediatrics2011 127 e76 e83 传统的监测方式很难完全监测到AOP 12 LeeH etal Anewalgorithmfordetectingcentralapneainneonates IOPPublishing 201233 1 17 ABD 伴随着心动过缓和氧饱和度下降的AOP AOP的临床监测中 心率 氧饱和度等指标滞后于AOP的实际发生时间国外研究利用胸部阻抗技术 CI 来监测AOP 过滤胸阻抗 filteredCI 消除心脏血流信号的影响 监测更精确 氧疗 过多的吸入氧与早产儿BPD发生有关 氧浓度的波动与早产儿ROP的发生有关 2013年欧洲RDS指南强调 给予最适宜的SpO2范围 90 95 在常规治疗中主要是靠人工调节FiO2 M FiO2 实际上在这期间仅有50 的时间使SpO2保持在靶范围 89 93 或91 95 自动调节FiO2装置 A FiO2 可增加早产儿SpO2与靶范围的一致性 减少其缺氧发作 呼吸支持及药物治疗呼吸抑制是早产儿间断性发作的主要原因 CPAP和甲基黄嘌呤是主要治疗方法 CPAP可通过增加功能残气量而改善呼吸道通气不足 甲基黄嘌呤应用始用于20世纪70年代 其主要作用机制是通过抑制神经介质受体 兴奋呼吸中枢 无创呼吸支持 HFNC CPAP NIPPV 腹部运动 最新研究 高流量经鼻氧疗治疗29 36周早产儿中度RDS BPD及撤机成功率等 在安全性和有效性方面与nCPAP无差异性 且气流温和 可减少鼻粘膜及肺损伤 2013欧洲RDS指南推荐建议 胎龄 30周 有发生RDS风险不需要机械通气的早产儿 生后立即应用CPAP辅助通气 A NIPPV可减少把拔管后应用CPAP的失败风险 A 指南强调 无创通气方法 包括CPAP NIPPV及高流量鼻导管吸氧 2L min 等 可减少机械通气的应用 从而减少肺损伤的发生 拔管后应用CPAP的压力至少为5cmH2O 可减少再次插管的风险 早产儿支气管肺发育不良调查协作组 早产儿支气管肺发育不良发生率及高危因素的多中心回顾调查分析 中华儿科杂志2011 49 9 655 662 CPAP MV是BPD高危因素 13年欧洲指南推荐 当其他呼吸支持 无创辅助通气 无效时 才选用机械通气 B 尽量缩短机械通气时间 并选择目标潮气量以减少BPD的发生 A 机械通气期间可允许轻度高碳酸血症及维持pH在7 22以上 B 应避免低碳酸血症的发生 因其可增加发生BPD和PVL的风险 B 短疗程 低剂量或极低剂量的地塞米松有助于应用呼吸机1 周后的撤机成功 咖啡因的应用 唯一具有治疗AOP适应症的药物国外1990年应用咖啡因治疗呼吸抑制所致的早产儿缺氧 研究发现它除了可用来治疗缺氧发作外 还可以调节缺氧发作所致的炎症反应 1999年被美国FDA批准 2013年被CFDA批准 研究发现 咖啡因可以减少早产儿RDS ROP 病死率 BPD及神经系统不良预后的风险 应用呼吸机时 咖啡因应用越早 对患儿益处越大 因此 咖啡因为早产儿呼吸支持的常规用药 13年欧洲RDS指南推荐咖啡因可用于呼吸暂停及有利于脱机成功 A 也可用于随时需要呼吸机治疗的高危儿 如对体重 1250g的早产儿行无创呼吸支持 B 作用机制抑制腺苷A1受体 兴奋呼吸中枢抑制GABA能神经元腺苷A2受体 减少GABA释放 兴奋呼吸中枢增加膈肌的收缩力 毛健 早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧 中国小儿急救医学 2014 21 10 617 621MathewOP Apneaofprematurity pathogenesisandmanagementstrategies JournalofPerinatology 2011 31 302 310 陈超 早产儿呼吸暂停的防治 小儿急救医学2003 10 4 204 206 血药浓度监测比较 ArandaJV etal PharmacokineticProfileofcaffeineintheprematurenewborninfantwithapnea TheJournalofpediatrics 1979 94 4 663 668 咖啡因与茶碱药理作用比较 Henderson SmartDJ etal Caffeineversustheophyllineforapneainpreterminfants CochraneDatabaseSystRev 2013 Meta分析证实 咖啡因治疗AOP更安全 临床证实 咖啡因较茶碱副作用更少 BPD发生风险下降近40 PDA手术风险下降70 CAP研究 咖啡因显著降低BPD和PDA发生率 CAP研究 咖啡因治疗保护神经功能发育 死亡或残疾风险下降20 脑瘫风险下降40 支持咖啡因 支持安慰剂 DavisPG etal CaffeineforApneaofPrematurityTrial BenefitsMayVaryinSubgroups Thejournalofpediatrics 2010 56 3 382 387 早期治疗组 3天内 优势更明显 无证据支持咖啡因与NEC的发病有关 ArandaJV etal Caffeineimpactonneonatalmorbidities TheJournalofMaternal FetalandNeonatalMedicine October2010 23 S3 20 23SchmidtB etal CaffeineTherapyforApneaofPrematurity Thenewenglandjournalofmedicine 2006 2112 2121 枸橼酸咖啡因推荐方案 疗程 推荐至少持续用药到34周 未发生呼吸暂停5 7天 枸橼酸咖啡因说明书 负荷剂量静脉注射 30分钟 枸橼酸咖啡因20mg kg 相当于咖啡因10mg kg 24小时后 维持剂量每天静脉输注 10分钟 或口服枸橼酸咖啡因5mg kg qd 相当于咖啡因2 5mg kg 血药浓度 平均胎龄28周早产儿 咖啡因负荷剂量20mg kg 维持剂量5mg kg d治疗时的血药浓度范围 5 20mg L 平均枸橼酸咖啡因血药浓度 14 7mg L SD 3 87浓度区间 4 8 25 1mg L CharlesBG etal CaffeineCitrateTreatmentforExtremelyPrematureInfantsWithApnea PopulationPharmacokinetics AbsoluteBioavailability andImplicationsforTherapeuticDrugMonitoring TherDrugMonit 2008 30 709 716 枸橼酸咖啡因血浆浓度波动较小 与胎龄 肾功能无关治疗血药浓度窗与毒副作用浓度距离远 咖啡因的代谢特点 早产儿肝脏的细胞色素P450系统尚不成熟 咖啡因的代谢和排泄都很慢 主要以原型经肾脏排泄部分氨茶碱在早产儿体内通过N 去甲基化反应转化为咖啡因不建议咖啡因与茶碱类同时使用 枸橼酸咖啡因说明书石晶等 极低出生体重儿氨茶碱药代动力学研究 四川大学学