医学遗传学精品课件(南方医科大学)16章免疫遗传-2016-短版

第十六章免疫遗传学 Immunogenetics 李亮副教授 免疫遗传学是医学遗传学的一个分支 主要研究 免疫系统结构与功能的遗传基础正常与异常免疫应答的遗传调控抗原 抗体及它们之间相互作用的遗传本质抗原 抗体 抗原受体 补体等各种免疫活性物质的基因调控免疫缺陷病的遗传学问题 对输血 器官移植和免疫性疾病的诊治等临床实践具有指导意义 红细胞抗原遗传与血型系统 国际输血协会 InternationalSocietyOfBloodTransfusion ISBT 命名的红细胞血型系统及编码基因 染色体定位和相应的CD编号 1900年奥地利科学家Landesteiner经过研究 将人的血液分为A型 B型 AB型 O型四种 也就是ABO血型 除ABO血型系统外 人类还有一些其它的血型系统 如Rh MN血型系统等 基因位点定位于3q34复等位基因 IA IB i编码红细胞抗原 ABO血型系统 ABO血型的抗原形成过程 前体物 H抗原 A抗原 B抗原 H Hh岩藻糖转移酶 IAN 乙酰基半乳糖转移酶 IB半乳糖转移酶 hh 孟买型无H A B抗原 ABO血型系统 ABO基因型与血型的关系 ABO血型遗传 A型标准血清 抗B B型标准血清 抗A 模拟血型鉴定 血型 A B O AB 习题演练 父亲为A血型 母亲为B血型 所生育一个女儿为A血型 另一个女儿为B血型 如果再生育 孩子的血型可能有 答案 A B AB和O 我国5个民族ABO血型系统的表型频率和基因频率 1940发现 恒河猴 rhesus 红细胞免疫兔 产生兔抗恒河猴红细胞抗体人红细胞Rh抗原 Rh Rh 汉族人 Rh 99 Rh 1 白种人 Rh 85 少数民族 Rh 高 如 塔塔尔族15 8 苗族12 3 乌兹别克族8 7 基因定位 1p36 2 p34重要的基因 RHD RHCE RHD的缺失和突变 不产生D抗原 是Rh 的主要原因 Rh血型系统 Rh血型抗原 Rh血型的抗原已发现了40多种 与临床关系最为密切的有5种 D C E c e 5种抗原的抗原性强弱次序为 D E C c e通常将红细胞上含有D抗原者称为Rh阳性 而红细胞上缺乏D抗原者称为Rh阴性 孟买血型 又称Hh血型或Hh抗原系统 Hh Bombayantigensystem 根据红细胞表面是否存在H抗原而对血液分型的人类血型系统 Hh血型系统是人类最重要的血型系统 ABO系统的基础 一般的ABO血型检测并不能测出孟买血型 而被误认为是O型 若未经进一步详查 冒然输入O型血 则会引起输血事故 孟买血型 孟买血型的人体内没有H抗原 无论其是否拥有A B血型的等位基因 A抗原或B抗原都无法合成 他们不能接受任何ABO血型的血液 因为这些血液中至少含有A B H抗原中的一种 对他们来说均为外源抗原 从而引起自身免疫反应 Why 1 输血反应O型血含抗A 抗B抗体 不宜大量输血输血原则 同型输血 交叉配血2 新生儿溶血ABO溶血Rh溶血 血型不相容 ABO溶血 85 O型血的孕妇怀非O型 好发于A型 胎儿 由于分娩过程中胎母屏障的损伤 导致母亲抗A或抗B抗体进入胎儿血循环 引发溶血 临床上较多见 但症状较轻 Rh溶血 14 6 Rh 的母亲初次被Rh 抗原致敏后 妊娠Rh 的胎儿时 再次免疫 产生IgG抗体 透过胎盘 使新生儿溶血 严重者致死 初次致敏原因 第一胎妊娠Rh 胎儿 接受过Rh 血液输入 当年母亲出生 其Rh 母亲血液进入 外祖母学说 临床上较少见 但症状较重 Rh血型不相容与溶血 Rh抗体 人血液中不存在抗Rh的天然抗体 Rh 血型者只有被Rh 抗原致敏后 才能产生抗Rh抗体 Rh血型的特点及其临床意义 治疗方案 第一胎出生后72小时给予母亲抗D血清制剂注射 破坏母体内胎儿细胞 再次妊娠到29周时 再次注射抗D血清制剂 两种新生儿溶血症比较 主要组织相容性复合体MajorHistocompatibilityComplex MHC 主要组织相容性抗原 是位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群 genecomplex 编码的产物即主要组织相容性复合体 次要组织相容性抗原 所有由不同个体的多态性等位基因编码的产物 在同种异体移植后能被宿主的MHC分子提呈 刺激产生免疫排斥反应 minorhistocompatibilityantigen 人和动物有多种组织相容性抗原 据引起排斥反应的强度分为 人类主要组织相容性抗原系统 MHC 又称为人类白细胞抗原 humanleucocyteantigen HLA 是迄今为止所知的人类多态性最复杂的基因簇 HLA复合体的结构 单元型遗传 共显性遗传 高度多态性 连锁不平衡性 HLA遗传特征 HLA高度多态性 HLA在医学中的意义 HLA与器官移植供者与受者HLA等位基因相配的数目越多 发生移植排斥反应越弱 移植物的存活率越高 HLA与疾病相关HLA等位基因频率与某些疾病存在连锁不平衡 提示HLA基因与这些疾病的发生与发展相关 有10余种疾病与HLA呈强关联 多数为自身免疫性疾病 HLA可用于法医鉴定 HLA与疾病的关联 强直性脊柱炎患者 HLA型别的匹配程度 配型决定了移植物存活率的高低HLA为单元型遗传 亲子之间一定有一个单元型相同 同胞之间一个单元型相同几率有50 两个单元型相同几率为25 两个单元型不同几率为25 因此 器官移植时尽可能选择有血缘关系的供体 HLA与器官移植 抗体多样性的遗传学基础 抗体 antibody Ab 是介导体液免疫的重要分子 是由B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生一类糖蛋白 也称为免疫球蛋白 immunoglobulin Ig 四条对称的多肽链2重链2轻链轻链 L链 重链的1 2天然的Ig单体两条重链同类两条轻链同型 免疫球蛋白的基本结构 C 可变区和恒定区 可变区 variableregion V区 近N端1 2L链 VL 1 4 或1 5 H链 VH C 氨基酸组成及序列变化大 Ig基因主要包括 L V D J C五类基因片段L leader 信号肽 肽链通过其向内质网外运输V variable 可变区 编码Ig可变区肽链D diversity 多变区 编码Ig多变区肽链J joining 连接区 V区肽段的一部分C constent 恒定区 编码Ig恒定区肽链 免疫球蛋白基因的结构及其抗体多样性的发生 胚系基因的重排B细胞胚系DNA上有许多组成Ig分子的基因 这些基因在受到不同抗原刺激后发生重排 随机重排翻译成大量的具有不同特异性的Ig 抗体多样性的发生原因 利根川进获1987年诺贝尔医学奖 体细胞水平V D J重组 可产生240万种重链 轻链基因重排 首先进行V与J连接 VJ再与C区基因连接联结时V 和J 不同节段的组合 加上V J接头处的灵活性 可产生至少7500 150 x5x10 假定V J接头处的灵活性提供10种组合 种不同的 轻链活性基因 L链和H链组合起来能够产生4 0 1010种不同的Ig分子 基因片段的连接多样性 抗体多样性的发生原因 多个胚系基因片段的随机组合体细胞水平V J和V D J重组多样性连接点插入额外核苷酸 DH两侧体细胞高突变 V基因轻链和重链的随机组合 综合起来可产生 几百亿种免疫球蛋白分子 抗体分子多样性的遗传基础 遗传性免疫缺陷病 特异性免疫缺陷病 一 B细胞缺陷病X连锁隐性遗传 女性为携带者 男性发病 B细胞发育停滞于前B细胞阶段血清中各类Ig水平明显降低或缺失 IgG 2g L 反复化脓性细菌感染 85 90 该病患者是由于B细胞的信号转导分子酪氨酸激酶 Bruton styrosinekinase Btk 基因缺陷引起 该病又称先天性胸腺发育不全 congenitalthymichypoplasia CTH 为常染色体显性遗传病 该病是由于染色体22q11区域缺失 胚胎早期第 对咽囊发育障碍 使胸腺和甲状旁腺缺如或发育不全而引起先天性异常 免疫缺陷表现为T细胞数目显著降低 缺乏T细胞应答 B细胞数目正常 但用特异性胸腺依赖性抗原 TD Ag 刺激后不产生相应抗体 二 T细胞缺陷性疾病 特异性免疫缺陷病 X 连锁重症联合免疫缺陷病 是SCID中最为常见者 约占SCID的50 多为X连锁隐性遗传 该病发病机制是由于白介素 2受体的 链 IL 2R 链 基因突变致使T细胞发育停滞于pro T阶段所引起 常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病 三 T和B细胞联合缺陷性疾病 重症联合免疫缺陷病 severecombinedimmunodificiency SCID 特异性免疫缺陷病 永远活在气泡里的男孩 DavidPhillipVetter 1971 1984 补体系统缺陷病 遗传性血管神经性水肿为常见的补体缺陷病 遗传方式为常染色体显性遗传 该病是由C1抑制物 C1INH 基因缺陷所致 吞噬细胞功能缺陷症 吞噬细胞趋化作用 黏附能力和杀菌活性等发生障碍 均可导致吞噬细胞功能缺陷 约2 3的CGD为X连锁隐性遗传外 其他均为常染色体隐性遗传 非特异性免疫缺陷病 1 有自身反应性免疫细胞存在 2 可以分离到特异的自身抗原 3 用该自身抗原免疫动物 能获得自身抗体 4 用自身抗原免疫动物可以诱导出人类自身免疫病的症状 5 具有遗传基础 遗传性自身免疫病 好发于20 40岁女性 遗传机制至今未明 明显的家族聚集性 蝶形红斑 狼疮细胞 狼疮肾炎 31 70 10万 系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎导致关节变形 好发于40岁女性 具有家族聚集性 进展缓慢的炎性滑膜炎 病变累及手 足腕等关节 血清和滑膜液类风湿性因子升高 我国发病率为 25 50 10000 类风湿关节炎 本章要点 红细胞血型系统 血型不相容 血型等位基因人群分布频率 主要组织相容性复合体 MHC HLA多态性与移植排斥反应 免疫球蛋白 Ig 多样性产生的分子机制 遗传性免疫缺陷病 遗传性自身免疫病 复习题 名词解释 孟买型 新生儿溶血症 主要组织相容性复合体说明ABO红细胞遗传系统的组成和ABO血型的形成 为什么两个A型血的人婚配 有可能会出生O型血的子女 何谓HLA复合体 它有何特点 小结 免疫缺陷病 immunodeficiencydisease IDD 是免疫系统因先天发育不全或后天因素所致的免疫细胞的发育 分化 增殖和代谢异常 并导致免疫功能障碍的一组综合征 其中由于免疫系统遗传基因异常或免疫系统成分遗传性缺陷所致的一组综合征即为遗传性免疫缺陷病 Inheritedimmunodeficiencydiseases 根据所累及的免疫细胞或免疫分子不同 可将该病分为特异性免疫缺陷病 如B细胞或T细胞