最新版慢性乙型肝炎防治指南解读

最新版慢性乙型肝炎防治指南解读 治疗部分 乙肝五项的意义 1 乙肝表面抗原 HBsAg 阳性表示已感染乙肝病毒的标志 2 乙肝表面抗体 HBsAb 阳性表明既往感染过乙肝病毒 但已经排除病毒 或者接种过乙肝疫苗 产生了保护性抗体 3 乙肝e抗原 HBeAg 急性感染的早期标志 表示肝细胞有进行性损害和高度传染性 4 乙肝e抗体 抗 HBe 阳性预示患者的传染性已显著或相对降低 病毒复制程度已降低或明显缓解 5 乙肝核心抗体 抗 HBc 阳性表示曾经感染过HBV 这是一个永远的标志 即只要曾经感染过乙肝病毒就会存在 乙肝五项不同组合意义 丁某某的阶段 免疫清除期 非活动或低复制期 再活动期 不治疗但应监测 免疫耐受 需治疗 不治疗但应监测 需治疗 HBV携带者HBeAg 抗 HBe HBVDNA ALT 肝活检 乙肝自然史 HBeAg 慢乙肝HBeAg 抗 HBe HBVDNA ALT AST 肝活检 HBeAg 慢乙肝HBeAg 抗 HBe HBVDNA ALT 肝活检 非活动状态HBsAg携带者HBeAg 抗 HBe HBVDNA ALT AST 肝活检 6 慢乙肝防治指南不断更新 6 2001 2005 2007 2004 2006 2008 2003 APASL7 AASLD10 美国消化协会治疗规范11 APASL12 美国消化协会治疗规范9 美国消化协会治疗规范5 AASLD6 EASL4 APASL3 AASLD2 2000 APASL1 2009 EASL13 AASLD14 2010 中国指南8 中国指南15 1 APASLworkingparty JGastroenterolHepatol2000 15 825 841 2 LokAS50 227 242 14 LokAS McMahonBJ Hepatology 2009 50 3 p 661 215 慢性乙型肝炎防治指南 2010年版 临床肝胆病杂志2011 27 1 1 16 6 最大限度地长期抑制HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和减少肝脏失代偿 肝硬化 HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间首要目标是最大限度地长期抑制HBV 慢性乙型肝炎的总体治疗目标 抗病毒治疗的一般适应证 1 HBVDNA 105拷贝 ml HBeAg阴性者为 104拷贝 ml 2 ALT 2 ULN 如用干扰素治疗 ALT应 10 ULN 血总胆红素水平应 2 ULN 3 如ALT 2 ULN 但肝组织学显示KnodellHAI 4 或炎症坏死 G2 或纤维化 S2 4 具有 1 并有 2 或 3 的患者应进行抗病毒治疗 慢性肝炎炎症活动度 G 分级标准 慢性肝炎纤维化程度 S 分期标准 HBVDNA ALT ULN 年龄 40 40 疾病进展证据有抗病毒肝活检肝活检 抗病毒治疗的其他适应证 对达不到上述治疗标准 但有以下情形之一者 亦应考虑给予抗病毒治疗 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg阳性者 HBVDNA 104拷贝 mLHBeAg阴性者 HBVDNA 103拷贝 mL ALT正常或升高需要较长期治疗 最好选用耐药发生率低的核苷 酸 类似物治疗 干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能 应十分慎重 如有必要 宜从小剂量开始 根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 III 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 只要能检出HBVDNA 不论ALT或AST是否升高 及时应用核苷 酸 类似物抗病毒治疗 因需要长期治疗 应好选用耐药发生率低的核苷 酸 类似物治疗 不能随意停药 一旦发生耐药变异 应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 酸 类似物 干扰素治疗可导致肝衰竭 因此 对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 慢性乙肝的治疗策略 聚乙二醇 干扰素 核苷 酸 类似物 双重机制免疫调节作用抗病毒作用 单一机制有效的抗病毒作用 指南推荐这两种方法均为一线治疗策略 15 慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世 15 1992 IFN被批准CHB治疗1 1998 LAM2 2002 2005 2007 2008 PegIFN5 ADV3 ETV6 LdT9 TDF10 2004 2006 4006研究 抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4 REVEAL研究 揭示病毒载量与肝硬化 肝细胞性肝癌的关系7 8 核准上市的首年1 ZoulimF etal JHepatol2008 48 Suppl 1 S2 S19 2 GSK Zeffix LAMivudine EUSPC Feb2007 3 Gilead Hepsera adefovir EUSPC 2008 4 LiawYF etal NEnglJMed2004 351 1521 1531 5Roche Pegasys pegylatedinterferonalfa 2a EUSPC Jun2007 6 BMS Baraclude entecavir SPC Jan2008 7 ChenCJ etal JAMA2006 295 65 73 8 IloejeU etal Gastroenterology2006 130 678 686 9 Novartis Sebivo telbivudine EUSPC Feb2007 10 Gilead Viread tenofovir EUSPC Feb2007 15 治疗乙型肝炎药物 聚乙二醇干扰素 2b 19911998 122002 92005 52005 32006 12200819921998 122005 32005 52005 112007 22007 2 替比夫定 恩替卡韦 聚乙二醇干扰素 2a 阿德福韦酯 拉米夫定 IFN USFDASFDA 替诺福韦 目前抗病毒药物特点比较 核苷 酸 类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者 干扰素 HBeAg阳性慢乙肝 普通IFN 3 5MU 每周3次或隔日1次 皮下注射 一般疗程为6个月 I 如有应答 为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长 II 可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程 如治疗6个月仍无应答 可改用或联合其他抗病毒药物 聚乙二醇IFN 2a180 g聚乙二醇IFN 2b1 0 1 5 g kg具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整 IFN抗病毒疗效的预测因素 1 治疗前ALT水平较高 2 HBVDNA 2 108拷贝 ml 3 女性 4 病程短 5 非母婴传播 6 肝组织炎症坏死较重 纤维化程度轻 7 对治疗的依从性好 8 无HCV HDV或HIV合并感染 9 HBV基因A型 10 治疗12周或24周时 血清HBVDNA不能检出 11 在PegIFN 2a治疗过程中 定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值 HBV分型 目前HBV分为A H八个基因型 各基因型又可分为不同亚型 我国主要是B和C IFN治疗HBV应答率 A D B C A D B C 干扰素治疗的禁忌证 拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定 核苷 酸 类似物 拉米夫定 lamivudine 随用药时间延长患者发生病毒耐药变异比例增高阿德福韦酯 adefovirdipivoxil 较大剂量时有一定肾毒性 为血清肌酐升高和血磷下降 每日10mg影响较小 应定期监测恩替卡韦 entecavir 博路定 对初治患者治疗1年时的耐药发生率为0 核苷 酸 类似物治疗 核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗 核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗 开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物 注意 无适应证不轻易开始抗病毒治疗 但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人 核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗 定期检测HBVDNA 以及时发现原发性无应答或病毒学突破 对合并HIV感染 肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳者 宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷 酸 类药物联合治疗 核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗 拉米夫定治疗的患者 一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗 替比夫定 恩替卡韦耐药者 亦可加用阿德福韦酯联合治疗 阿德福韦酯耐药者 可加拉米夫定 恩替卡韦或替比夫定联合治疗 核苷 酸 类似物发生耐药者 亦可考虑改用或加用干扰素类但应避免替比夫定和PEG IFN联合 因可致外周神经肌肉疾病 核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗 因对某一核苷 酸 类似物发生耐药而先后改用其它核苷 酸 类药物治疗 可筛选出对多种核苷 酸 类耐药的变异株 核苷 酸 类似物耐药的预防和治疗 AASLDGuideline Hepatolo