注射剂通则-USP31.doc

注射剂注射剂 简介简介 注射剂 非肠道制剂 系指通过皮肤或其他外周组织进行注射而非经消化道给药 的制剂 注射剂中的活性成分可以通过重力或压力 直接进入血管 器官 组织或受 损部位 注射剂应按照设定好的方法小心制备 以确保其符合药典关于无菌 热原 不溶性微粒和其他污染物的要求 在适宜的情况下 注射剂可加微生物生长的抑制剂 注射剂系非经胃肠道给药的制剂 可在给药前配制或稀释 术语和定义术语和定义 术语术语 下述术语适用于五种非经胃肠道给药的一般剂型 这些制剂可能含有缓冲剂 防 腐剂或其他附加剂 1 药物名 注射液 系药物或其溶液的液体制剂 2 注射用 药物名 系干燥固体 加入适宜的溶媒后可形成溶液 该溶液应符合 注射剂项下全部要求 3 药物名 乳状注射液 系药物溶解或分散于适宜的乳液介质中的液体制剂 4 药物名 混悬注射液 系药物固体混悬于适宜的液体介质中的液体制剂 5 注射用混悬型 药物名 系干燥固体 加入适宜的溶媒后可形成混悬液 该混 悬液应符合混悬注射液项下全部要求 定义定义 药房大包装 药房大包装系指含有多个单剂量注射用灭菌制剂的容器 其内容物用于药房调配 仅限于混合输液的配制 通过灭菌传输装置或填充空的无菌注射器 灭菌传输装置或分配装置中的封塞只能刺入一次 药房大包装只能在适宜的工作区域内使用 例如层流净化罩 或相同空气洁净级 别的区域 药房大包装限用于上述术语1 2 或3类 虽然药房大包装含有一个以上的单剂量 但不受多剂量包装的30ml体积限制 并不得含有防止微生物生长的物质或混合物 药房大包装的容器标签应 a 显著标明 药房大包装 不能用于直接输液 b 包含或提供适当的技术说明以保证产品的安全使用 c 应说明在标示贮存条 件下启用后的使用时限 大容量和小容量注射液 药典所指大容量注射液系指静脉注射用单剂量注射液 并装入标示容量为 100ml 以上的容器内 小容量注射液系指装于标示容量为 100ml 或 100ml 以下容器中的注射 液 生物制剂 药典定义的灭菌注射剂一般不适用于生物制剂 是由于生物制剂的特殊性质和注 册要求 见生物制剂 成分成分 溶剂与附加剂溶剂与附加剂 水性溶剂水性溶剂 水性注射剂用的溶剂应符合热原检查或细菌内素素检查的要 求 除品种项下另有规定外 一般用注射用水作为溶剂 除品种项下另有规定外 可 加入一定量氯化钠调节等渗 也可部分或全部用氯化钠注射液或林格氏注射液代替注 射用水作为溶剂 对于应用其他佐剂的情况 见本章附加剂内容 其他溶剂其他溶剂 用于非水性注射液溶剂的脂肪油来源于植物 无嗅或几乎无嗅 不得 有腐臭味 应符合矿物油项下固体石蜡的试验要求 冷浴温度维持在 10 皂化值在 185 至 200 之间 见脂肪与脂肪油 碘值在 79 至 141 之间 见脂肪与脂肪油 并符合下面的检查要求 不皂化物 取脂肪油 10ml 加氢氧化钠溶液 1 6 15ml 和乙醇 30ml 蒸汽浴回 流 时时振摇直至混合物澄清 转移溶液至蒸发皿中 蒸汽浴上挥去乙醇 残渣加水 100ml 应生成澄清溶液 游离脂肪酸 中和 10g 脂肪油中含有的游离脂肪酸所需的 0 020N 氢氧化钠滴定液 不得过 2 0ml 见脂肪与脂肪油 合成的脂肪酸甘油单酯或双酯也可用作溶剂 但应为液体 在冷至 10 时仍保持 澄清且碘值不超过 140 见脂肪与非挥发性油 上述或其他非水性溶剂在使用时 应在给药剂量范围内应是安全的 并不得影响 制剂的疗效 不干扰规定的含量测定和检验方法 附加剂附加剂 为增强注射剂的稳定性或有效性 注射剂中可加入适宜的物质 除品种 项下另有规定外 附加剂在给药剂量范围内应无害 不影响疗效 不干扰规定的含量 测定与检验方法 不得为了单纯地调节最终制剂的颜色 在注射剂中加入着色剂 见 凡例中的附加剂和抑菌剂有效性检查 在注射剂给药体积大于 5ml 时 应特别注意附加剂的选择和使用 除另有规定外 采取下述最大限量 含汞和阳离子表面活性剂 0 01 三氯叔丁醇 甲酚 苯酚及类 似物质 0 5 二氧化硫或相当量的亚硫酸钾或钠 重亚硫酸钾或钠 偏亚硫酸氢钾 或钠 0 2 对于多剂量容器包装的注射剂 不管使用何种灭菌方法 必须加入适宜的物质或 混合物 以防止微生物的生长 除非满足下述条件中的一种 1 在品种项下另有规 定 2 附加剂中含有物理半衰期小于 24 小时的放射性元素 3 药物本身具有抗 菌特性 注射剂中抑菌剂的浓度应能防止微生物的生长或杀灭微生物 并应符合抑菌 剂有效性和抗菌物质含量的要求 即使加入抑菌剂 还必须进行灭菌操作 容器中的 空气可以排除或用化学惰性气体置换 专论中有规定时 在标贴上要提供药物对氧气 敏感性的说明 标签和标贴标签和标贴 标贴标贴 注 见凡例中保存 包装 贮存和标贴项下标签和标注的定义 标签应标明制剂的名称 对于液体制剂 标明药物的百分含量或在规定体积中药 物的量 对于干燥制剂 标明活性成分的量 标签还应标明给药途径 贮存条件和有 效期 标签上应标明生产厂 包装厂或批发商的名称与地址 标签上应标有识别批号 从批号能够查得该包装药品的完整生产历史 包括所有制备 灌装 灭菌和标贴的操 作 如大容量注射液中的活性成分在品种正文有多种浓度 则在法定标题中应标明每 种成分的浓度并作为法定标题的一部分 例如 5 葡萄糖注射液 或葡萄糖 5 与 氯化钠 0 2 注射液 如果品种正文项下不列出完整的处方 则标贴内容为 1 液体制剂每个成分的 百分含量或在规定体积中每个成分的量 调节 pH 和等渗的成分除外 只要写出名称和 作用 2 使用前要添加稀释剂的干燥制剂或其他制剂 写明每个成分的量 推荐稀 释剂的组成 如果品种正文规定了处方 只要写名称 制成一定浓度活性成分溶液所 需的量和最终制成溶液的体积 配制溶液的物理外观的简短描述 配制溶液的正确贮 存说明 限定的效期 在该期限内 按规定条件贮存 该配制溶液具有要求的或标示 的效力 用于透析 血液过滤或冲洗液的注射剂容器 其体积大于 1L 标签上应标明其内容物 不得用于静脉输注 兽用注射液标签上应标明其作用 为便于内容物的检查 容器贴标签后应在上下和周围留足够空间不被覆盖 用于全胃肠外营养治疗的大容量 小容量和药房大包装注射剂中的铝用于全胃肠外营养治疗的大容量 小容量和药房大包装注射剂中的铝 a 用于全胃肠外营养治疗的大容量注射剂含铝不得过 25 g L b 用于全胃肠外营养治疗的大容量注射剂的说明书应标明该制剂含铝不超过 25 g L 所有用于全胃肠外营养治疗的大容量注射剂标贴的注意事项中均应包括该说 明 c 小容量和药房大包装注射剂中铝含量最高不超过25 g L时 不必按段落 d 的要 求说明含铝的准确量 用于全胃肠外营养注射液 下面注明的除外 和乳状注射液配 制或给药的小容量和药房大包装注射剂的直接包装容器标签上可以说明 含铝不超过 25 g L 如小容量或药房大包装注射剂是冻干粉 其直接包装容器标签可以说明 按包装说明书进行调配时 含铝浓度不得过25 g L 如小容量或药房大包装注射 剂用于制备全胃肠外营养注射液和乳状注射液的冻干粉 其直接包装容器标签必须说 明 按说明书进行调配时 含铝浓度不得过25 g L d 所有用于全胃肠外营养注射液和乳状注射液配制或给药的小容量和药房大包装 注射剂的直接包装容器标签上必须说明到效期时的最高含铝量 按下列要求说明铝含 量 含铝不超过 g L 该最高含铝量可以是下列3个含量中最高的一个 1 近3年生产的批次中最高的含量 2 最近5批中最高的含量 3 生效期2004年7月26日后头五批产品之后的历史最高含量 用于全胃肠外营养产品制备和给药的大容量 小容量和药房大包装注射剂的说明 书必须包含警示说明 在标贴的 注意事项 中必须说明如下 注意事项 本品含 铝 可能有毒性 对肾功能不全者 长期非胃肠道给药 铝可以达到中毒浓度 对早 产婴儿特别有危险 因为早产婴儿的肾发育不全 需要大量的钙和磷酸盐溶液 这些 产品中均含有铝 研究结果表明 肾功能不全的病人 包括早产婴儿 每天接受大于 4 5 g kg浓度铝的注射量 其积蓄的铝就会造成中枢神经系统毒性和骨毒性 即使全 胃肠外营养产品的给药速度较慢 也会发生组织积蓄 包装包装 注射剂的容器注射剂的容器 供注射用制剂的容器包括封塞不应与制剂发生物理或化学相互作用以致在规定的 或通常的处理 运输 贮存 销售及使用中引起浓度 质量或纯度超出法定要求 容 器的制造材料应不影响对其内容物的检查 每个非肠道制剂的适用玻璃类型在品种项 下通常都有标明 除品种项下另有规定外 塑料容器也可用作包装注射剂 见容器 关于单剂量和多剂量容器的定义 见凡例中的容器部分 容器应符合容器项下的 要求 容器通常都是密闭或密封的 用这样的方式以避免内容物的污染或损失 容器完 整性验证必须证明没有微生物污染物或化学物理杂质进入 除此以外 容器暴露于生 产和加工 贮存 运输和销售的极端环境下时 溶质和溶剂必须保持其标示总量和相 对量或浓度 多剂量容器的封塞应能在不除去或毁坏封塞的情况下抽出内容物 塞子 可被针头刺入 当抽出针头时 应能立即再封闭容器以防污染 多剂量容器完整性验 证必须包括确认此包装在多次刺入和使用的预期条件下能够防止微生物的污染或者产 品含量的损失 便携容器通常用作静脉输液容器 通过多种类型的连接器或第一次输注给药装置 的注射孔进行第二次输注给药 因此避免了在病人身体上再次寻找注射位置 便携容 器也被称为二次输注容器 氯化钾注射液氯化钾注射液 除氯化钾注射液外 小瓶使用黑色封塞系统或者安瓿上使用黑色封边均是被禁止 的 神经肌肉阻断剂和麻痹剂神经肌肉阻断剂和麻痹剂 神经肌肉阻断剂和麻痹剂的所有注射剂必须装在小瓶中 小瓶上的金属环或封盖 外密封件应打印警示语 容器的封盖金属环和封盖外密封件两者都必须印上黑色或白 色字 保证与金属环或盖的颜色有最好的对比度 标明 警告 麻痹剂 或 麻 痹剂 视封塞系统的尺寸而定 或者 外密封件也可以透明无字 能够看见封盖 金属环上的警示标贴 灭菌固体用容器灭菌固体用容器 非肠道给药用干燥固体的容器包括封塞不应与制剂发生物理或化学相互作用以致 在规定的或通常的处理 运输 贮存 销售及使用中引起浓度 质量或纯度超出法定 要求 灭菌固体用容器应能添加适宜的溶剂 抽出制成的溶液或混悬液时 应能保持药 品的无菌 在品种项的 含量测定 中规定了制剂含量测定的程序 规定用皮下注射针头和 注射器从单剂量容器中抽出全部内容物 应尽可能完全地抽出 抽到干燥的皮下注射 器中 注射器的标示容量不得超过抽出量的 3 倍 并应装长度不少于 2 5cm 1 英寸 的 21 号针头 小心排出气泡 转移入一个容器进行稀释和测定 容器的装量容器的装量 注射液的每个容器均应按标示规格或抽出量进行灌装 并有一定增加量 见药物 剂型的注射剂项下 容器中注射液装量的测定 容器装量为10ml及以上的 取1支或更多 装量3ml 以上10ml 以下的 取3支或更 多 装量3ml或3ml以下的取5支或更多 分别用干燥皮下注射器从选取的容器中抽出内 容物 注射器的额定容量不得超过抽出量的3倍 并应装长度不超过2 5cm 1英寸 的21 号针头 排出注射器和针头中的气泡 注入预经标化的干燥量入式量筒 量筒的大小 应使测定体积至少占量筒额定体积的40 或将注射器中的内容物注入干燥的已称重 的烧杯中 称出注射液的重量 g 除以注射液的密度得到体积 ml 容器标示装量不 大于2ml的 可合并一定量的容器内容物以达到测定所需体积要求 但每个容器分别用 一个干燥注射器 10ml或10ml以上容器可将容器打开后直接倾入预经标化的量筒或已 称重的烧杯测定装量 分别测定的容器 其装量不得少于其标示量 1和2ml的容器的 装量不得少于合并容器标示量的总和 多剂量容器的注射剂 标明了规定剂量的次数 按前法操作 分别用与规定剂量 次数相同支的注射器测定 每支注射器的转移量不得少于标示剂量 对于含油注射剂 必要时加热容器 转移内容物前立即充分振摇 冷至 20 25 测定其装量 对于预先灌装注射液的注射器或注射筒 安装必要的附件 如针头 针杆 照上 述方法操作 不必排空针头 缓慢持续地推动针杆 把每个容器中的全部内容物转移 至已称重的干燥烧杯中 称重并按上法计算装量 每个容器中的装量应不少于标示量 对于大体积静脉输液 取1个容器 将内容物转移至干燥量筒中 量筒的大小应使测定 体积至少占量筒额定体积的40 装量不得少于标示量 包装和贮存包装和贮存 单剂量容器中注射液的体积只供一次注射给药 并不得超过1L的抽出或给药量 脊柱内注射 脑池内注射或硬膜外注射给药的制剂 只能灌装在单剂量容器中 除品种项下另有规定外 多剂量容器含有的可抽出注射液体积不得超过30ml 灌洗用 血液过滤或透析用或胃肠外营养用的注射剂不受上述关于包装的1L要求 的限制 兽用注射剂不受包装和贮存项下关于单剂量容器和多剂量容器要求的限制 异物和微粒异物和微粒 所有注射给药品种的制备 均应符合注射剂中的微粒的要求 以排除微粒和 其他异物污染 所有注射剂的每个最终容器均应检查其内容物中的可见异物和微粒 以下统称可见微粒 检查工艺应经设计和验证 以保证每批注射剂不存在可见微 粒 检查工艺应针对生产和灌封中易产生的可见范围微粒进行验证 容器中只要发现 可见微