抗肿瘤药知识PPT课件

抗肿瘤药 AntineoplasticAgents 概述 生物烷化剂抗代谢药物抗生素生物碱其它药物 良性肿瘤和恶性肿瘤的区别 临床治疗恶性肿瘤的方法 抗肿瘤药物的分类 第一节生物烷化剂 一 氮芥类 芥子气 War 中使用的毒气 也称 硫芥 可使白细胞减少 毒性大 氮芥 最早应用临床的是其盐酸盐 后经改造发展成一大类氮芥类抗肿瘤药 用N取代S 一 氮芥类共同的结构特征 药效基团 双 氯乙氨基 为抗肿瘤活性的功能基 载体部分 脂肪烃 芳香烃 氨基酸 糖类 甾体及杂环 理想的载体应具备的条件 1 转运中不导致药物失活 对非靶部分无损伤 2 本身无毒 可以降解 并有能适应药物需要的形状 3 对靶区应有明显的亲和力 而对非靶区无相互作用 4 完成其运载任务后 即被排除体外 二 氮芥类的作用机理 乙撑亚胺离子 是一很强的亲电性烷化剂 与细胞成分的亲核中心起烷化作用 X Y 为细胞成分的亲核中心 如核酸或酶等的关键部位 氨基 巯基 羧基 磷酸基等亲核中心 氮芥影响DNA的过程 双 氯乙基分别与DNA双链中每一条链上的鸟嘌呤N7位反应 形成交联 影响两条链的解开 阻碍有丝分裂 这种交联是共价键结合 使细胞结构和理化性质发生变异而导致细胞死亡 对骨髓及正常细胞也有毒性 三 结构改造 由于芳胺的碱性小 使之成为 乙撑亚胺离子 较难 故作用温和 Ar上推电子基使作用增强 反之减弱 Ar侧链上的羧基与苯环之间的碳原子数目等于3效果最强 故苯丁酸氮芥为常用 又称瘤可宁 Leukeran 临床上用于治疗淋巴肉瘤 白血病等 a 芳香氮芥 以苯基取代R而得 1 改造载体R部分得到以下四类氮芥 b 氨基酸氮芥 利用肿瘤代谢需求氨基酸量大之生化特点而设计 以增加药物的选择性 美法仑 Melphalan 其消旋体为 溶肉瘤素 由我国创制 作用与 溶 相同 但毒性减小 N 甲酰溶肉瘤素 氮甲 C 杂环氮芥 依据嘧啶是核酸的重要组成部分 用嘧啶衍生物为载体 X Cl多潘 Dopan X F氟多潘 尿嘧啶苯氧氮芥 由我国创制 比 多潘 抗瘤谱广 疗效高 d 甾体氮芥 基于肿瘤细胞能选择性摄取皮质激素而设计 强的松龙苯丁酸氮芥 临床用于治疗恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病 选择性较好 雌二醇氮芥 作用于DNA的复制 对晚期前列腺癌有效 2 做成前体药物 Prodrug 也称 潜效药物 母体药物 潜效基团 转运基 A B 药物缺点 药理性缺陷 吸收不良 有效性差 毒副反应大 生理性限制 味苦 恶臭 注射疼痛 肿胀 药物性限制 性质不稳定 制剂困难 做成 前药 的目的在于改善药物的吸收 分布 减少毒副反应 提高生物有效度 方便给药 使病人易接受等 前药 A B A B 前体药物在氮芥中的应用举例 A 盐酸氧氮芥 Nitromine 基于肿瘤细胞的还原酶多 氧化酶少之生化特点而设计 还原酶 氧的吸电子作用使之成不了环状 体外无效 进入体内后经还原酶还原变成氮芥而起作用 对正常细胞毒性较小 这类药不能与还原剂 如VitC 同时使用 否则剂量大会中毒 氮芥 B 环磷酰胺 选择性是基于正常组织中的酶促去毒反应 治疗是基于肿瘤组织中氧化酶少 磷酰胺酶多的生化特点 作用机理 二 乙撑亚胺类 这类药是根据氮芥的作用机理设计并合成 三乙撑三聚氰胺 六甲三聚氰胺 抗瘤谱广 其作用及毒性与盐酸氮芥相似 目前临床上已少用 为提高其疗效 降低毒性 合成了乙撑亚胺的磷酰胺衍生物 磷酰亚胺类 乙撑亚胺的磷酰胺及苯醌衍生物 替哌 噻替哌 R H 亚胺醌 三亚胺醌 是治疗膀胱癌的首选药 对乳腺癌及卵巢癌也有较好的疗效 三 亚硝基脲类 结构单元 氯乙基亚硝基脲 卡莫司汀 Carmustine 又称卡氮芥 洛莫司汀 Lomustine 又称环己亚硝基脲 司莫司汀 Semustine 又称甲基环己亚硝基脲 它们具有广谱抗肿瘤活性 和其它烷化基无交叉耐药性 又能通过血脑屏障 有利于治疗中枢系统的肿瘤 亚硝基脲类的作用机理 在亚硝基脲的结构中引入糖载体 可以改变其理化性质 提高对某种器官的亲和力 从而提高药物的选择性 以 氯乙基替换甲基 氨基糖易被胰岛的 细胞所摄取 对胰小岛细胞癌有独特疗效 但因药物对胰岛的损伤会导致糖尿病的产生 抗癌活性与 链佐星 相似 但毒副作用更小 特别是对骨髓的抑制的副作用更小 链佐星 氯脲霉素 四 磺酸酯类 非氮芥类烷化剂 双甲磺酸酯 白消安 Busulfan 作用于DNA n 1 8 有抗肿瘤活性 为双功能的烷化剂 n 4活性最强 用于治疗慢性粒细胞白血病 甲磺酸酯基是较好的离去基团 生成的碳正离子可与DNA结合 产生分子内交联 五 多元醇类 非氮芥类烷化剂 产生烷化作用 二溴卫矛醇 二溴甘露醇 脱水卫矛醇 脱水甘露醇 2HBr 2HBr 溴代六元醇 六 金属铂类 螯合环的形成破坏了双链DNA上碱基之间的氢键 扰乱了DNA的正常双螺旋结构 使其局部变性失活而丧失复制能力 从而阻碍肿瘤细胞的分裂 奥沙利铂 顺铂 第二节抗代谢药物 这类药物主要通过干扰DNA合成中所需的叶酸 嘌呤 嘧啶核苷代谢而发挥作用 它们是一类细胞周期特异性药物 对S期最有效 有些也可抑制RNA和蛋白质的合成 故对G1或G2期也有效 电子等排体概念 外层电子数相等的原子 离子 分子 生物电子等排体 具有相似的理化性质 又能产生相似的生物活性的相同价键的基团 生物电子等排体的四种类型 1 一价 H X CH3 NH2 OH SH 2 二价 CH2 NH O S 3 三价 N CH 4 四价 C P N S 一 嘧啶类抗代谢物 首先研究的是尿嘧啶的抗代谢物 尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 根据电子等排原理 以卤原子代替氢原子合成卤代嘧啶衍生物 其中以5 氟尿嘧啶的抗肿瘤作用最好 尿嘧啶 胸腺嘧啶 胞嘧啶 5 氟尿嘧啶 氟原子的半径与氢相近 而且C F键稳定 故5 氟尿嘧啶能在分子水平上代替正常代谢物 5 氟尿嘧啶是胸腺嘧啶 5 甲基嘧啶 合成酶的抑制剂 干扰脱氧胸腺嘧啶核苷酸的形成 导致致死性合成 其疗效虽好 但毒性也大 5 氟尿嘧啶衍生物 氟尿嘧啶脱氧核苷 呋氟尿嘧啶 替加氟 双呋氟尿嘧啶 为了降低毒性 提高疗效 研制了大量5 氟尿嘧啶的衍生物 其中以氟尿嘧啶脱氧核苷 呋氟尿嘧啶 双呋氟尿嘧啶等毒性小 治疗效果好 胞嘧啶的抗代谢物 酶作用下脱氨 失活 盐酸阿糖胞苷 为嘧啶核苷拮抗剂 通过抑制DNA多聚酶而阻止DNA合成 抑制细胞生长 必须静脉滴注给药 环胞苷 N 酰化 减轻脱氨失活 R C21H43依诺他滨R C15H31棕榈酰阿糖胞苷 盐酸阿糖胞苷 二 嘌呤类抗代谢物 最早应用于抗肿瘤的是6 巯基嘌呤 6 巯基嘌呤 6 mp 对绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有显著疗效 缺点 产生耐药性 不溶于水和显效较慢 腺嘌呤 鸟嘌呤 次黄嘌呤 从人工合成胰岛素中用亚硫酸钠可使S S键断裂生成水溶性的RSSO3Na衍生物受到启示合成了溶癌呤 磺巯嘌呤钠 溶癌呤 为6 mp的前药 遇酸或巯基物分解成6 mp 选择性作用于肿瘤组织 显效较快 毒性较低 根据6 mp在体内抑制嘌呤核苷酸生物合成的原理 对鸟嘌呤结构进行类似的改造 得到巯鸟嘌呤 用于各类白血病 与阿糖胞苷合用可提高疗效 巯鸟嘌呤 三 叶酸类抗代谢物 2 氨基 4 羟基喋啶 对氨基苯甲酸 L 谷氨酸 喋呤酸 叶酸 嘌呤 DNA RNA的合成 叶酸缺乏的特征是白细胞减少 因此叶酸拮抗物可用于缓解急性白血病 外源性叶酸 人 动物 叶酸还原酶 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 辅酶F 参与 叶酸拮抗物作用部位 已合成并常用于临床的叶酸拮抗物是氨基喋呤和甲氨喋呤 效果较好 R H氨基喋呤R CH3甲氨喋呤 它们主要是通过抑制二氢叶酸还原酶而起作用 它们与二氢叶酸还原酶的结合几乎是不可逆的 其亲和力比二氢叶酸强1000倍 N 甲酰溶肉瘤素 氮甲 结构 化学名 N 甲酰 对 双 氯乙基 氨基 苯丙氨酸 思考 能否用HCl H2SO4 NaOH代替稀HNO3 不仅用于鉴别 也检查合成中甲酰化是否完全 用途 治疗卵巢癌 乳腺癌 淋巴肉瘤 多发性骨髓瘤等恶性肿瘤 毒性比溶肉瘤素小 药物举例 性质 溶癌呤 化学名 6 巯基磺酸钠 9 或7 钠代嘌呤二水合物 在碱性及中性溶液中稳定 遇酸或巯基物分解为6 巯基嘌呤 后者加氨水 加硝酸银生成沉淀 药物举例 性质 溶癌呤的合成方法 第三节天然抗肿瘤药物简介 抗肿瘤抗生素 多肽类抗生素 放线菌素D 更生霉素 博莱霉素 争光霉素 蒽醌类抗生素 多柔比星 阿霉素 柔红霉素 正定霉素 抗肿瘤植物药 喜树碱类 喜树碱 羟喜树碱长春碱类 长春碱 长春新碱长春酰胺 长春瑞滨 半合成 紫杉烷类 紫杉醇 紫杉特尔 半合成 一 抗肿瘤抗生素 1 多肽类抗生素 放线菌素D 更生霉素 是从放线菌中分离得到的含五肽结构的抗生素 与DNA结合能力较强 但结合方式是可逆的 抑制以DNA为模板的多聚酶 从而抑制RNA的合成 与放疗结合可提高肿瘤对放疗的敏感性 博来霉素 争光霉素 为放线菌中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素 用于临床的是混合物 国产的平阳霉素是纯品A5 它通过抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA而干扰DNA的合成 与放疗并用可提高疗效 2 蒽醌类抗生素 发展于70年代 多柔比星 柔红霉素为蒽环糖苷抗生素 因共轭结构而呈橘红色 它具有脂溶性蒽环配基和水溶性柔红糖胺 又有酸性酚羟基和碱性氨基 易通过细胞膜进入肿瘤细胞 因此有很强的药理活性 广谱抗癌 多柔比星doxorubicinR1 R3 OHR2 H 柔红霉素daunorubicinR1 R3 HR2 OH 多柔比星和柔红霉素的主要毒副作用为骨髓抑制和心脏毒性 其产生的原因可能是醌环被还原成半醌自由基 诱发了脂质过氧化反应 引起心肌损伤 故对此类抗生素的研究是致力寻找心脏毒性较低的化合物 盐酸米托蒽醌 mitoxantronehydrochloride 抑制DNA和RNA的合成 抗肿瘤作用是多柔比星的5倍 心脏毒性较小 用于治疗晚期乳腺癌 属细胞周期非特异性药物 二 抗肿瘤植物药 喜树碱类 是从中国特有的珙桐科植物喜树中分离得到的具有五个环系的内酯生物碱 有较强的细胞毒性 对消化道肿瘤 肝癌 膀胱癌等有较好的疗效 但对泌尿系统的毒性较大 主要为尿频 尿痛 尿血等 1 喜树碱类 2 长春碱类 长春碱类 是由夹竹桃科植物长春花中分离得到的抗癌生物碱 主要有长春碱和长春新碱 为含有吲哚核的多环稠合结构 对淋巴细胞的白血病有较好的疗效 经结构改造合成了长春酰胺 长春地辛 活性优于上述二者 长春瑞滨是近年来开发上市的另一个半合成的长春碱衍生物 对肺癌的疗效好 其神经毒性低于长春碱和长春新碱 紫杉醇最先是从美国西海岸的短叶红豆杉的树皮中提取得到的 一个具有紫杉烯环的二萜类化合物 主要用于治疗卵巢癌 乳腺癌等 83年进入临床研究 由于其作用机制独特 对很多耐药病人有效 成为热门的抗肿瘤药物之一 3 紫杉烷类 由于紫杉醇的水溶性差 从紫衫树皮中获取不利于资源再生 所以紫杉醇及其衍生物 类似物的半合成 以及通过植物组织和细胞培养或利用内生真菌来生产紫杉醇成为该领域里的一个重要研究方向 而且十分活跃 紫杉醇的某些前体物质 紫杉特尔 Taxotere 是由10 去乙酰基浆果赤霉素 进行半合成得到的紫杉烷类抗肿瘤药物 其水溶性比紫杉醇好 抗癌谱广 毒性小 疗效相当 是一个受到广泛重视的新药 紫衫特尔与紫杉醇的结构不同点 10位碳上的取代基 变乙酰氧基为羟基 3 位上的侧链基团 为叔丁氧甲酰氨基 复习思考题 生物烷化剂1 氮芥类抗肿瘤药物的共同结构通式 其中哪部分为活性功能基 名称 2 氮芥类对肿瘤细胞的烷化作用属什么反应 其反应过程中生成的高活性中间体称什么 它在与DNA形成交联时的结合部位是哪里 3