15-第十五讲

第十五讲第五章 药物递送系统（DDS）与临床应用三、经皮给药制剂药物由皮肤吸收进入全身血液循环。常用剂型为贴剂。（一）经皮给药制剂的概述1.经皮给药制剂的优点（1）避免肝首过效应及胃肠灭活效应。（2）维持恒定的血药浓度，增强了治疗效果。（3）延长作用时间，减少用药次数，改善患者顺应性。（4）患者可自主用药，适用于婴儿、老人和不宜口服患者。2.经皮给药制剂的局限性（1）起效慢，不适合要求起效快的药物。（2）大面积给药，可能会对皮肤产生刺激性和过敏性。（3）存在皮肤代谢与储库作用。（二）经皮给药制剂的质量要求（1）外观（2）残留溶剂测定（3）黏附力测定：初黏力（手感黏性）：压敏胶与皮肤轻轻的快速接触时表现出对皮肤的黏接能力；持黏力：压敏胶内聚力的大小；剥离强度：表示压敏胶黏结力的大小。（4）释放度测定（5）含量均匀度测定（三）经皮给药制剂的基本结构与类型1.经皮给药制剂的基本结构（1）背衬层：防止药物的挥发和流失。材料：铝塑复合膜、玻璃纸、尼龙或醋酸纤维素。（2）药物贮库层：药物分散在材料中。材料：聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯。（3）控释膜：经皮给药制剂的关键部分。材料渗透性和膜的厚度可控制药物的释放速率。（4）胶黏膜：天然树胶、合成树脂类。（5）保护膜：具有保护药膜的作用。（四）经皮给药制剂的处方材料1.骨架材料：疏水性的聚硅氧烷与亲水性的聚乙烯醇。2.控释膜材料：乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚硅氧烷。3.压敏胶：聚异丁烯（PIB）类、丙烯酸类和硅橡胶压敏胶。4.背衬材料：多层复合铝箔、PET、高密度PE、聚苯乙烯。5.防黏材料：聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯。6.药库材料：卡波姆、HPMC、PVA。第三节 靶向制剂一、概述借助载体、配体或抗体（三体）将药物选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。（一）靶向制剂的特点提高药物在治疗部位的浓度，增加药物对靶组织的指向性和滞留性；降低药物对正常细胞的毒性、减少剂量；提高药物制剂的生物利用度；提高药品的安全性、有效性、可靠性和顺应性。要求：定位浓集、控制释药、无毒及生物可降解性。（二）靶向制剂的分类1.从靶向达到的部位分：一、二、三级靶向，分别针对靶组织或靶器官、细胞、胞内某些特定靶点。2.按作用方式分： （1）被动靶向：静脉注射微粒的分布取决于粒径大小：小于10nm，骨髓；小于7m， 肝、脾；大于7m，肺。（2）主动靶向制剂：用修饰的药物载体将药物定向输送到靶区。包括特定的高分子材料修饰、配体修饰和前体修饰药物。（3）物理化学靶向制剂：包括磁导向制剂、热敏感制剂、pH敏感制剂和栓塞制剂。（三）靶向性评价1.相对摄取率re：re=（AUCi）p/（AUCi）sre1表示有靶向性， re1则无靶向性。同一器官，不同制剂。2.靶向效率te： te =（AUC）靶/（AUC）非靶te表示药物制剂或药物溶液对器官的选择性， te值大于1表示对器官有选择性，te值越大，选择性越强。3.峰浓度比Ce：Ce =（Cmax）p/（Cmax）s峰浓度比Ce值越大，表示改变分布的效果越明显。二、脂质体将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微小囊泡。脂质体的特点：靶向性和淋巴定向性；缓释性和长效性；细胞亲和性（像细胞的亲戚）和组织相容性；降低毒性；提高药物稳定性。（一）脂质体的组成、结构与膜材料1.脂质体的组成与结构：极性基团向外侧的水相、非极性烃基彼此面对面形成板层状或球状双分子层结构。2.膜脂质体的膜材料：主要由磷脂与胆固醇构成。（二）脂质体的性质（1）相变温度：温度升高，脂质体双分子层疏水链可从有序排列变为无序排列，该温度称相变温度，取决于磷脂种类。（2）荷电性。（三）脂质体的质量要求1.形态、粒径及其分布；2.包封率（应大于80%）和载药量；3.脂质体的稳定性：物理稳定性：渗漏率；化学稳定性：磷脂氧化。三、微球药物溶解或者分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体，属于基质型骨架微粒。1.微球的作用特点：（1）缓释性（2）靶向性：静脉注射的微球，粒径小于 1.4m者全部通过肺循环，7 14m的微球主要停留在肺部，而3m以下的微球大部分在肝、脾部停留。（3）降低毒副作用2.微球的载体材料埋植型或注射型缓释微球制剂的可生物降解骨架材料包括：（1）天然聚合物：如淀粉、白蛋白、明胶、壳聚糖、葡聚糖。（2）合成聚合物：如聚乳酸（PLA）、聚丙交酯、聚乳酸-羟乙酸（PLGA）、聚丙交酯乙交酯（PLCG）、聚己内酯、聚羟丁酸。3.微球的用途（1）抗肿瘤药物载体； （2）多肽载体；（3）疫苗载体；（4）局部麻醉药实现长效缓释。四、微囊1.药物微囊化的特点（1）提高药物的稳定性（2）掩盖药物的不良臭味（3）防止药物在胃内失活，减少药物对胃的刺激性（4）控制药物的释放（5）使液态药物固态化（6）减少药物的配伍变化（7）使药物浓集于靶区2.囊心物：主药+附加剂，固体或液体。3.囊材（1）天然高分子囊材：明胶 阿拉伯胶 海藻酸盐 壳聚糖（2）半合成高分子囊材羧甲基纤维素盐醋酸纤维素酞酸酯（CAP）乙基纤维素甲基纤维素羟丙甲纤维素（3）合成高分子囊材非生物降解，且不受pH影响的囊材：聚酰胺、硅橡胶；非生物降解，但可在一定pH条件下溶解的囊材：聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇；生物降解的合成高分子：聚酯类，PLA和PLGA FDA批准。第六章 生物药剂学高频考点药物体内过程：吸收、分布、代谢、排泄，转运、处置和消除；跨膜转运（3种方式，顺水游泳、逆水行舟、顺水行舟，膜动转运）；胃肠道吸收（主要是小肠）：生理因素，药物因素与剂型因素；非胃肠道吸收：注射部位、肺部、黏膜、皮肤；分布（血浆蛋白结合，木头人）、代谢与排泄。一、药物的体内过程：非血管内给药都存在吸收过程。1.吸收：药物从给药部位进入体循环的过程，决定药物进入体循环的速度与量。2.分布：药物进入体循环后向各组织、器官或体液转运过程。3.代谢：药物受体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。4.排泄：药物及其代谢产物排出体外的过程。5.转运：吸收+分布+排泄过程。代谢不运动，排除。6.处置：分布+代谢+排泄过程。吸收进体循环之前，排除。7.消除：代谢+排泄。药量减少的过程。二、药物的转运方式2.载体转运：由生物膜中的蛋白质作为载体介导的转运。（1）主动转运（逆水行舟） 药物借助载体或酶促系统，从低浓度侧向高浓度侧转运；逆浓度梯度转运； 需要能量，由 ATP提供； 吸收速度与载体数量有关，可出现饱和现象； 可与结构类似物质发生竞争现象； 受代谢抑制剂的影响； 主动转运有结构特异性；有部位特异性。 生命必需物质（如K+，Na+，I-，单糖，氨基酸，水溶性维生素）和有机酸、碱等弱电解质的离子型化合物等。（2）易化扩散（顺水行舟）又称中介转运、易化转运、促进扩散等，药物的吸收需要载体，但吸收由高浓度区向低浓度区扩散。具有载体转运特征：有饱和现象、透过速度符合米氏动力学方程、对转运物质有结构特异性要求，可被结构类似物竞争抑制。与主动转运不同：不消耗能量、顺浓度梯度转运。1.被动转运（顺水游泳）（1） 特点：顺浓度梯度转运，具有一级速度过程特征； 不需要载体，膜对通过物无特殊选择性； 无饱和现象和竞争抑制现象，无部位特异性； 扩散过程不需要能量。（2）分类：滤过：水溶性的小分子物质通过膜孔转运；简单扩散：大多数药物。3.膜动转运（1）通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的过程。（2）可分为胞饮（摄取的药物为溶解物或液体过程）和吞噬（摄取的药物为大分子或颗粒状物）。（3）膜动转运对蛋白质和多肽的吸收非常重要。对一般药物的吸收不重要。三、药物的胃肠道吸收1.胃的结构与药物吸收（1）胃不是吸收的主要部位；（2）利于弱酸性药物吸收，以被动扩散为主。2.小肠的结构与药物吸收（1）有效吸收面积极大，是药物等吸收的主要部位；（2）被动扩散为主，也是药物主动转运的特异吸收部位。3.大肠的结构与吸收（1）有效吸收面积小，不是药物吸收的主要部位；（2）直肠给药的良好吸收部位；（3）以被动扩散为主，兼有胞饮和吞噬作用。四、药物的非胃肠道吸收1.给药部位与吸收途径血管内给药：无吸收过程。皮下、肌内、腹腔注射都有吸收过程。肌内注射：药物经结缔组织扩散，再经毛细血管和淋巴进入血液循环。皮下注射：吸收较肌内注射慢，适于需延长作用时间的药物，如胰岛素、植入剂等。皮内注射：将药物注射到真皮中，吸收差，用于诊断与过敏试验，注射量在0.2ml以内。动脉内注射：将药物或诊断药直接输入靶组织或器官。第九章 药物的体内动力学过程高频考点房室模型与药动学参数（k、t1/2、V、Cl）；单室，双室模型；静注、静滴和血管外给药；多剂量给药和非线性药代动力学（米氏方程）；非室模型：统计矩，零阶矩AUC；一阶矩MRT；绝对与相对生物利用度，生物等效性，Cmax、tmax和AUC。一、4个主要药动学参数1.速率常数：衡量药物从体内消除速度的快慢。用k表示，单位为时间的倒数，如min-1、h-1等。2.生物半衰期：t1/2为体内药量或血药浓度下降一半所需要的时间。t1/2=0.693/k3.表观分布容积：体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，单位“L”或“L/kg”。血浆蛋白结合率高的药物、水溶性或极性大的药物，V较小；亲脂性药物V较大，可能超过体液总体积。V=X/C4.清除率：机体或机体的某些消除器官、组织在单位时间内清除掉相当于多少体积的流经血液中的药物。二、不同给药途径的特征（简单的字母）1.单室模型静脉注射给药lgC=（-kt/2.303）+lgC02.单室模型静脉滴注给药X=k0（1-e-kt）/k或C=k0（1-e-kt）/Vk3.单室模型血管外给药C=kaFX0（e-kt-e-kat）/V（ka-k）4.下标ss表示稳态。5.MRT表示平均滞留时间。三、非线性药物动力学药物浓度超一定范围，代谢酶发生饱和现象。米氏方程：（1）药物消除不呈现一级动力学特征。（2）当剂量增加时，消除半衰期延长。（3）AUC和平均稳态血药浓度与剂量不成正比。（4）其他可能竞争酶或载体系统的药物，影响其动力学过程。四、几个重要的概念1.生物利用度（BA）：血管外给药进入体循环的吸收程度和吸收速度。2.绝对生物利用度：以静脉注射剂为参比制剂。3.相对生物利用度：非静脉的其他给药途径制剂作参比制剂。4.生物等效性（BE）：一种药物的不同制剂，相同剂量和相同试验条件，反映吸收程度和速度的PK参数无统计学差异。5.生物等效性评价的3大参数：峰浓度Cmax、达峰时间tmax、血药浓度-时间曲线下面积AUC。五、基本公式，用于计算题（考前十分钟