给药问题的讨论.doc

1.问题重述如果一种新药用于临床之前, 必须根据大量的临床试验来确定用药的剂量和适当的使用间隔时间。因而必须给出适当的配药方案。 所谓给药方案是指在脉注射给药的方式下，每次注射剂量多大, 间隔时间静多长.但是药物进入机体后随血液输送到全身, 在这个过程中不断地被吸收, 分布, 代谢, 最终排出体外. 药物在血液中的浓度, 即单位体积血液中的药物含量, 称血药浓度. 在最简单的一室模型中, 将整个机体看作一个房室, 称中心室, 室内的血药浓度是均匀的. 快速静脉注射后, 浓度立即上升; 然后逐渐下降. 当浓度太低时, 达不到预期的治疗效果; 血药浓度太高, 又可能导致药物中毒或副作用太强. 临床上, 每种药物有一个最小有效浓度 x1 和一个最大治疗浓度 x2。设计给药方案时, 要使血药浓度保持在 x1-x2 之间. 但是如何寻找到一个合适的配药方案使药物的浓度一直保持在有效治疗的浓度之内，而且使用较少的药量达到最好的治疗效果。因此，在一种新药被研制出来的时候，确定给药浓度和频率是极其重要的，只有确定了新药的有效浓度和用药频率，才能更好的治疗疾病。以下是某人注射300mg药物后体内血药浓度随时间变化的表格：表1 血药浓度随时间变化表t(h)0.250.511.523468x(ug/ml)19.2118.1515,3614.1012.899.327.455.423.012.问题分析由题意可知，目的就是为了建立一种模型，解决药物注射量与注射时间的问题，从而使药物注射量与注射时间以及身体健康达到所需要的目的。问题一中，首先建立血药浓度（单位体积血液中的药物含量）与时间之间的关系。在这个问题中，顺理成章的就会想到类似的人口模型，因此，利用所学过的类似的人口模型建立题中的血药浓度与时间的模型，然后根据题中所给的数据，求解出药物注射和人体分解对药物浓度综合作用。而问题二，数据拟合的方法进行求解，以问题一的药物浓度与时间的关系为条件，求解出药物的最佳注射量以及注射间隔。最后，根据医学知识，再结合自己的生物知识，写注射量与注射时间间隔的可行性方案。下面给出对问题一和二的分析：1.药物浓度患者服药以后，药品被逐渐吸收，其体内的药物浓度会随时间而降低。我们假设服用量是A，最开始药物浓度是a，服药间隔是T，可得出体内药物浓度随时间的变化规律：浓度方程： （d(x)/d(t)）=-kt,tnT 满足条件：x(0)=a x(nT)=a+c(nT)解得： x(t)=x(nT)e(-k(t-nT) t nT , (n+1)T在内，方程的解为 在，方程的解为 在，方程的解为 由于由此看出，在等间隔服药的情况下，药物的浓度在人体中呈上升趋势，且最后会稳定在一定的水平。浓度变化曲线如图示：图1 血药浓度变化（其中原方程解中：K=0.1，A=0.1;T=8）图12 . 体内药物浓度与药效函数关系的几个简单模型2.1线性模型浓度在一定效应关系内的最简单模型：E=b*X(p)+E(0)E为效应浓度，X(p)为药物浓度， b为直线斜率，E(0)为给药前效应值。此模型虽然可以快速的得出有效浓度，但却有很大偏差。2.2最大效应模型（Emax模型）此模型适用于药物效应随浓度呈饱和曲线增加的情形.即为Emax模型,当药物不存在时,无药理效应.当药物浓度接近于某一极限水平时,再增加浓度,效应增加很有限。E = Emax * X /( EX50 + X ) (1)E = E(0) + Emax * X(P) /( EX50 + X(P) ) （2）Emax为药物引起的最大效应,EC50为产生50%Emax时的药物浓度。此方程在形式上和米氏方程一样。此模型可描述较宽范围内浓度和效应的关系。符合临床观察和受体动力学实验结果。因为当药物浓度接近至一定量再增加浓度，效应增加很少或不再增加。若为激动效应，式（2）可转化为E = E(0) + Emax * X(P) /( EX50 + X(P) ) (3)若为抑制效应，则 E = E(0) - Emax * X(P) /( EX50 + X(P) ) (4) 3.模型假设1.在实验中, 除时间这个主要因素外，其他影响因子如身体素质，饮食习惯，性别，以及运动量的多少，还有机体不同年龄对药剂量需求等，均处于同等水平。2.在实际问题中，静脉注射后，血液中药物浓度受到外界环境，个人情绪等各种因素的作用，而忽略以上各种因素的影响，仅仅考虑时间对体内药物浓度的影响。3.忽略机体生理周期以及各年龄段的代谢情况，将他以为是对药物浓度不变的代谢速率。4.注射药剂是没有过期的有效地。5.在治疗期间，根据病情的缓解程度，结合图形中所得的数据计算值，药物残留量在体内随时间的变化，确定注射药物的频率，以使病情得到最佳的治疗，故其条件类似于问题一的模型。4.符号说明T: 注射药物的时间 x: 当前血样药物浓度E: 效应浓度 注：个别符号说明在建模过程中给出5.模型的建立与求解1药物浓度与时间关系简化的指数模型：改变“药物浓度变化指数模型”中服药时间间隔条件在药物浓度变化指数模型中，药物浓度变化与药物浓度之间关系：（d(x)/d(t)）=-kt,tnT x(0)=a x(nT)=a+x(nT)解得：x(t)=x(nT)e(-k(t-nT) t nT , (n+1)T若已知体内药物浓度x(t)为CD时（CT1）;第一次服药：;Tn=T1+(n-1)T0 （n=1,2,3,4）如此简化后，可知除此服药量应设计为A=D-C;第一次与第二次服药间隔；tT1后，服药间隔如此可保持药物浓度始终保持在药效最佳范围内，但初次服药与第二次的时间间隔应不同于以后的，后面的服药仍需按时间间隔Tn服药以达到最佳药效。可见推迟服药或增加服药次数均会使药效降低。2.浓度与药效关系线性模型浓度和在一定范围内的效应的关系的最简单模型（此模型只能够预报20%80%之间的药物效应，则时间不能过长）： E(t)=b * x(t) + E(0) (1) x(t)=x(nT)e(-k(t-nT) , t nT , (n+1)T (2) E(0)=0 (3)E为效应程度，x(t)为药物浓度，b为直线斜率，E0为给药前效应值,t=0之前E为0。方程的解为 在内，方程的解为 在，方程的解为 在，方程的解为 在，方程的解为 由解可见，由于药效的叠加，在服药时间间隔不变的情况下，服药次数越多，疗效越大，但考虑到该模型的精确度，我们一般只考虑在前三个周期的药效与时间关系。3.最大效应模型（Emax模型）此模型适用于药物效应随浓度呈饱和曲线增加的情形：E = Emax * X /( EX50 + X )Emax为药物引起的最大效应,Ex50为产生50%Emax时的药物浓度，x为药物浓度。带入浓度随时间变化的表达式：E(t)= Emax*A+Ae-kt+Ae-2kt+Ae-nkt*e(-t-nkt)Ex50+A+Ae-kt+Ae-2kt+Ae-nkt*e(-t-nkt)t-时，E(t)= Emax*A/(1-e-kt)Ex50+A/(1-e-kt)药物疗效最大只能为Emax,无论药物浓度多大。6.模型的检验模型药物浓度与时间关系简化的指数模型：特点：药效总能控制在最佳水平。分析：初次时间间隔需单独规定，以后可按时服药，该求每次药剂量及时间间隔方案适合于需长期服用的药物。故该模型能说明病人按时服药才能达到最佳治疗效果的道理，病人不应擅自缩短服药时间或不规律的服药（漏服或漏服后补服）。模型浓度与药效关系线性模型：特点：可探求低药效水平时任意时段的药物作用效果。分析：模型限制于低药效水平，且与药物散失能力（k）及服药周期相关，若k值较大（即药物易被吸收）或服药间期较长，每次再服药前，药物浓度已达最低水平，药效会呈周期性指数变化，有其最大值。若相反，则药效会不断增强，是药三分毒，如此下去，反而物极必反。故该模型能解释为什么缩短服药间隔反而会对身体造成伤害，并且服用某种药物时间过长会导致体内积累的药物越来越多进而损伤身体。模型最大效应模型（Emax模型）：特点：可探求药效与药物浓度的关系。分析：在高药物浓度情况下，药效已经趋于饱和。故能说明即使多服用药物或减短服药时间，在药效已趋于饱和情况下并无益处，可能原因是人的病体组织吸收有限等。7.模型的优缺点分析本方案中，由于忽略了许多因素，譬如，把每个人的身体想得太理想化，忽略健康情况和运动情况以及饮食情况。以及其他不受人为控制因素的影响，并且由生化知识可知，药物在体内的分解速度与药物的种类以及身体的机能有关，我们只是根据题中的数据来考虑的。所以我们做的该模型只能大概反映问题与实际情况有一定的差距，但也能大概的反映问题。8.模型的推广与改进模型最大优点在于对原始数据拟合时, 采用多种方法进行, 使之愈来愈完善, 具有很高的拟合精度和适度性在此基础上, 对模型作进一步讨论便可得到一系列可靠而实用的信息并且, 所得结论与客观事实很好地吻合, 从而进一步说明模型是合理的。在疾病治疗过程中，药物的注射量与治疗情况越来越受到关注，大家都知道身体都有一定的抗药性所以最佳治疗浓度的确定是本题的关键：所以该方案的可行性还得从多方面讨论。其实，问题二的核心是注射量与注射时间的问题，我们都知道不合理的注射量和注射时间有可能是人体对药物产生依赖性。所以我们要避免该情况的发生。所以，我们需要考虑多方面的因素来确定注射量和注射时间。9.参考文献1 赵静,但琦.数学建模与数学实验（第3版）M.北京:高等教育出版社,20002 楼顺天.MATLAB7.X程序设计语言M.西安:西安电子科技大学出版社,20073 百度文库.服药时间间隔对药物疗效的影响.2010.4.194 王农.时辰给药与药物疗效关系.邮箱编辑部，03,20015 迈博姆.生物技术药物代动力学与药效动力学.人民军医出版社，201010.附录1.简化的指数模型Matlab编程及结果x=0;D=0.3;C=0.2;A=D-C;k=0.2;xx=;T0=1/k*log(D/C);T1=1/k*log(C/(D-C);for n=0:1:20if n1 for t=n*T1:0.1*T1:(n+1)*T1 x=A*exp(-1/k*t); xx=xx,x; endelse for t=n*T0:0.1*T0:(n+1)*T0 x=D*exp(-k*(t-(n-1)*T0-T1); xx=xx,x;endend结果： 图1 血药浓度指数模型图图22.浓度与药效关系线性模型x=0;b=0.3;A=0.1;T=8;k=1;xx=;E=;ET=;ET(1