抗肿瘤免疫机制.doc

抗肿瘤免疫机制机体的免疫功能与肿瘤的发生有密切关系，当宿主免疫功能低下或受抑制时，肿瘤发生率增高。正常机体每天有许多细胞可能发生突变，并产生有恶性表型的瘤细胞，但一般都不会发生肿瘤，对此，Burner提出了免 疫监视学说，认为机体免疫系统通过细胞免疫机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除。但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞 时，则可形成肿瘤。目前认为，机体的免疫监视，而在机体内不断生长的，目前尚无完全令人满意的解释。（一）激活补体系统溶解肿瘤细胞细胞毒性抗体（IgM）和某些IgG亚类（IgG1、IgG3）与肿瘤细胞结合后，可在补体参与下，溶解肿瘤细胞。（二）抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用IgG类抗体能使多种效应细胞如巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞等发挥ADCC效应，使肿瘤细胞溶解。该类细胞介导型抗体比上述的补体依赖的细胞毒抗体产生快、在肿瘤形成早期即可在血清中检出。（三）细胞免疫1T淋巴细胞（1）T淋巴细胞的标志：CD3存在于所有的T细胞中；CD4存在于辅助性T细胞中；CD8存在于细胞毒性体细胞(CTL)中。以上3种常用于T细胞的鉴定。此外T细胞还可表达CD2、CD28、CTLA-4、IL-2R、LFA-1等（2）T细胞抗肿瘤作用的机制1）CD4+T细胞是MHC分子限制性T细胞，抗肿瘤效应机制为：a.释放多种细胞因子(如IL-2、IFN)激活CD8+CTL、NK和巨噬细胞增强杀伤效力。b.释放IFN-、TNF，促进肿瘤MHC-I类分子表达，增强肿瘤细胞对CTL杀伤的敏感性。TNF可直接破坏某些肿瘤；c.促进B细胞增殖、分化，产生抗体促进体液免疫杀伤肿瘤；d.少数CD4+T细胞识别某些MHC-II类分子与医药批发抗原肽复合体直接杀伤肿瘤。2）CD8+T细胞是MHC-I类分子限制性T细胞，具有高度特异性的CTL，其杀伤机制为：a.分泌穿孔素、粒酶、淋巴毒素、TNF等杀伤肿瘤；b.通过CTL上的FasL分子与肿瘤细胞上的Fas结合启动肿瘤细胞的凋亡途径。2.自然杀伤细胞（naturalkiller,NK）NK不经致敏即可杀伤敏感的肿瘤细胞；IL-2、IFN可强化杀伤效应，扩大杀伤瘤谱。NK细胞质中含有嗜天青颗粒，所以又称为大颗粒淋巴细胞(LGL)。(1)NK细胞表面标志：CD16+（FcRIII）、CD56+等，(2)NK细胞的抗肿瘤作用机制：1)NK杀伤作用受激活性受体（KAR）和抑制性受体（KIR）调节。肿瘤MHC-I类分子与抗原复合体的表达可关闭或降低NK的杀伤作用；反之则增则启动和促进NK杀伤作用。2)通过释放穿孔素和颗粒酶引起靶细胞溶解3)通过NK上的FasL分子与肿瘤细胞上的Fas结合启动肿瘤细胞的凋亡途径。4)释放NK细胞毒因子（NKCF）、肿瘤坏死因子（TNF）杀伤肿瘤5)通过ADCC作用杀伤肿瘤3.巨噬细胞（macrophage,M）(1)巨噬细胞表面标志巨噬细胞为CD14+。成熟M表达MHC-I类和II类分子、协同刺激分子B7-1（CD80）、B7-2（CD86）和CD40，还表达CD1、CD2、CD64（FcRI）、CD32(FcRII)、CD16(FcRIII)等(2).巨噬细胞抗肿瘤作用1)特点a.只有激活的M才具有杀伤作用b.非MHC限制性杀伤肿瘤c.与肿瘤细胞周期无关d.放、化疗抵抗的肿瘤仍可被杀伤2)杀伤机制a.与肿瘤细胞膜融合，释放溶酶体直接杀伤靶细胞b.释放一氧化氮、TNF-杀伤肿瘤c.通过ADCC作用杀伤肿瘤d.通过抗原递呈功能，活化T细胞发挥抗肿瘤作用e.释放IL-1激活B细胞产生抗体，促进T和NK抗肿瘤作用（三）细胞因子的抗肿瘤作用1白细胞介素（interleukine,IL）目前发现和命名的白细胞介素有29种，其中基因重组白细胞介素2（IL-2）已成为正式的生物药物。IL-2由T细胞、NK细胞分泌，最初称为T细胞生长因子(Tcellgrowthfactor,TCGF)。它可促进CTL、NK细胞增殖，提高细胞毒效应，在体外诱导LAK细胞，并促使它们产生IFN-、TNF-；促B细胞增殖、分化、分泌免疫球蛋白；高剂量IL-2可活化巨噬细胞。体内给予高剂量IL-2通常引起体温升高和血管渗漏综合症（vascularleaksyndrome.VLS）等副作用。2干扰素（interferon,IFN）干扰素可分为、和。IFN-和IFN-以前称为I型干扰素，主要由白细胞、成纤维细胞等在细菌、病毒等刺激下产生。、干扰素有广谱抗病毒作用，促进多数细胞MHCI类分子的表达，提高巨噬细胞、NK细胞、CTL抗肿瘤作用。IFN-以往称为II型干扰素，主要由活化T细胞和NK细胞产生。义乌九三治疗网杨教授特别指出，IFN-成熟分子是由143个氨基酸组成的糖蛋白，以同源双体形式存在，分子量为40kD。它可上调多种细胞MHCI类分子、II类分子表达，上调血管内皮细胞细胞间粘附分子-1的表达。干扰素对多种肿瘤近期疗效较好，如毛细胞白血病缓解率可达60-90%、其次为慢性髓样白血病、淋巴瘤、Kaposi氏肉瘤、皮肤癌、肾细胞癌、神经胶质瘤及骨髓瘤等。干扰素可抑制肿瘤细胞增殖，诱导NK、CTL等杀伤细胞，协同IL-2增强LAK活性，上调抗原递呈细胞或肿瘤细胞MHCI类分子表达（IFN-可同时上调MHCI类分子和II类分子表达），增强免疫效应。3肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）分为两种，TNF-又称为恶质素；TNF-又称为淋巴毒素。两者都是同源三聚体。主要由单核、巨噬细胞产生。T细胞、NK细胞、B细胞、中性粒细胞、星状细胞、内皮细胞、平滑肌细胞在一定条件下也可产生TNF-。TNF-由T细胞产生。TNF-、两者仅有36%同源，但是，结合的受体相同，所以功能相近。TNF是重要的炎症因子，与败血症休克、发热、多器官衰竭、恶病质有关。它们在体内外均能杀死某些类型的瘤细胞，或抑制其增殖，激活免疫细胞攻击肿瘤，增强IL-2依赖的胸腺细胞、T细胞增殖能力，促进IL-2、集落刺激因子、IFN-等淋巴因子产生，干扰肿瘤血液供应。另一方面，肿瘤坏死因子又可促肿瘤有丝分裂、肿瘤扩散、血管生成和恶液质。约50%肿瘤本身可产生肿瘤坏死因子，这种内源性肿瘤坏死因子可改变肿瘤对外源肿瘤坏死因子的敏感性。4集落刺激因子（CSF）和血细胞生成因子集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）中包括粒细胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor,G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(macrophagecolonystimulatingfactor,M-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor,GM-CSF)、多能细胞集落刺激因子(multi-colonystimulatingfactor,multi-CSF,又名白细胞介素3)。此外，红细胞生成素（erythroproietin,EPO）、干细胞因子（stemcellfactor,SCF）、血小板生成素（Thrombopoietin,TPO）,他们主要促进不同类型血细胞的增值、分化。此类因子在癌症中主要用于防止和对抗放疗、化疗造成各种血细胞的下降。二、细胞免疫机制细胞免疫比体液免疫在抗肿瘤效应中发挥着更重要的作用。除了下述几种在细胞免疫机制中起作用的效应细胞外，目前认为中性细胞，嗜酸性粒细胞也参与抗肿瘤作用。（一）T细胞在控制具有免疫性肿瘤细胞的生长中，T细胞介导的免疫应答反应起作用。抗原致敏的T细胞只能特异地杀伤、溶解带有 相应抗原的肿瘤细胞，并受MHC限制。包括MHC类抗原限制的CD8+细胞毒性T细胞（CTL）和MHC类抗原限制的CD4+辅助性T细胞 （TH）。要诱导、激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，义乌九三医院专家介绍肿瘤抗原须在细胞内加工成肿瘤肽，然后与MHC类分子结合共表达于肿瘤细胞表面，而被 CD8+CTL识别。或者先从肿瘤细胞上脱落下，然后由抗原呈递细胞（APC）摄取，加工成多肽分子，再由细胞表面的MHC类抗原分子呈递给 CD4+TH细胞。目前认为，激活T细胞需要双重信号刺激，T细胞抗原受体与肿瘤抗结合后，提供T细胞活化的第一信号，由APC上的某些 分子如细胞间粘附分子（intercellular adhesion molecules,ICAMs）、淋巴细胞功能相关抗原3（lymphocytefunction associatedantigen3,LFA-3）、血管细胞粘附分子（vascular cell adhesion molecule-1 VCAM-1）、B7等与T细胞上相应的受体结合后，可向T细胞提供活化的第二信号。在提供T细胞活化的膜分子中，B7分子研究得较清楚。B7可与T细胞 上的相应受体即CD28/CTLA-4相结合，B7起到与抗原共同刺激T细胞的作用。由于肿瘤细胞虽可表达MHC类抗原分子，但缺乏B7分子，故不能有 效地激活T细胞介导的抗肿瘤免疫。CD8+CTL杀伤肿瘤细胞的机制有二：一是通过其抗原受体识别肿细胞上的特异性抗原，并在TH细胞的辅助下活化后直接 杀伤肿瘤细胞；二是活化的CTL可分泌淋巴因子如干扰素、淋巴毒素等间接地杀伤肿瘤细胞。CD4+T可产生淋巴因子增强CTL的功能并可激活巨噬细胞或 其他APC，从而参与抗肿瘤作用。（二）NK细胞NK细胞是细胞免疫中的非特异性成分，它不需预先致敏即能杀伤肿瘤细胞，其杀伤作用无肿瘤特异性和MHC限制性。NK细胞是一类在肿瘤早期起作用的效应细胞，是机体抗肿瘤的第一道防线。自然细胞毒细胞(natural cytototxic cell,NC)是另一类在功能、表面标志、杀瘤细胞谱方面与NK细胞有所不同的抗肿瘤效应细胞，在体内抗肿瘤免疫效应中也起一定作用。（三）巨噬细胞巨噬细胞在抗肿瘤免疫中不仅是作为呈递抗原的APC，而且也是参与杀伤肿瘤的效应细胞。体内注射选择性的巨噬细胞抑制 剂，如硅石或抗巨噬细胞血清，能加速机体内肿瘤生长；而使用卡介苗或短小棒状杆菌等使巨噬细胞激活，则肿瘤生长受到抑制，肿瘤转移亦减少。病理活检的资