长QT综合征诊断和治疗

长QT综合征的诊断和治疗 长QT综合征的定义 流行病学 长QT综合征 longQTsyndrome LQTS 是指在心电图上表现为QTc间期延长 易产生恶性室性心律失常尤其是尖端扭转型室性心动过速 TdP 导致晕厥 心脏骤停和心脏性猝死的临床综合征离子通道病 致命性心律失常可由体力和情绪应激触发患病率约为1 2000是20岁以下年轻人发生心脏性猝死的主要原因之一 张莉 李翠兰 胡大一 赵博代表国际和中国长QT综合征注册研究组长QT综合征 一 心血管病学进展2010年第31卷第3期 LQTS的分类 LQTS可分为先天性 cLQTS 和获得性 aLQTS 两种形式cLQTS是一种遗传性疾病 是由编码离子通道的基因突变所致根据遗传形式分为 常染色体显性遗传 Romano Ward综合征 RWS 不伴耳聋 目前已知14个基因上的突变可致RWS常染色体隐性遗传 JervellandLange Nielsen综合征 JLNS 罕见 发生率1 1000000 1 临床表型更严重 伴先天性耳聋 根据突变的2个基因分为JLN1和JLN2 SchwartzPJ Stramba BadialeMetal Prevalenceofthecongenitallong QTsyndrome Circulation 2009 120 18 1761 1767 SchwartzPJ CrottiL InsoliaR LongQTsyndrome fromgeneticstomanagement CireArrhythmElectrophysiol 2012 5 868 77 LQTS的遗传学基础 GiudicessiJR AckermanMJ Genotype andPhenotype GuidedManagementofCongenitalLongQTSyndrome CurrProblCardiol 2013Oct 38 10 417 55 长QT综合征的电生理基础 GiudicessiJR AckermanMJ Genotype andPhenotype GuidedManagementofCongenitalLongQTSyndrome CurrProblCardiol 2013Oct 38 10 417 55 基因型与表型 基因型 突变种类 突变位点等表型 心脏事件的诱因 ECG特点等在已知基因型的患者中 LQT1 3型约占90 95 1 另有文献报道占75 2 其他基因型LQTS仅占很少比例 基因型与表型相关 掌握此相关性可提高诊断准确率 指导有目的的基因检测 特异性治疗及进行危险分层 1 张莉 李翠兰 胡大一 赵博代表国际和中国长QT综合征注册研究组长QT综合征 一 心血管病学进展2010年第31卷第3期2 SchwartzPJSwissMedWkly 2013Oct2 143PracticalissuesinthemanagementofthelongQTsyndrome focusondiagnosisandtherapy 心脏事件的基因特异性诱因 心脏事件 晕厥 心脏骤停 猝死诱因 LQT1 运动 特别是游泳LQT2 情绪应激 突然的声音刺激 运动 占13 LQT3 睡眠 休息时 AhmadS Aminetal LongQTsyndrome beyondthecausalmutation JPhysiol591 17 2013 pp4125 4139 基因特异性的T波表现 LQT1 3型具有特异性T波形态 LQT1 基底部宽大 迟发出现或正常出现 形态正常LQT2 双峰T波 T波切迹 可显著或不显著 仅尖端变平或变圆滑 LQT3 延迟出现的高尖 双向T波复合突变者ECG表现常不典型 获得性LQTS 由获得性因素引起的QT间期延长 进而诱发TdP 室颤等恶性心律失常的综合征病因 药源性 最常见原因电解质紊乱 低钾血症 3 5mmol L 低镁血症 0 7mmol L 低钙血症心肌顿抑 1 神经源性心肌顿抑 脑损伤后 自主神经系统功能紊乱导致心肌细胞损害及功能障碍 包括蛛网膜下腔出血 创伤 脑出血 缺血性脑卒中等 少见原因为肿瘤 电休克治疗 癫痫 CNS感染等 2 Tako tsubo综合征4 心肌病 DCM HCM ARVC 二尖瓣脱垂 心衰 高血压 冠心病 川崎病 糖尿病 神经性厌食 肝损伤等aLQTS TdP 女性显著多于男性 唐婧 周建中长QT综合征的诊断与治疗心血管病学进展2014年3月第35卷第2期 常见延长QT间期的药物 抗心律失常药物 IA类 奎尼丁 丙吡胺 普鲁卡因胺 III类 胺碘酮 索他洛尔 多非利特 伊布利特 抗组胺药 苯海拉明 阿司咪唑 特非那定抗生素 抗疟药 氯喹 大环内酯类 克拉霉素 红霉素 喹诺酮类 莫西沙星 左氧氟沙星 咪唑类抗真菌药 酮康唑 氟康唑 伊曲康唑 抗精神病药 吩噻嗪类 氯丙嗪 硫利达嗪 三环类 多赛平 丙咪嗪 四环类 马普替林 丁酰苯类 氟哌利多 氟哌啶醇 锂抗肿瘤药 蒽环类 5 氟尿嘧啶 分子靶向药 酪氨酸激酶抑制剂 降压药物 吲达帕胺胆碱能拮抗剂 西沙必利5 羟色胺受体拮抗剂 昂丹司琼 32mg 支 2012年12月美国FDA发出警示 因可能诱发cLQTS患者发生致命性心律失常 于2013年初撤市药物引起QT间期延长及TdP是环境因素和遗传因素共同作用的结果可查询网站 唐婧 周建中长QT综合征的诊断与治疗心血管病学进展2014年3月第35卷第2期 LQTS的诊断 ECG表现 QT间期延长临床病史及家族史 心脏事件病史 无法用其他原因解释的猝死家族史 血亲亲属罹患LQTS获得性LQTS 有原发病和 或致QT延长的因素Schwarts评分 最高分9分 Table2为1993 2012年诊断标准2013年调整为 GoldenbergI MossAJ LongQTsyndrome JAmCollCardiol 2008Jun17 51 24 2291 300 LQTS的诊断 晕厥 与血管迷走性晕厥 癫痫 体位性低血压晕厥等鉴别家系调查 非常重要 由于大部分LQTS是遗传获得的 且有50 的猝死为首发症状 因此一旦患者确诊LQTS 强烈推荐一级亲属开始筛查动态评分 患者需行多次ECG 一级亲属行ECG检查 GoldenbergI MossAJ LongQTsyndrome JAmCollCardiol 2008Jun17 51 24 2291 300 心电图QT间期的测量 至少3 5个心动周期QRS波起始至T波终末在II V5 V6导联测量 取最大值QTc QT RR LQTS的诊断 辅助检查 基因检测 Holter 有助于发现静息时的T波电交替现象激发试验 运动试验 儿茶酚胺激发试验 主要用于鉴别LQT1和LQT2 可检出约75 表型为LQTS的患者 但不能由此除外LQTS诊断 基因型 表型 识别 携带者 在亲属中进行潜在风险分层影响治疗策略推荐以下情况行基因检测 评分 3 5分 临床怀疑LQTS无症状 家族史 但QTc在500ms左右先证者已确定存在LQTS致病基因无症状 家族史 但QTc大于470ms者 可考虑行基因检测 SchwartzPJ AckermanMj ThelongQTsyndrome atransatlanticclinicalapproachtodiagnosisandtherapy EurHeartJ 2013Oct 34 40 3109 16GoldenbergI MossAJ LongQTsyndrome JAmCollCardiol 2008Jun17 51 24 2291 300 LQTS的危险分层 年龄性别QTc基因型 Timothy综合征 JLN综合征环境因素突变位点 LQT1胞质环突变及负显性效应突变 LQT2孔区突变其他修饰基因 GoldenbergI MossAJ LongQTsyndrome JAmCollCardiol 2008Jun17 51 24 2291 300 LQTS的危险分层 GiudicessiJR AckermanMJ Genotype andPhenotype GuidedManagementofCongenitalLongQTSyndrome CurrProblCardiol 2013Oct 38 10 417 55 LQTS的治疗 LQTS治疗的最终目标是预防心脏骤停与猝死包括急性期治疗及长期治疗急性期治疗 长QT诱发TdP 心室颤动时 立即电复律去除诱因 停用延长QTc药物补钾 保持血清钾4 5mmol L补镁 2g硫酸镁 5 葡萄糖10mliv2 3min 5 15min可重复 3 10mg min静脉维持临时起搏器提升心室率 起搏频率100 140bpm 室性心律失常控制后 逐渐降至最低频率 约80bpm左右 唐婧 周建中长QT综合征的诊断与治疗心血管病学进展2014年3月第35卷第2期 LQTS的治疗 GiudicessiJR AckermanMJ Genotype andPhenotype GuidedManagementofCongenitalLongQTSyndrome CurrProblCardiol 2013Oct 38 10 417 55遗传性原发性心律失常综合征诊断与治疗中国专家共识中华心血管病杂志2015年1月第43卷第1期 长期治疗 生活方式改变 LQT1 避免剧烈运动 尤其是游泳LQT2 避免突然的声音刺激 卧室移除闹钟 电话 产后 补钾LQTS患者能否参加竞技运动 目前意见尚不一致 部分低危患者 有基因诊断证据 QTc处于临界值 无症状 无心脏性猝死家族史 经过充分临床评估及合适的治疗后 可在一定条件下进行竞技运动 运动场所需备有自动除颤器且有接受过基础生命支持培训的人员 所有高危患者及伴有运动诱发症状者 应避免竞技运动避免使用可能延长QT间期的药物 纠正呕吐 腹泻 代谢性疾病 预防和治疗电解质紊乱 LQTS的治疗 受体阻滞剂 受体阻滞剂 一线治疗药物 无活动性哮喘等禁忌症患者推荐使用 首选普萘洛尔 对不能耐受或不能坚持服药者 可给予长效制剂 如纳多洛尔 美托洛尔缓释片 卡维地洛 阿尔马尔等 中国专家共识 应避免使用美托洛尔普通片剂应逐渐加至最大耐受量 避免突然停药 GiudicessiJR AckermanMJ Genotype andPhenotype GuidedManagementofCongenitalLongQTSyndrome CurrProblCardiol 2013Oct 38 10 417 55遗传性原发性心律失常综合征诊断与治疗中国专家共识中华心血管病杂志2015年1月第43卷第1期ChockalingamP CrottiL AckermanMJSchwartzPJ WildeAA etal NotallBeta BlockersareEqualintheManagementofLongQTSyndromeTypes1and2 HigherRecurrenceofEventsunderMetoprolol JAmCollCardiol 2012Nov13 60 20 2092 9 遗传性原发性心律失常综合征诊断与治疗中国专家共识推荐药物剂量 不同 受体阻滞剂疗效比较 ChockalingamP CrottiL AckermanMJSchwartzPJ WildeAA etal NotallBeta BlockersareEqualintheManagementofLongQTSyndromeTypes1and2 HigherRecurrenceofEventsunderMetoprolol JAmCollCardiol 2012Nov13 60 20 2092 9 目前最大的比较 受体阻滞剂疗效的多中心研究 纳入382名LQT1 LQt2患者 起始治疗分别应用普萘洛尔 n 134 美托洛尔 n 147 其中90 为缓释制剂 和纳多洛尔 n 101 普萘洛尔较纳多洛尔及美托洛尔明显缩短QTc 尤其在QTc延长患者 有症状的LQTS患者用美托洛尔治疗发生突破性心脏事件 应用 受体阻滞剂过程中发生心脏事件 的风险明显高于用普萘洛尔及纳多洛尔者 OccurrenceofBCEsinpatientswithsymptomspriortotherapy 不同 受体阻滞剂疗效比较 1ChockalingamP CrottiL AckermanMJSchwartzPJetal NotallBeta BlockersareEqualintheManagementofLongQTSyndromeTypes1and2 HigherRecurrenceofEventsunderMetoprolol JAmCollCardiol 2012Nov13 60 20 2092 92PeterJ SchwartzPracticalissuesinthemanagementofthelongQTsyndrome focusondiagnosisandtherapy SwissMedWkly 2013 143 起始用美托洛尔治疗的有症状的LQT1 LQT2患者无事件生存期明显短于用普萘洛尔及纳多洛尔治疗组 亚组分析 初始治疗为普萘洛尔的患者 改用美托洛尔后 QTc延长 1美托洛尔普通片 bid 较其缓释片 qd 突破性心脏事件发生率更高 18 vs 4 P 0 04 因此 美托洛尔不应用于有症状的LQT1 LQT2患者 1另外 阿替洛尔疗效不佳 但证据不足 其他 受体阻滞剂无相关数据 2 LQTS治疗 植入式心脏复律除颤器 ICD 心脏骤停幸存者 无论是否应用药物治疗 都应植入ICDICD植入过多 在美国 部分项目中LQT患者ICD植入比例高达80 而在世界最大的两个中心 这一比例分别为3 意大利帕维亚 和15 梅奥诊所 目前最大的一项关于LQT患者植入ICD的研究 纳入了233名植入ICD的LQT患者 但大多数无心脏骤停 且应用 受体阻滞剂有效 有45 LQT3患者无症状 平均随访4 6年 28 的患者至少有一次有效电击 并发症发生率25 植入ICD的M FACT评分 PeterJ SchwartzPracticalissuesinthemanagementofthelongQTsyndrome focusondiagnosisandtherapy SwissMedWkly 2013 143 LQTS治疗 植入式心脏复律除颤器 ICD 欧美专家推荐ICD适应症 足量应用 受体阻滞剂时仍发生心脏停搏或晕厥 无法或不愿行LCSD手术治疗发生心脏停搏的大部分幸存者 有可去除的诱因及部分未经诊治的LQT1患者除外 足量应用 受体阻滞剂及LCSD治疗仍有晕厥JLN综合征及Timothy综合征患者 受体阻滞剂 LCSD治疗 ICD植入 青春期后无症状的LQT2女性患者 经 受体阻滞剂及LCSD治疗后 仍伴有QTc 550ms及电活动高度不稳定 如 T波电交替 或其他高危表现 如窦性停搏长间歇后出现多形性T波 中国专家共识ICD适应症 发生过心脏停搏或在服用 受体阻滞剂情况下仍发生晕厥伴有耳聋的JLN综合征 带有2个或多个突变的有症状患者 采用预防性ICD治疗高危LQTS患者 有 受体阻滞剂禁忌症不建议将ICD作为无症状LQTS患者 特别是年轻患者的一线治疗手段植入前需评估的因素 猝死风险ICD植入的短期及远期风险患者主观意愿 SchwartzPJ AckermanMJ ThelongQTsyndrome atransatlanticclinicalapproachtodiagnosisandtherapy EurHeartJ 2013Oct 34 40 3109 16遗传性原发性心律失常综合征诊断与治疗中国专家共识中华心血管病杂志2015年1月第43卷第1期 LQTS治疗 左心交感神经切除术 LCSD 1916年首次实施 最初用于治疗心绞痛切除左侧T1 4胸交感神经节可经左锁骨下切口胸膜外入路或胸腔镜操作左侧星状神经节上半部分应予保留 以避免Horner s综合征可显著提高室颤阈值70 术后无去神经后超敏化 切除神经节前纤维 术后没有纤维再生 效果持久手术效果 2004年Schwartzetal对147例行LCSD手术高危LQTS患者 QTc563 65ms 48 曾有心脏骤停 75 应用足量 阻滞剂仍有反复晕厥 研究发现 术后平均随访8年 总猝死率7 QTc缩短 39 54ms 心脏事件降低91 GiudicessiJR AckermanMJ Genotype andPhenotype GuidedManagementofCongenitalLongQTSyndrome CurrProblCardiol 2013Oct 38 10 417 55SchwartzPJ Acke