多囊卵巢症候群及治疗.doc

多囊卵巢症候群及治疗首都医药 2000年第7期第7卷 临床分析作者：李恩棠李玛建高爱平单位：北京市妇产医院1000061概述Polycystic Ovarian Syndromes(PCOS)在生育年龄妇女发生率约为14%。本症1935年由Stein Leventhal首先报告，以月经异常、稀发月经、闭经、排卵障碍、不孕、多毛、肥胖及卵巢肿大为特征的一组复杂症候群称为PCOS，并经卵巢楔形切除术治疗后，部分患者恢复排卵。 随着内分泌学的进展，目前国际上公认的PCOS包括稀发月经的排卵障碍、不孕、LH轻度至中度上升、LH/FSH13、高雄激素、B超见卵巢多囊性变化为主，多毛、肥胖为参考症状。也有作者认为性激素结合蛋白Sex hormone binding globulin(SHBG)低值是PCOS的必需项目。2原因PCOS不是卵巢自身疾病，本症候群的病因是多元化的。由于内分泌学诊断技术，治疗方法的进步，PCOS的概念也发生了很大的变化。目前认为：是由于神经递质异常而发生下丘脑、垂体、卵巢分泌异常所致。此外还伴有肾上腺功能异常，糖代谢异常共存的情况。由此可见本症候群并非单纯卵巢本身疾患。2.1LH、FSH分泌异常正常情况下GnRH分泌亢进，FSH及LH分泌应同时增加。PCOS患者LH分泌异常，其脉冲式的分泌频率及振幅皆亢进，无周期性改变及LH峰出现。这是由于多巴胺的数量及活性相对不足引起的GnRH脉冲分泌过剩所致，而FSH分泌正常或低值，是由于卵泡颗粒细胞分泌的抑制素选择性地抑制了垂体FSH的释放，抑制素分泌亢进则是由于卵巢的卵泡膜细胞分泌的雄激素而引起。PCOS患者的抑制素比正常妇女高。FSH分泌异常影响了卵泡的发育。2.2雄激素产生与中枢机能垂体分泌的LH增多，使卵巢的卵泡膜细胞和间质细胞增殖，因而过多的产生睾丸酮，雄烯二酮等雄激素。由于胰岛素的参与抑制了肝脏分泌的性激素结合球蛋白(SHBG)，因此血中游离的雄激素增加，增加的雄激素再作用于卵巢，使卵泡萎缩、颗粒细胞减少、雌激素和孕激素分泌减少、排卵受到抑制。而且雄激素还有抗促排卵药的作用，并可发生多毛、使脂肪中转化的雌酮增加，雌性腺外高雌激素又使中枢的多巴胺活性低下，而使GnRH分泌亢进。在高雄激素的情况下，应注意除外肾上腺皮质增生、肿瘤、柯兴氏症。2.3PCOS与耐糖异常PCOS的肥胖常伴有耐糖功能低下而引起高胰岛素血症。而胰岛素抵抗及高胰岛素血症在PCOS的发病中起重要作用。胰岛素样生长因子Insulin-like growth factors-1(IGF-1)浓度并不明显增高但活性相对上升，这是因为血中胰岛素样生长因子结合蛋白-1(IGFBP-1)浓度降低引起。IGF-1与LH协同作用，使卵泡膜细胞和间质细胞增生，雄激素产生亢进。高胰岛素血症使肝脏的SHBG合成低下，可助长高雄激素血症。服用使胰岛素降低的药，高胰岛素血症改善，高雄激素血症也有所改善。3卵巢形态特征卵巢受垂体促性腺激素作用，及卵巢自身产生的雄激素，使形态发生明显的改变，首先由于LH/FSH的比值上升，使卵泡膜细胞层及间质细胞增生，相反颗粒细胞萎缩，由此雄激素增加，在颗粒细胞层转化为雌激素不充分，使血中的雄激素蓄积。上升的雄激素使卵巢的白膜增厚，使排卵必要的白膜破裂受到抑制。增加的雄激素，直接作用于卵泡使其闭锁，肉眼可见到多数的闭锁囊状卵泡聚集于皮质表层下方。4诊断可根据临床症状、内分泌化验及B超检查。月经紊乱、闭经、肥胖、多毛、不孕、睾丸酮轻度或中度升高、LH值升高、LH/FSH1-3、B超检查卵巢呈多囊性改变(一侧卵巢内有8个以上直径10mm的卵泡，沿卵巢包膜下呈车轮状排列，卵巢中央为回声增强的间质组织。间质组织占卵巢总体积25%，卵巢常常增大，也可以正常大小)。5治疗PCOS的内分泌失调背景是多元化的恶性循环，治疗比较困难。5.1克罗米芬ClomiphenePCOS是促性腺激素脉冲式分泌受到障碍。克罗米芬作为抗雌激素促排卵药可直接作用于下丘脑GnRH神经元，与其胞浆中雌激素受体结合，导致GnRH神经元对雌激素的负反馈不敏感，间接促进GnRH的释放，刺激FSH、LH脉冲式分泌，活化垂体的促性腺激素。另外克罗米芬的弱雌激素活性，可直接作用卵巢，促进卵巢性激素合成酶活性、增加性激素合成、促进雌激素正反馈。是生理性的促排卵剂。在月经第五天开始服药，50-200mg q.d. 共5天。排卵率也不十分满意时，可配合以下药物治疗： 合并肾上腺来源的高雄激素时可配合泼尼松龙，在月经第五天开始服药泼尼松龙5mg q.d. 共10天。 血中泌乳素高时可配合溴隐停，在月经第二天开始服药，溴隐停2.5mg q.d. 共5天。 克罗米芬给药57天后，超声波检查有成熟卵泡时(优势卵泡直径17mm)，给HCG 5000-10000IU肌注诱发排卵，预防黄体发育不全。5.2HMG(FSH)-HCG治疗PCOS促排卵首选药物为克罗米芬，长期治疗无效，可考虑促性腺激素，但此治疗有卵巢过度刺激征(OHSS)和多胎妊娠副作用。特别是内源性LH高时就更增加了这两种并发症的危险。月经第八天开始，纯促卵泡素(pFSH)37.5-75Iu q.d. 肌注，每7天增加1倍量，B超检查卵泡直径17mm给予HCG 5000IU q.o.d.肌注3次。5.3促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)诱发排卵单独克罗米芬或促性腺激素促排卵，因为高LH血症的特征，妊娠率低，流产率高。所以使用GnRHa使卵泡期LH浓度降低，避免过早LH峰的出现，从而提高卵子质量。从卵泡初期，即长期给予GnRHa使内源性的GnRH受到限制后，再用GnRH脉冲给药，促使垂体分泌适当的FSH、LH诱发排卵。于卵泡初期开始给GnRHa，当血中的雌激素值为30pg/ml以下，无15mm直径卵泡发育，子宫内膜5mm以下，确认GnRH受到抑制再给以FSH治疗，B超检测卵泡达17mm时给以HCG 3000IU q.o.d.共3次。5.4改善临床症状治疗如不以妊娠为目的，而为了改善以高雄激素引起的临床症状及月经失调，服避孕药是对此治疗的最佳选择之一。避孕药能抑制双侧卵巢依赖LH和肾上腺分泌的雄激素。醋酸环丙孕酮2mg加炔雌醇0.035mg(达英-35)具有比避孕药更好的疗效。该药作用于雄激素受体，同时抑制LH及雄激素，降低5-降解酶活性，增加睾丸酮代谢清除率，增加血中SHBG浓度，治疗多毛、痤疮。5.5腹腔镜下手术治疗1982年以前一直采用卵巢楔形切除治疗PCOS不孕患者。术后易发生盆腔粘连，疗效维持1-2年，易复发。90年代以来，腹腔镜的普及，医用激光技术的开展，重新认识PCOS的外科手术，腹腔镜下在卵巢白膜上用气凝固加热法，打开58个5mm直径23mm深的小孔，使卵泡液流出，术后再配合药物治疗，排卵率可达8192%，妊娠率达5270%。