获益还是净获益从指南变迁看acs的抗凝治疗_吕树铮

“获益”还是“净获益” 首都医科大学 北京安贞医院 吕树铮 教授 2 I & = L, et 999; 353: 3 阻止疾病进展 阻止心肌缺血发展 恢复并维持心脏血流 溶栓 : 链激酶、尿激酶、 少血栓形成、稳定血凝块 :阿司匹林 , 波立维 减少心肌需氧 : 硝酸甘油 , 再灌注是基石 时间就是心肌 减少血栓形成、稳定血凝块 : 阿司匹林 , 波立维 减少心肌供养需求 : 硝酸甘油 4 多治疗靶点的选择 治疗药物的选择 守和介入策略的选择 抗栓治疗靶目标 包括凝血酶、血小板和纤维蛋白 P 2 T P a T 6 P 早期介入和保守治疗对预后的比较 8 早期介入和保守治疗对预后的比较 9 平衡抗栓治疗的获益和出血风险 要权衡疗效和安全性，临床净获益是最重要的 对出血风险进行评估， 识别缺血事件，出血事件和基本的危险因素 选择基于充分循證医学证据的抗凝药物 大出血预测因子的多变量分析 P, , et 2004 单独使用0 缺血事件的危险因素 新近发生的 近完成的 变血管 2个 出血事件的危险因素 既往有出血史 反复发作的出血性溃疡 颅内手术 经尿道前列腺切除术 需作广泛分离的手术 基本危险因素 老年人 女性 肥胖 心力衰竭 肾功能衰竭 并存疾病 平衡抗栓治疗的获益和出血风险 识别缺血事件，出血事件和基本的危险因素 11 2007年 A/12 2007年 启示录 指南更新的必要性 指南更新的内容和依据 危险评估 疗策略 循证证据 疗选择 结论 13 更新的必要性 制订指南旨在为医务工作者在进行临床决策时提供帮助 ，而临床工作中指南也的确是治疗 2002年至今 ， 大量高质量的大型随机对照试验陆续涌现 ， 对于临床实践产生诸多影响 不断改进对 改变 14 2007 南 共同点 (1) 修订了 (肌钙蛋白水平增高被认为是 “ 金标准 ” ) 两个指南均强调危险分层的多标记途径 重视危险评估 (谨慎评估新的抗缺血治疗药物 ; 对于应用抗血小板治疗的适宜类型和时机均进行了严格的定义 . P, et . 28:1598L, et 2007;116:15 特别针对老年患者和糖尿病患者给予了建议 女性患者应与男性患者接受相同的治疗 重视生活方式干预 关注针对危险因子的长期治疗策略 对出血危险进行评估 ; 监测血小板计数 ; 防治出血 ;避免输血 监测肾功能 ， 当 60, , 心脏标记物 磺达肝癸钠 2.5 C 每天一次 究 氯吡格雷 , 按当地临床操作计划插管 随机 依诺肝素 1 mg/C 每天二次 疗效 : 死亡 , 第 9天的难治性缺血 : 安全性 : 第 9天的大出血 : 结果 6 h, 5 U/伴 00 U/6 h: .5 .0 N = 20,078 30 9天时 血反复发作的发生率与依诺肝素组相似 研究： 效相当 31 9天时 总出血 严重出血 轻微出血 究：安全性终点 32 中： 30天时， 磺达肝癸钠组 于 依诺肝素 事件 依诺肝素 磺达肝癸钠 冠脉并发症 性血管闭塞 性动脉瘤 管穿刺处并发症 6小时的患者额外加用 质疑 加用 依诺肝素组出血增多相关 ? P, et . 28:1598 促进了新指南对磺达肝癸钠的推荐，但研究设计中给药 方案、时机以及出血定义方面的不足也引发了学术界争论， 以及 34 解读 L, et 2007;116: 提醒我们要避免出血、改善疗效、降低死亡率 us of to 还存在的问题：出血定义、给药、以及在 中与 CI 上去有希望 新的证据 普通肝素和 司匹林治疗的急性心梗患者的溶栓辅助治疗 一项随机试验的荟萃分析 结论： 阿司匹林治疗的 脉内应用普通肝素并未显示出能预防再梗或死亡。 与安慰剂相比， 8天可降低再梗率约四分之一，降低死亡达 10%， 梗率几乎降低 50%。这些数据表明在这种情况下 2005;112:3855 新的证据 37 5 结论 : 依诺肝素与 对 无论 均可 显著获益 ( 降低30天时的死亡或心梗复发 17% ) 综合有效性 依诺肝素治疗优于 结论 : 应用戊聚糖钠相对与安慰剂 /30天时的死亡 /非致死性 4%. 此相对危险度降低降低的利益知道 3 在第 9天时 ,严重出血较安慰剂有减少趋势 . 严重出血的各项组成在两组间没有显著区别 ,尤其是颅内出血 ,两组无区别 ,但是戊聚糖钠组急性心包填塞的发生率明显降低 . 新的证据 38 - 5 5 N 2006 ; 354(14):1477新的证据 39 新的证据 6 小时符合溶栓指征 医生根据情况选择溶栓剂 (普通肝素 60 U/荷剂量 12 U/kg/h 维持 48 小时以上 依诺肝素 75 y : 30 荷剂量 皮下 mg/出院 ) 75 y : 无负荷剂量 皮下 mg/出院 ) 30: 1.0 mg/h 双盲双模拟期 30天随访 主要有效性终点：死亡或非致命性心梗 主要安全性终点： 阿司匹林 (97 % 在溶栓治疗开始 30 中位住院时间 10天 N=20,506 0 与 主要终点事件（死亡或非致命性心梗 )17 *对风险 : (p依诺肝素 普通肝素 0 5 10 15 20 25 30 天 0 3 6 9 12 15 主要终点事件(%) 相对风险 : p=相对风险 : p8 h 8 2 8 并且依诺肝素的显著优势 在早期（ 48小时）即显示出来 n=10,256 n=10,223 41 相对风险 : p依诺肝素 普通肝素 0 5 10 15 20 25 30 天 0 3 6 9 12 15 次级终点(%) 相 对风险 : (p=相 对风险 : p8 h 8 天 依诺肝素的显著优势在早期（ 48小时）即显示出来 (次要终点 :死亡、非致命 紧急血运重建 ) 280 事件 n=10,256 n=10,223 42 30天终点： 依诺肝素策略显示优于普通肝素 17% 8% 33% 26% 53% 27% 相对风险 者(%) 12 2 4 6 8 10 12 14 致命性 /亡 非致命性 急血运重建 通肝素 依诺肝素 43 在预先定义的各个亚组中， 依诺肝素组显示出一致的疗效 患者人数 年龄（岁） 75 75 17,947 2,532 性别 男性 女性 15,696 4,783 梗死部位 前壁 其他 8,933 11,400 溶栓药物 链激酶 纤维蛋白特异性 4,139 16,283 治疗开始时间 中位时间 中位时间 9,899 10,394 糖尿病 无 有 17,189 3,060 无 有 17,745 2,659 总计 20,479 相对风险 2 依诺肝素更优 普通肝素更优 20 6 8 16 1 23 3 18 3 12 7 21 7 20 7 险降低（） 依诺肝素 普通肝素 of FH is 5% 现终点事件的患者 (%) 44 接受 依诺肝素与 降低 30天死亡 /非致命性心梗的风险达 23% 同时不增加严重出血风险 ! 事件发生率（） 对风险下降23 绝对风险下降16 n=4676(23%) n=15,223(75%) n=4676(23%) n=15,223(75%) 在接受 诺肝素与普通肝素相比，能降低死亡 /非致命性心梗的风险 23%, 同时不增加严重出血风险 45 30天结果 : 氯吡格雷联合依诺肝素疗效更好 事件发生率（） 对风险下降15 绝对风险下降24 n=14,752(78%) n=5,727(28%) 46 30天 但是颅内出血的风险两组无差异 依诺肝素 (n=10,176) 普通肝素 (n=10,151) ppp= 10 严重出血 * 轻度出血 颅内出血 患者(%) *严重出血包括颅内出血 47 依诺肝素与 但这种严重出血的发生率是既往研究中最低的 % 严重出血的患者住院时间 (荟萃分析 ) 30 天 5 住院时间 (荟萃分析 ) 30 天 5 普通肝素 低分子肝素 6项随机对照临床研究的荟萃分析 0051 普通肝素 依诺肝素 5 44% 36% 1 W et 005;112:385567 48 有效性和安全性回顾： 30天的临床净获益显示依诺肝素具有显著的优势 1 亡 / 非致命性 非致命性 颅内出血 死亡 / 非致命性 非致命性严重出血 死亡 / 非致命性心梗 / 非致命性卒中 依 诺 肝素更好 普通肝素更好 相 对风险 普通 肝素 (%) 依 诺 肝素 (%) 相 对风险下降 (%) 8 4 7 49 每 1000例接受依诺肝素治疗的患者 , 减少缺血事件 28次，仅增加 4次 7 15 5 0 5 事件/ 1000 患者非致命性心梗 紧急血运重建 死亡 严重出血 (非致命 ) (不增加非致命性颅内出血 ) 50 与普通肝素相比，依诺肝素可使死亡 /致命性的致命卒中的事件发生率绝对值降低 A in I/ 对于严重出血事件， in FH 复合评分：与普通肝素组相比，依诺肝素组中上 述事件发生率低 临床净获益 of a 获益与出血风险的比较 51 在 诺肝素优于普通肝素 FH 要注意出血事件 与普通肝素相比， 级推荐应该是依诺肝素 to be a as 结论 52 过去的研究提示，低分子肝素具有更为可靠的抗凝效果，有一定的出血风险。 at a 事件曲线第 48小时后出现更多问题，此时普通肝素已经停用 纤溶后可能需要更长时间的抗凝 8 of 也要注意，老年患者中要调整低分子肝素（依诺肝素 )的剂量 in 提示 53 48小时时的直接比较，依诺肝素优于普通肝素 48小时后持续使用依诺肝素继续获益 8 of 与现行的做法相比，延长抗凝治疗时间的效果要优于较短抗凝治疗时间“ were of . . 获益与出血风险比较 54 要接受 一项有益的发现 on CI on a 依诺肝素比普通肝素更方便使用 to 在指南中，依诺肝素的使用应是 级证据 In of be a 费用：但需要进行的实验室检查更少 相对便宜 其它获益 55 层 安慰剂 一层 第二层 N=5658 N=6434 戊聚糖钠 1st V) X 8 慰剂 安慰剂 1st V) X 8 聚糖钠 st V) X 8 慰剂静注 + 滴注 24脉注射 60IU/ 12滴 24慰剂 1st V) x 82,092 患者 新的证据 006: 宜使用 非特异性溶栓 /未采用溶栓治疗 可以使用 如特异性溶栓或直接 6 ： 30天时死亡 /心梗结果的分析 第 1层 : 5658 例患者 (47%) 安慰剂 : 396/2835 例患者 (14%) 317/2823 例患者 ( 溶栓 4413例患者 (78%) 未实施再灌注 1357 例患者 (24%) 第 2层 : 6434 例患者 (53%) 281/3221 例患者 ( 268/3213 例患者 ( 直接 3789 例患者 (59%) 未实施再灌注 1620 例患者 (25%) 溶栓 1025 例患者 (16%) 97/1903 ( 115/1886 ( 如同 对风险下降 = 21%(P相对风险下降 = 4% 照组 : 677/6056例患者 ( 585/6036例患者 ( 相对风险下降 = 14%(P1,2 有 12092 例患者 122/810 ( 99/810 ( 相对风险下降 = 19,2% 62/512 (12%) 54/513 ( 相对风险下降 = 慰剂 : 102/678 ( 83/679 ( 相对风险下降 = 19,2% 安慰剂 : 294/2206 ( 234/2207 ( 相对风险下降 = 20,2% 57 ：主要信息 中的主要获益源自 (同 30天时所有的死亡率方面的获益都源自与安慰剂的比较 （ 第一层比较 ） 与普通肝素比较时 （ 第二层比较 ） ， 30天时死亡 /4%， 未显示显著性差异 。 所以 ， 该药不适合做介入的患者 死亡率更高 如同 一样，导管血栓发生率更高 (0 2; p更多的血管突然闭塞、新的血管造影血栓、无血流、或穿孔 (普通肝素组为225， 70； p=与普通肝素相比，有更为严重的出血（ 危险比为 p= 59 6, 对临床应用的指导意义 : 至 8天 ): 确显示 : 住院