靶向抗肿瘤药物个体化用药的研究现状_丁征.docx

Chin J Clin PharmacolVol. 28 No. 5 May 2012( Serial No. 151)389靶向抗肿瘤药物个体化用药的研究现状综 述ReviewResearch current situation and prospect on personalized medicine by targeted anticancer drugs摘要: 随着靶向抗肿瘤药物在肿瘤治疗中地位日益提高，越来越多作用于不同靶 点的药物在临床上应用; 通过对药物生物标志物的研究来预测疗效和预后，对患 者进行个体化治疗。本文对靶向抗肿瘤药物在个体化用药的现状和应用前景作 一综述。关键词: 靶向抗肿瘤药物; 靶点; 个体化用药 Abstract: As the growing importance of targeted anticancer drugs in the tumor treatment，more and more drugs working through different targets are widely available in clinic. The study of biomarkers makes it possible for predicting efficacy and prognosis and personalized medicine. The re- search progress on current situation and prospect on personalized medi- cine by targeted anticancer drugs was summarized in this paper.Key words: targeted anticancer drugs; target point; personalized medicine肿瘤药物从广义上可以分为两类: 一类为传统的细胞毒化疗药 物，如铂类抗癌药; 另一类为分子靶向治疗药物。靶向抗肿瘤药物包 括具有靶向性的表皮因子阻断剂、针对某种特定细胞标志物的单克 隆抗体、针对某些癌基因和癌的细胞遗传学标志的药物、抗肿瘤疫苗 及基因治疗等。根 据 药 物 代 谢 酶、药 物 靶、药物运输因子以及 DNA 修复酶等生物标志物对患者实施给药方案，从而真正做到抗肿瘤药 物的个体化用药。1 靶向抗肿瘤药物的分类及其代表药物根据药物分子的大小可将分子靶向抗肿瘤药物分为大分子单克 隆抗体类和小分子化合物类。大分子单抗靶向药物 是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定 受体特异性识别，从而把药物直接导向肿瘤细胞，提高药物 的 疗 效， 降低药物毒性。根 据 其 结 构，抗 肿 瘤 单克隆抗体类又可以分 2 种:( 1) 抗肿瘤单克隆抗体药物，如 利 妥 昔 单 抗、曲 妥 珠 单 抗、阿 来 珠 单 抗、西妥昔单抗及贝伐单抗等; ( 2) 抗肿瘤单克隆抗体偶联物，如吉妥 珠单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗等。小分子化合物类药物 包括单一靶点和多靶点的小分子化合物 类。单一靶点，如甲磺酸伊马替尼、吉非替尼及厄洛替尼等。临床实 践表明，单 一靶点的小分子 类药物治疗范围窄，且易产生耐药性。分 子靶向治疗的最新进展提示，有效地控制肿瘤需 要，同时抑制多个致癌信号通道，这 类药物有索拉非 尼、舒尼替尼等。2针对不同靶点的靶向抗肿瘤药物应用抗体2. 1作用于细胞膜分化相关抗原的抗肿瘤 单 克 隆细胞膜分 化 相 关 抗 原 ( CD20、CD22、CD33、CD52 及 CD117 等) 是在 前 B 细胞向成熟淋巴细胞分化过 程中表达的，与细胞的生长和分化有关。利妥昔单抗 其是一种针对 CD20 抗原的单克隆 抗体。CD20 存在于 95% 以上的 B 细胞非霍奇金淋巴 瘤( NHL) 中。利妥昔单抗进入人体后，可与 CD20 特 异性结合导致 B 细胞溶解，从而抑制 B 细胞增殖，诱 导成熟 B 细胞凋亡，但不影响原始 B 细胞。替伊莫单抗 其 由 放 射 性 同 位 素90 Y 和 抗 CD20单抗组成，结合了单克隆抗体出色的靶向性和放射性酸激酶抑制剂( EGFR TKI) 。曲妥珠单抗 25% 30% 的乳腺癌患者 HER 2 过度表达，这类患者的肿瘤恶性程 度 高，对 某 些 化 疗 药物有抵抗。曲妥珠单抗作为一种对 HER 2 的 重 组人源化 IgG 单克隆抗体，能与 HER 2 受体结合，干 扰其自身磷酸化，抑制信号传导，从而抑制肿瘤生长。 研究表明，曲妥珠单抗对于 HER 2 过度表达的乳腺 癌转移患者单药耐药性和用药依存性良好，很少出现 化疗药物的典型毒性反应。西妥昔单抗 其是 EGFR 拮抗剂，在转移性结直 肠癌、头颈部 鳞 癌 及 NSCLC 患 者 中取得了较好的疗 效，与化疗联用要优于单独化疗。在决定患者是否接受西妥昔单抗 治 疗 时，先 要 进 行 免 疫 组 化 检 测，以 判 断是否存在 EGFR 高表达。然而，部分患者并未从西妥昔单抗治疗 中 获 益，因 此，有 必 要进一步探讨其标 记物。K ras 蛋白是 EGFR 通路的下游信号分子，是EGFR 信号通路中最常发生突变的基因。最近报道几1 3同位素强大的放射治疗作用，因此可以最大程度地杀项大规模的西妥昔单抗研究结果表明，K ras 野灭肿瘤细胞。对利妥西单抗耐药的 NHL，使用替伊莫 单抗治疗仍然有效。吉妥珠单抗 其是抗 CD33 单抗与细胞毒药物卡奇霉素的复合物。其作用靶点是 CD33，CD33 表达于80% 以上的急性髓性白血 病 ( AML) 患者白血病细胞 上( 骨髓干细胞不表达) 。目前这种药物仅用于 60 岁 以上的急性粒细胞白血病患者。阿来珠单抗 其作用靶点为正常与异常 B 淋 巴 细胞的 CD52 抗原。CD52 广泛分布于正常的 B 淋巴 细胞、T 淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、B 淋巴细胞瘤 以及 T 淋巴细胞瘤细胞表面，在慢性淋巴细胞白血病 细胞表面尤 为 丰 富。阿来珠单抗作 为一种作用机制 独特的单克隆抗体，对源于 B 和 T 细胞的各种恶性肿瘤有很好的治 疗 作 用，其 联 合 其 他 药 物、化 疗 等 治 疗 肿瘤具有显著的效果。生型患者对西妥昔单抗治疗效果好于突变型; 而突变型患者在化疗基础上增加西妥昔单抗，并不能从中获 益，甚至会起到有害作用，因此认为 K ras 可作为西 妥昔单抗治疗结肠癌疗效 预 测 指 标。研 究 认 为4，EGFR 基因扩增程度，能够作为 K ras 野生型患者接 受西妥昔单抗治疗的疗效预测指标。2. 3 作用于血管内皮细胞生长因子的抗肿瘤单克隆抗体血管内皮细胞生长 因 子 ( vascular endothelial growth factor，VEGF)其有特异性促内皮细胞有丝分裂、促血管通透性增加的活性，有利于肿瘤的转移 和扩散。近年来，以 VEGF 为靶点进行药物的研究与 开发、抗血管生成逐渐成为抗肿瘤治疗的主要方向。贝伐单抗 其 作 用 靶 点 为 VEGF，能 够 结 合 并 阻 断 VEGF，从而发挥抗肿瘤活性，用于治疗转移性结直52. 2作用于表皮生长因子受体的抗肿瘤单克隆抗体肠癌。近期研究发现，单剂量的贝伐单抗对卵巢癌表皮生长因子受体( epidermal growth factor recep- tor，EGFR) 属受体型酪氨酸激酶。包 括 ErbB1 ( EG- FR，HER 1) 、ErbB2( human epidermalgrowth factor re- ceptor 2，HER 2 / neu) 、ErbB3 ( HER 3 ) 和 ErbB4( HER 4) 等 4 个成员。EGFR 家族及其信号传递过 程可以作为抗肿瘤治疗的靶点。EGFR 家族在结构上 由胞外区、跨膜区、胞内区 3 个部分组成，以其作为靶 点的治疗策略主要包括: 针对 EGFR 胞外区的配体结 合位点的单克隆抗体或同时针对免疫效应细胞 表 面抗原决定簇的双功能抗体; 针对胞内区的阻止 ATP 与 酪氨酸激酶结合，从而阻断信号的传导的 EGFR 酪氨有活性。贝伐单抗单用治疗结肠 直肠癌症患者没有 任何生存益处，但在与传统细胞毒化疗方案联合用药 时，却能使此类患者的生存期延长，该事实导致产生 这样 一 种 假 说，即 加 用 2 种或更多种抗肿瘤靶 向 药物，可能会进一步提高传统细胞毒化疗方案的抗肿瘤 效果。2. 4单一靶点的抗肿瘤小分子化合物类 甲磺酸伊马替 尼其作用靶点是选择性抑制酪 氨酸激 酶，作 用 于 BCR ABL，治 疗 各 期 慢 性 粒 细 胞白血病( CML) 。随后又发现，它还能抑制干细胞因子Chin J Clin PharmacolVol. 28 No. 5 May 2012( Serial No. 151)391受体( c Kit) 和血小板衍生生长因子受体( platelet derived growth factor receptor，PDGFR) 。Heinrich 等6检测了 127 例胃肠道间质瘤( GIST) 患者，发现 88. 2% 存在 c Kit 变异，4. 7% 存在 PDGFR 变异，因此，本品 还能治疗 GIST。然而伊马替尼对于加速期和急变期 的 CML 有效率 明 显 降 低，耐药最常见的原因是出现 BCR ABL 蛋白激酶域内的点突变，导致伊马替尼与 之的 亲 和 力 下 降。少数情况下耐药也与 BCR ABL 基因扩增有关。吉非替尼 其是一种选择性 EGFR TKI。吉 非替尼用于含铂化疗后进展的 NSCLC 二、三线治疗; 还 可用于治疗其 他 肿 瘤，如 结 直 肠 癌、头颈部癌及前列 腺癌等。有研究指出，EGFR 基因第 1 内含子区存在功能性 CA 重复序列长度多态性( CA SSR) ，在吉非 替尼单药治疗的晚期 NSCLC 患者中，携带短 CA 重复 序列患者的客观有效率和临床获益率，均明显高于长CA 重复序列的患者7。EGFR 基因突变的存在 预 示着对 EGFR TKI 靶向药物的高度敏感，与此同时，研 究人员发现，这种突变也预示着对化疗高度抵抗。目前许多研究已经证实，伴有 EGFR 突变的患者有更好 的吉非替尼获益率，EGFR 基因突变与吉非替尼疗效 相关，是预测吉非替尼疗效的最佳指 标8，9。近 年 也有对 HER 2 突变与 EGFR TKI 临床疗效的相关报 道，研究 发 现10，有 HER 2 突 变 的 NSCLC 患 者 对 EGFR TKI 产生耐药性; 但仍对 HER 2 靶向治疗药 物敏感，除去突变的 HER 2 后，癌细胞可恢复对 EG- FR TKI 的 敏 感 性，这 表 明 HER 2 突 变 可 能 导 致 EGFR TKI 产 生 耐 药 性。研 究 发 现，K ras 基 因 突 变患者对吉非替尼反应差，与不良预后有关。研究者 还发现，EGFR、HER 2 和 K ras 这 3 个基因的突变 从未同时出现于同一肿瘤患者中，即 EGFR、HER 2 和 K ras 突变三者互斥，将 EGFR、HER 2 和 K ras 三者同时进行研究，势必会扩大分子靶向治疗的研究 范围。多个指标联合检测可能成为未来研究的方向。2. 5 多靶点抗肿瘤的小分子化合物类索拉非尼 其是一种小分子口服多激酶抑制剂， 用于治疗晚期肾细胞癌( RCC) 。研究表明，RCC 中血 管内皮细胞生长因子受体( VEGFR) 、PDGFR 或 EGFR 以及其配体过度表达。索拉非尼是 C Raf 激酶抑制 药; 之后又发现它还能抑制 VEGFR 2、VEGFR 3 及 PDGFR 的酪氨酸激酶活性，因此被称为多激酶抑 制药，具有双重抗肿瘤作用。索 拉非尼联合化疗药 物、不同靶点靶向药物及细胞因子等均显示出更强的 抗肿瘤活性。替拉替尼 热 休 克 蛋 白 90 ( HSP90 ) 是 一 类 普 遍存在于各种细胞的分子伴侣蛋白，在肿瘤细胞中参与 调节细胞的增殖、生存、侵袭、转移和血管生成等多种 重要过程。由于 HSP90 对多种癌蛋白具有调控作用，通过对 HSP90 的抑制，可以实现同时对多种肿瘤信号 通路的调控，从而有效控制肿瘤。目前国际上抗肿瘤 最为广泛的 HSP90 抑制剂是替拉 替 尼。替 拉 替 尼 已 经结束了在乳腺癌、前列腺癌、黑素瘤、肺癌及结肠癌等一些实体瘤和 CML 的 期临床试验，显示出良好的耐受性11。2. 6 其他靶向性药物目前许多新的分子靶正在开发，特别是靶向组氨 酸脱酰酶、PI3K、蛋白激酶 B、Raf 激酶、雷帕霉素的靶 标( mTOR) 等的药物，一些已进入临床试验。细胞生长的 重 要 调 控器是哺乳动物雷帕霉素靶 位。雷帕霉 素 是 mTOR 抑 制 剂，抑 制 T 淋 巴 细 胞、B淋巴细胞和其他免疫因子，是临床上的强效免疫抑制 剂，现在它的抗肿瘤作用受到重视。3 靶向抗肿瘤药物个体化应用的前景3. 1 开发新药以克服肿瘤细胞耐药许多抗肿瘤 靶 向 药 物与传统细胞毒化疗药物联 合使用能显著提高抗肿瘤效果，特别是在克服肿瘤细 胞的耐药性机制方面作用显著，虽然这样的联合治疗 方案在临床前研究中已经显示出有效性; 但是到目前 为止，临床研究的结果尚不足以让这种方案得到推广 与运用。另外，靶 向 抗 肿瘤药物的适应证不断增加。 但即使是使用抗肿瘤靶向药物治疗非常成功 的 适 应 证，由于肿瘤细胞具有高度变异的 性 质，患 者 的 肿 瘤 仍可能在初始治疗成功后复发，这就需要有能用于后 续治疗的新抗肿瘤靶向药物。例 如尼洛替尼是专用 于治疗对经甲磺酸伊马替尼治疗后肿瘤又复 发 或 对 该药治疗没有响应的 CML 患者而开发的。3. 2 关注对正常细胞的毒副作用理想的靶向 药 物 应 能杀灭肿瘤细胞却不损害正 常组织。有些靶标如 CML 中的 BCR ABL 只见于肿瘤细胞; EGFR 和 CD20 等则在某些类型 肿 瘤 细 胞 上 呈更高水平的表达状态，但它们也存在于某些正常细胞，所以会导致相应毒性。若靶向药物可影响其他蛋 白，那么其亦将表现出非特异性效应。只要靶标不为 正常组织广泛表达且药物仅影响已获认明的靶标，则 靶向药物的相关毒性一般都不太严重。另外，尽管交叉反应性会导致产生毒性，但也可能因此而扩展药物 的临床用途。3. 3 药物向多靶点联合阻断方向发展肿瘤治疗朝着多靶点联合阻断的方向发展，其根本原因是大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的 调 控 过程。仅以结 肠 癌 为 例，除 有 EGFR 的 调 控，还 有 如 HER 2 受体、VEGF 和蛋白酶激活受体 2 的过度表 达 等十几个靶点和环节，它们不是直接参与肿瘤生 长，就是间接 影 响 细 胞 周期或其他生物过程。因 此， 只是看到单一因素的过度表达，就认为一定有肿瘤生 长的功能性作用，显然是不全面的。随着靶向药物的 不断增加及研究的深入，与药物路径有关的靶标将会 越来越多。肿瘤个体化治疗的靶标检测，也将从目前 的单一靶标检测发展为多靶标联合检测，最终形成靶 标检测系统方 案，由此寻找最适合的 药 物，其 结 果 是 大幅提高治疗的针对性和有效率。3. 4基因组学在个体化治疗中的应用抗肿瘤药物 的 效 应 差 异主要是由于个体相关基 因变异，即单核苷酸多态性( single nucleotide polymor- phism，SNP) 引起。SNP 决定了机体差异，也决定了药 物与机体之间的药效学与药动学作用差异，从而决定 某种药物是否对个体有效，是 否 会 引 起 不 良 反 应。 SNP 决定了药物反应的复杂性，个体基因及其表达产 物如此复杂，科学有效地发现和确定药物相关遗传标 记，成为制 约 个体化治疗的瓶 颈12。肿 瘤 组 织 基 因 表达谱的研究，可以探寻与疾病有关的基因和阐明药 物的作用机制，同时还可以确定某差 异 表 达 基 因，是 否能够成为药物靶点或直接作为治疗药物( 基因药物 或蛋白质药物) ，如曲妥珠单抗( 用于治疗乳腺癌) 、西 妥昔单抗( 用于治疗直肠癌) 以及伊马替尼( 用于肿瘤 治疗) 等，都是成功的针对患者中某特定基因或蛋白 过表达的个体所开发的药物。同 时 通过基因表达谱 预测靶向治疗 的 敏 感 性，选 择 最 有 益 的 患 者 人 群，预 测 治疗的最佳疗效，实现靶向抗肿瘤药物个体化治 疗。例如，K ras 基因突变可用来预测靶向药物抗 EGFR 抗体等的治疗效果，但是 K ras 基因状态是抗 EGFR 药物治疗选择的重要指标，但不是唯一指标，肿 瘤是多基因改 变、多种因素导致的，还有很多因素影 响 药 物 的 疗 效，因此需结合临床检测结果进行综合 判断13。4结语目前处于临床研究阶段的抗肿瘤候选药物很多， 如何正确地联合用药，以及不同类型的肿瘤应该选择 何种治疗方案，将成为肿瘤治疗面临的最大的挑战之 一。找出靶向治疗药物的生物学标志物，根据患者的 基因和蛋白资料实施给药方案，并“量体裁衣”式地对患者合理用药，以提高药物的疗效，降低药物的毒副 反应，同时减轻患者的痛苦和经济负 担，这 就 是 基 因 导向的个体化用药。参考文献:1 Bokemeyer C，Bondarenko I，Makhson A，et al. 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