惊厥遗传代谢病

南京医科大学附属淮安第一医院儿科孙兴珍 惊厥Convulsion 目的与要求 PurposeandRequirements 熟悉小儿时期惊厥的主要病因熟悉惊厥的病因分类与特点掌握热性惊厥的分类及其临床特征热性惊厥的治疗及预防 重点难点 keypoint Difficultpoint Keypoint热性惊厥定义单纯性和复杂性热性惊厥的不同临床特征小儿时期惊厥的诊断和处理要点Difficultpoint热性惊厥的分类及其临床特征 通常是指因皮层神经元异常同步性放电引起的躯体骨骼肌不自主收缩 使受累肌群表现为暂时性强直或阵挛性抽动 常伴有不同程度的意识障碍 概述Summary 惊厥发作可作为多种急性疾病的一个症状出现 如热性惊厥 脑膜炎时伴发的惊厥 随原发病好转而消失 癫痫患者也常有惊厥发作 如癫痫的强直 阵挛性发作 但是具有慢性反复发作的基本特征 概述Summary 癫痫发作 皮层神经元异常放电 惊厥性痫性发作 涉及中央前回的异常放电 非惊厥性痫性发作 仅涉及其它脑区如颞叶的异常放电 小儿时期惊厥的特征 儿科临床常见急症发生率高 约4 6 较成人高10 15倍年龄越小 发生率越高易有频繁或严重发作 甚至惊厥持续状态 statusconvulsion SC 凡一次惊厥发作30分钟 或反复发作中间意识不能恢复超过30分钟者 常导致惊厥性脑损伤新生儿及幼婴儿 3月 常有微小发作病因复杂 病史 年龄 新生儿期 颅脑损伤 颅内畸形 颅内感染 代谢紊乱 1 6月 颅内感染 低钙 6月 颅内感染 中毒性脑病 惊厥样癫痫发作 颅脑外伤 惊厥的诊断 是否伴发热 无热者大多非感染性 但 3月幼婴 新生儿 以及休克者例外 发热者大多为感染性 但惊厥持续状态可致体温升高 惊厥严重程度 顽固 反复 持续状态提示颅内病变 惊厥的诊断 体检 体温和生命体征 意识状态 脑膜刺激征及锥体束征 其它 原发疾病 瘀点瘀斑 休克 心律紊乱 惊厥的诊断 实验室检查 根据可能病因选择 三大常规 选择性血液检查 血糖 Ca Mg Na 肝肾功能 脑脊液检查 疑有颅内病变者 其它 EEG 颅脑CT MRI 惊厥的诊断 惊厥病因分类 熟悉 热性惊厥 Febrileseizure FS keyPoint 发病年龄 3个月 5岁体温在38 以上时突然出现惊厥 排除颅内感染和其他导致惊厥的器质性和代谢性疾病既往无无热惊厥史小儿时期最常见的惊厥性疾病 热性惊厥定义 掌握 首次发病在6月 5岁 抽搐时间短 小于10分钟 多数小于5分钟 发生在病初体温骤升时 多见于上感 全身性发作 强直 阵挛 发作后不留NS异常24小时内仅1 2次发作 40 患儿有复发 但在5 6岁前停止 单纯性FS特点 掌握 抽搐时间长 10分钟局灶性发作或全面性发作24小时内反复发作多次发作后可有NS异常惊厥持续状态较常见 复杂性FS特点 掌握 单纯型FS复杂型FS 单纯型与复杂型FS的临床特点 掌握 占FS的比例70 30 起病年龄6个月至5岁任何年龄惊厥发作形式全身性发作局灶性或不对称惊厥持续时间多短暂 10分钟惊厥发作次数一次热程中仅有1 2次发作24小时内反复多次发作神经系统异常无可有惊厥持续状态少有较常见 预警因素发病前NS异常或发育迟缓复杂型FS父母或同胞癫痫病史癫痫发生率单纯性FS 2 人群癫痫发生率0 35 患病率2 8 4 1 复杂性FS 4 12 FS与癫痫关系 急性期 发作 10分钟应送急诊一般治疗 保持呼吸道通畅 吸氧 监护生命体征 建立静脉通路对症治疗 退热及维持内环境稳定 热性惊厥的防治 掌握 控制惊厥发作安定 0 3 0 5mg kg 次 缓慢静注 必要时重复2 4次 24小时 优点 见效迅速 1 3分钟内见效 对85 90 发作有效 缺点 维持疗效短暂 1 2 1小时 特异体质性可抑制呼吸 惊厥的急救 掌握 控制惊厥发作苯巴比妥钠 鲁米那 5 10mg kg 次 肌注或静注 肌注20 30分钟 静注5 10分钟见效 静脉注射时可先给负荷量20mg kg 24小时后给予维持量3 5mg kg d 安定 苯巴比妥钠 注意呼吸抑制其它 劳拉西泮 氯硝西泮 苯妥英钠 丙戊酸钠 惊厥的急救 惊厥的急救 降低颅压 20 甘露醇 甘油等其他 保持呼吸道通畅 给氧等 单纯性FS 原发病处理 减少发热性疾病复杂性FS 间隙预防法 仅发热期给药 安定lmg kg d tid口服 连服2 3天或直到本次原发病体温回复正常为止长期预防法 间隙预防无效者采用 丙戊酸钠10 20mg kg d Bid口服 或苯巴比妥3 5mg kg d 分1 2次口服 应用1 2年 热性惊厥的防治 掌握 21 三体综合征 先天愚型 Trisomy21Syndrome Down sSyndrome 目的与要求 PurposeandRequirements 了解医学遗传基础 遗传模式 遗传病分类 诊治 预防与遗传咨询掌握21 三体综合征临床特征 核型分析及诊断 重点难点 keypoint Difficultpoint Keypoint临床特征 特殊面容 智力低下等诊断方法 核型分析 强调染色体检查的重要性Difficultpoint染色体核型分析 21 三体综合征发生率 第21号染色体增加了一条 成三条新生儿发生率为1 1000 1 600我国每年增加患者约20 000例 21 三体综合征的原因 了解 环境因素影响配子的减数分裂 放射线 病毒感染 化学因素 高龄产妇遗传因素 如染色体易位 21 三体综合征的临床特征 掌握 特殊面容及体征眼距宽 鼻梁塌陷 眼外侧上斜低位耳 舌外伸 通贯手 关节松弛体格发育延迟矮小 骨龄落后出牙迟智能发育障碍最突出 最严重伴发其他畸形 如先心 甲低 白血病免疫功能低下 细胞遗传学诊断 熟悉 根据核型分析分为3型标准型 47 XX XY 21占95 减数分裂使染色体不分离所致易位型 多为罗伯逊易位 着丝粒融合 占2 5 5 最常见为46 XY 或XX 14 t 14q21q 嵌合体型 正常与21三体细胞株混合 占2 4 46 XY 或XX 47 XY 或XX 21 标准型 47 XY 21 21 三体综合征荧光原位杂交 FISH 结果 诊断和鉴别诊断 诊断 特殊面容 智能与生长发育落后 皮纹特点可临床诊断 染色体核型分析可确诊鉴别诊断 先天性甲减 TSH T4和染色体核型分析鉴别 遗传咨询 对象 母亲年龄在35岁以上已生育过先天愚型患儿或畸形死胎有染色体畸变家族史父母一方系表型正常的平衡易位携带者经常接触放射线或化学物质的孕妇 预防 检出染色体平衡易位携带者避免近亲婚配避免不良的环境因素孕早期预防感染产前诊断 产前诊断和筛查 对象 年龄 35岁孕妇 高危胎儿方法 1 传统 绒毛膜或羊水穿刺进行染色体核型分析2 母体血清生化检测 AFP free hCG E3 治疗 尚无有效的治疗方法预防感染加强教育伴发畸形者 手术矫正 苯丙酮尿症Phenylketonuria 目的与要求 PurposeandRequirements 了解病因 遗传方式和发病机制掌握临床表现 诊断治疗措施 重点难点 keypoint Difficultpoint Keypoint临床表现 诊断 鉴别诊断及治疗方法Difficultpoint基本病因 遗传方式及发病机制 概念 遗传病 常染色体隐性遗传性疾病先天性氨基酸代谢障碍中较为常见的一种发病率 我国为1 11000 北方高于南方病因 苯丙氨酸羟化酶缺陷危害 严重的智能发育障碍可治疾病 需早诊断 早治疗 苯丙酮尿症的历史 1 1934年挪威医师Folling用FeCl3检查智力障碍小儿 发现尿液呈绿色反应 并分离出苯丙酮酸1938年Folling发现这类病人血苯丙氨酸浓度升高1947年Jervis发现正常人肝脏组织的上清液能将苯丙氨酸转变为酪氨酸 PKU病人肝组织不能 苯丙酮尿症的历史 2 1953年德国医师Bickel首先报道用低Phe奶方治疗PKU获得成功1963年美国Guthrie医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查1976年Leeming发现第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏1983年美国Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羟化酶 为基因诊断和产前诊断开辟了道路 苯丙氨酸代谢途径 苯丙氨酸苯丙氨酸羟化酶酪氨酸BH4对羟苯丙酮酸甲状腺素多巴苯丙酮酸苯乙酸对羟苯乙酸多巴胺黑色素苯乳酸正羟苯乙酸对羟苯乳酸去甲肾上腺素尿黑酸肾上腺素 遗传方式 常染色体隐性遗传病苯丙氨酸羟化酶基因位于第12号染色体长臂2区2 4带患儿的父母是疾病的携带者子代发病的概率25 临床分类 经典型PKU暂时性高苯丙氨酸血症四氢生物蝶呤 BH4 缺乏 典型的PKU的临床特点 掌握 出生时正常 通常在3 6个月时始出现症状 1岁时症状明显智能发育落后最为突出 可有点头样或婴儿痉挛样抽痉毛发 皮肤颜色浅淡皮肤湿疹较常见尿 汗等分泌物有鼠尿臭味 较多苯乙酸 临床类型 经典型PKU苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活性的0 4 具有经典型PKU的临床表现尿FeCl3 2 4二硝基苯肼试验 DNPH 试验强阳性血Phe浓度 1200umol l 20mg dl 临床类型 暂时型PKU见于新生儿或早产儿由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟生后3个月后可出现轻度PKU的症状血Phe浓度在2岁后下降至正常生长及智能发育可正常 四氢生物蝶呤 BH4 缺乏 非经典型PKU 四氢生物蝶呤 BH4 是苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸羟化酶的辅基BH4缺乏症是一种特殊类型的PKU 又称恶性PKU 常染色体隐性遗传BH4缺乏症临床类似PKU 易误诊预后比PKU差 需特殊治疗 PKU的实验室诊断 了解 尿三氯化铁 FeCl3 试验2 4 二硝基苯肼 DNPH 试验血苯丙氨酸测定尿蝶呤谱分析主要用于BH4缺乏症的鉴别诊断DNA分析基因突变检测 进行基因诊断和产前诊断 头颅影像学诊断 PKU患儿头颅CT或MRI可无异常发现 MRI对脑白质各种病变显示明显优于CTMRI的T1加权图像上可显示脑室三角区周围脑组织条形或斑片状高信号区常见脑白质的病变部位在顶枕叶 颞叶后部 脑电图约80 病儿有脑电图异常 表现为高峰节律紊乱 灶性棘波等 智力测定评估智能发育程度 诊断 熟悉 智能落后头发由黑变黄特殊体味血苯丙氨酸升高 治疗 掌握 治疗原则低苯丙氨酸饮食开始治疗的年龄越小 预后越好发病后治疗者可能减轻癫痫和行为异常对已存在的脑组织损害无明显改善Phe是一种必需氨基酸 应保持血Phe浓度在120至360 mol L 治疗方法 一经诊断 立即治疗给予低苯丙氨酸奶方治疗 控制血苯丙氨酸浓度待血浓度降至理想浓度时 逐渐少量添加天然饮食 首选母乳进食后2小时采血每次添加天然饮食或更换食谱后3天 复查血苯丙氨酸饮食治疗至少持续到青春期 终生治疗对患者更有益 国产低 无 苯丙氨酸奶方 华夏2号 100克干粉成份表 成份低苯丙氨酸奶方无苯丙氨酸奶方 蛋白质蛋白水解去PHE各种氨基酸组合15 0克15 0克脂肪8 0克8 0克碳水化合物68 0克68 0克维生素A1 B1 B2 B6 B12 C D E K 烟酸 叶酸 胆酸 泛酸 常量元素钾 钠 钙 镁 磷 氯 微量元素铁 锌 铜 锰 碘苯丙氨酸 100毫克无 BH4缺乏症治疗方案 降低血Phe浓度BH4片1 5mg kg d 改善神经系统症状L DOPA5 15mg kg d 5 HTP5 10mg kg d 监测血Phe浓度 体格 智能发育及症状 苯丙酮尿症的产前诊断步骤智能落后 诊断 鉴别诊断 其它病因经典型PKUBH4缺乏 遗传咨询 家系DNA分析 寻找基因突变 联锁分析 微卫星 怀孕 绒毛膜或羊水细胞DNA分析 结果分析与咨询 新生儿筛查对一些危害严重的先天性 遗传性代谢病 在新生儿早期临床症状未表现之前 进行筛查 并及时治疗 以避免产生小儿智能不可逆损害和疾病性伤残的系统服务 1 典型苯丙酮尿症是由于 代谢途径中缺乏 所致 患儿尿中排出大量 等异常代谢产物 2 苯丙酮尿症患儿的饮食应为 从 开始 3 Down综合征按照核型特征分为 4 诊断苯丙酮尿症的重要依据是 A 尿和汗液有鼠尿气味B 尿三