糖原代谢及其调控s

1 IonizedG1Pcan tdiffuseoutofcell Glcisphosphorylated noATPneedstobeconsumedtopermitentryintoglycolysis removalofaterminalGlcresiduefromthenonreducingendofaglycogenbyglycogenphosphorylase 1 糖原分解 15 3 游离异头C 还原端 该过程可重复进行至离某个分支点相隔4Glc 支链淀粉亦可在淀粉磷酸化酶的作用下以类似的方式降解 磷酸解使糖苷键的部分能量被保存在形成的磷酸酯键中 糖原磷酸化酶断裂 1 4 C1 2 G15 15 StructureofGlycogenPhosphorylase monomer 842AA dimer 别构剂结合点 与另一亚基的别构部位接触 糖原颗粒结合位点 催化部位 辅基磷酸吡哆醛 PLP 共价结合于Lys680 其磷酰基以广义酸 碱催化方式促进Pi攻击 1 4 糖苷键 cf Fig 13 5 PLP 磷酸化位点 高活性a型磷酸化低活性b型去磷酸化 自学 3 G6P去路肝 肾细胞中水解成Glc脑 肌细胞中直接进入酵解 withoutG6Pase 糖原颗粒不会被完全分解 一般是分支减少 分子变小 糖原脱分支 G1P phospho glucomutase activity1 糖基转移酶 activity2 1 6 糖苷酶 15 4 G6P Productofglycogendegradation G1P 85 freeGlc 15 Debranchingenzyme bifunctionalenzyme asPFK 2 磷酸葡糖变位酶 脱支酶 4 15 5 磷酸葡糖变位酶作用机制 该酶需以活性位点的Ser残基已被磷酸化的形式参与反应 先由酶将其磷酰基转移给G1P而生成G 1 6 BP 再由G 1 6 BP将其C1位磷酰基转移给酶并释出G6P cf phosphoglyceratemutasewithHisinGlycolosis 自学 cf Fig 13 7 5 15 6 肝糖元降解可以补充血糖 内质网腔 G6P酶仅存在于肝脏和肾脏 为内质网膜上的整合蛋白 可能有九个跨膜螺旋区段 活性点位于腔内侧 why 毛细血管 Glc质膜载体 T1 G6P酶的任一遗传缺失均将导致糖原代谢紊乱并最终引发Ia型糖原贮积病 自学 6 High Pi incellfavorsglycogenbreakdown preventsfromglycogensynthesisinvivo NeedsanotherwaytoactivateGlcfortransferringtoglycogenchain H13 4 磷酸葡糖变位酶 UDP Glc焦磷酸化酶 2 糖原合成 糖原合酶 糖原代谢中Glc激活方式不同 降解时磷酸解成G1P 合成时核苷酰化成UDP Glc LuisLeloir1906 19871970NPinChem UDP Glc muchbetterleavinggroup 7 核苷二磷酸糖在寡糖和多糖的生物合成中作为糖基供体 UDP Glcforglycogensynthesisinanimals ADP Glcforstarchsynthesisinplantsandglycogensynthesisinbacteria O onthesugarphosphateattackingnucleophiliclyP ofNTPanddisplacingPPi whichhydrolysispullingthereactionforwardandirreversibly 15 7 核苷二磷酸糖 糖核苷酸的形成 核苷二磷酸糖焦磷酸化酶 无机 焦磷酸酶 G o 20 27kJ mol G o 0kJ mol 自学 8 15 8 Glycogensynthesis glycogenchainelongatedbyglycogensynthase transferringtheGlcresiduefromUDP Glctothenonreducingendofaglycogenbranchtomakeanew 1 4 linkage directlyaddingtoachainlikethis orneedingaprimerwithatleast8 6Glcresidues 糖原合酶不能从头开始而将两个游离的UDP Glc直接连接起来 G o 13 4kJ mol 9 15 9 Branchsynthesisinglycogen 糖原分支酶 糖原分支酶从一段至少有11Glc残基的分支上转移6 7个残基给该分支或邻近分支还原端某个残基的C6上以形成新的分支 断裂 1 4 键 形成 1 6 键 糖原分支的生物学意义 增加糖原的可溶性 增加非还原端数量 10 除了活化底物是ADP Glc之外 合成机制与糖原的类似 20 16 3rd ADP Glc焦磷酸化酶 Starchsynthesis 淀粉合酶 自学 11 由糖原生成 起始 蛋白开始的糖原颗粒形成 20 14 引发蛋白 葡糖基转移酶 葡糖基转移活性 转移酶与糖原合酶结合 糖原合酶活性 合酶与分支酶活性 Glycogencore 葡糖基延长活性 自学 12 15 11 在葡糖基转移酶活性作用下 Tyr194 OH亲核攻击UDP Glc的C1而生成糖基化的Tyr 非还原末端 非还原末端Glc的C4 OH对另一UDP Glc亲核攻击以形成 1 4 糖苷键达到8个残基后由糖原合酶继续延长及分支 糖原生成 起始 蛋白反应机制 自学 13 15 10 Muscleglycogenin dimer UDP Glc boundtoMn2 throughitsphosphates Tyr194 Asp162 本单体Asp162先亲核攻击形成过渡态中间物 另一单体Tyr194再亲核攻击完成反应 用作e 对受体以稳定离去基团UDP 自学 14 小结 糖原代谢 糖原以颗粒形式储存于肌肉和肝脏 颗粒中还含有糖原代谢及调节的各种酶 糖原磷酸化酶催化糖原链非还原端残基磷酸解断裂 1 4 键而生成G1P 去分支酶将分支转移到主链并以游离Glc形式释出 1 6 分支点残基 磷酸葡糖变位酶催化G1P和G6P相互转化 后者在肌细胞中可直接进入酵解 或在肝脏中被内质网的G6P酶水解成Glc后释出以补充血糖 在糖原合酶催化下 UDP Glc将糖基转移到糖原链非还原端上 分支酶则可在分支点处形成 1 6 连接 新糖原合成起始于UDP Glc的葡糖基与糖原生成起始蛋白的Tyr残基间糖苷键的自我催化形成 随后连续添加7Glc残基形成引物 后者再由糖原合酶催化延长 LW 2 15 15 13 酶活性具有多种调节方式 增减酶分子数量 改变酶分子活力 3 糖原降解与合成的协同调节 eg HexokinaseIV 16 15 14 蛋白质 酶 的磷酸化与去磷酸化 对已有酶分子进行共价修饰的调节作用通常要快得多 其他共价修饰如腺苷酰化 甲基化 糖基化和酯化等 蛋白激酶通常与相应的磷酸蛋白磷酸酶配套作用 复原 和 酶 调节相似 共价修饰也常常由某些细胞外信号所触发 例如激素和生长因子 真核类 1 2的蛋白质在某些条件下均可磷酸化 17 15 24 糖原磷酸化酶的共价修饰 胰高血糖素 肾上腺素 在高活性的磷酸化酶a中 各亚基的特定Ser14残基均被磷酸化 被磷酸化酶a磷酸酶去磷酸化后即转变为低活性的磷酸化酶b 失活 后者可经由磷酸化酶b激酶的磷酸化作用而被重新激活 糖原合酶的共价修饰与之相似但活化形式相反 故磷酸化时糖原分解加速而糖原合成被抑制 合酶a低活性 去磷酸化时则分解被抑制而合成加速 合酶b高活性 cf p360 18 15 25 肾上腺素和胰高血糖素作用的级联反应机制 两者分别结合于肌细胞和肝细胞外表的特殊受体而激活GTP结合蛋白Gs 级联放大反应 最终导致糖原降解进而提供能量 肌肉 和升高血糖 肝脏 肌细胞 肝细胞 noG6Pase cf Fig 13 18 19 肝糖原磷酸化酶a对Glc敏感 结合在其别构部位的Glc可诱发构象变化 使被磷酸化的Ser残基暴露于磷酸化酶a磷酸酶的作用下 后者可将高活性的磷酸化酶a转变成低活性的磷酸化酶b以适应高血糖 15 26 肝糖原磷酸化酶的别构调节 血糖 升高 cf Fig 13 11forMyocyte Rstate Arg569 Tstate Asp238 20 15 17 己糖激酶 葡糖激酶 的核隔离调节 4 糖酵解与糖异生的协同调节 肝细胞 血糖 升高时Glc即可经由GLUT2快速进入肝细胞 与F6P竞争解除调节蛋白的抑制 激活己糖激酶 加速G6P的生成 促进糖原合成 血糖 降至 5mM时 Glc不足以与F6P竞争 后者触发调节蛋白对己糖激酶 的抑制 肝细胞不与其他器官竞争短缺的血糖 G1P Glycogen HexokinaseIV Kmhigh 10mmol withregulatorprotein notinhibitedbyG6P 21 磷酸果糖激酶 1 15 18a PFK 1催化的反应是Glc进入酵解之关键 不可逆 同型四聚体 E coli 二聚体模型 催化位点 别构调节位点 ADP F 1 6 BP ADP 自学 22 15 18b c 磷酸果糖激酶 1的调