非甾体类消炎药相关性胃十二指肠损害的预防与治疗.ppt

非甾体类消炎药相关性胃十二指肠损害的预防与治疗 消化性溃疡出血血小板功能不良急性肾功能衰竭 易感者 水钠潴留致水肿药物性肾病 止痛药相关性 过期妊娠和分娩抑制过敏 nsaids的主要副作用 nsaids所致胃肠道损害 deaths 17 000 107 000 hospitalizations 1 1 5 giulcercomplicationinpersonstaketraditionalnsaids greatestclinicalimpact theanalysesfromusalainel gastroenterology 2001 120 594 606 gralnek etal 2000 vandermolen etal 1997 ware sherbourne 1992 0 20 40 60 80 100 meansf 36score physicalfunctioning rolephysical bodilypain generalhealth mentalhealth roleemotional vitality socialfunctioning nsaids所致gi副作用可降低患者hql nsaids所致胃肠损害影响工作能力和日常活动13 reducedproductivityatwork n 27 26 reduceddailyactivities n 61 半数以上的患者不能耐受而更换nsaids种类44 的患者采用最小的nsaids剂量以降低gi副作用 虽然这种剂量不足以完全缓解关节炎疼痛 knott 2000 steinfeldetal 2002 wahlqvistetal 2003 nsaids所致gi副作用导致患者中止治疗 hospitalisations 1000person years age years gutthannsp etal epidemiology 1997 8 18 24 nsaids所致gi副作用增加住院率 bidaut russell gabriel 2001 nsaids所致gi副作用可明显增加治疗费用 wolfe etal 1999 1997usmortalitydataforsevenselecteddisorders nsaids相关死亡率高 silentepidemic nsaid胃肠道损害 总的gi损害便秘或腹泻胃痛消化不良或烧心腹胀恶心或呕吐胃肠出血或溃疡其它 thomasj etal amjgastroenterol 2002 97 2215 2219 otcnsaid n 535 nootcnsaid n 1068 过去30天内gi损害的发生率 胃十二指肠损害的临床表现 gi损害 发生率 50 消化不良 内镜阴性 15 25 1 5 2fold内镜下溃疡 无症状 15 25 有症状溃疡 gu15 31 du5 8 溃疡并发症 每年1 2 4 fold 无症状内镜表现 refluxesophagitislagradesa d avidangt etal 2001 c d nsaids相关re nsaids诱导的急性胃炎 急性粘膜糜烂和粘膜下出血服用1次小剂量nsaid也可 15 30min上皮下出血 24h内糜烂不伴有炎症浸润表现病变程度与消化不良不平行 nsaids增加患者上腹不适症状 烧心 反酸 上腹痛等 harveyetal 2003 nsaids 包括cox 2选择性制剂 六个月累计消化不良发生率约25 acidreflux dyspepsia epigastricdiscomfort heartburn nauseaorvomiting langmanetal 1999 nsaids相关溃疡 症状性溃疡每年发生率1 2 服药1周内 25 30 服药3个月内 15 30 其中gu 10 20 du 4 10 服药6个月内 45 并发症危险性增加4倍 laineetal gastroenterology 2004 127 395 402 ofmanetal arthritisrheum 2003 49 508 518 nsaid inducedgu nsaid induceddu 用药时间越长nsaids溃疡发生率越高 gaithersburg etal fdaarthritisadvisorycommittee 2001 cheatum etal 1999 消化性溃疡的发生率与nsaids种类相关 patientswithpepticulcers nsaids相关胃肠并发症 bleeding obstruction andperforation capsuleendoscopicappearanceofsmallbowel weiletal2000 消化性溃疡出血相关危险因素 oddsratio 0 1 2 3 4 8 currentsmoking diabetes heartfailure dyspepsiainpastyear previouspepticulcer warfarinuse oralcorticosteroiduse nsaiduse 5 6 7 henryetal1996 胃肠出血和穿孔发生与nsaids种类相关 胃肠出血和穿孔发生与nsaids剂量相关 hawkey etal gut 2003 52 600 608 与患者相关的危险因素 高龄患者 65岁 75岁者为高危 有消化性溃疡或上消化道并发症病史者hp 感染吸烟 饮酒消化性不良病史性别 男性略多于女性 药物相关危险因素 所用nsaid副作用较明显所用nsaid剂量较高或同时应用两种nsaidsnsaids与抗凝剂同服nsaids与皮质类固醇同服 seager hawkey2001 nsaid gi损害相关危险因素 hawkey skelly2002 morethanoneriskfactor ibuprofen 800mgthreetimesdaily ordiclofenac 75mgtwicedaily celecoxib 400mgtwicedaily patientswithulcercomplications 2 0 1 noriskfactor n 8059 胃肠并发症发生与共存的危险因素相关 nsaidadministration carciarodriguez etal archinternmed 1998 158 33 39 pg cryerb gastroenterolclinnortham 2001 30 877 894 发病机制nsaid inducedgiinjury cox途径的主要病理生理作用 nsaid prostaglandins prostacyclinandthromboxane nsaids的抗炎作用机制 cox 2 inducible prostaglandins arachidonicacid co2h cox 1 constitutive prostaglandins mediatepain inflammation andfever nsaids hemostasis protectionofgastricmucosa hemostasis nsaidslimitations 胃酸在nsaids gi损伤中起重要作用 动物实验证明nsaids gi损伤是ph依赖的 elliottetal 1996 intraduodenalindomethacin 40mg kg intraduodenalsaline wallaceetal 2000 110 gastricbloodflow ofbasal p 0 05 p 0 01 10 20 30 40 50 60 90 70 50 0 0 timeafteradministration minutes nsaids gi损伤中粘膜血流显著降低 增加白细胞 内皮细胞间粘附 nsaids 中性粒细胞 内皮细胞粘附增加 缺血和乏氧细胞损伤 内皮细胞和上皮细胞损伤 粘膜溃疡形成 wallaceetal 1997 pgtnf newidea1 动物模型显示 选择性nsaids促进白细胞 内皮细胞间粘附 wallaceetal 2000 升高cgmp水平inasaadministration newidea2 herreriasjm etal digdissci 2003 48 986 991 heatshockprotein27 hsp27 newidea3 ebertmp etal jpathol 2005 207 177 184 survivin newidea4 chiousk etal gastroenterology 2005 128 63 73 非选择性nsaids 大多数患者每次服用可致胃粘膜糜烂 约15 30 可致内镜可见的溃疡发生 通常是无症状的 cox 2选择性nsaids消化性溃疡发生率 较非选择性制剂降低 但是存在危险因素或应用低剂量阿司匹林者溃疡发生的危险性仍高 hawkeysilversteinetal 2000 bombardieretal2000 perforation obstruction bleedingorsymptomaticpepticulcer 罗非昔布较萘普生上胃肠并发症发生率低 naproxen 500mgtwicedaily rofecoxib 50mgoncedaily durationoffollow up months cumulativeincidenceofaconfirmeduppergievent 5 3 4 2 0 1 0 4 2 10 8 6 12 n 8076 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 罗非昔布 萘普生 累积发生率 n 4047 n 4029 表达方法为100位患者1年内的发生率 vigor vioxx胃肠道结果研究 p 0 03 相对危险度0 46 95 ci 0 22 0 93 laineetal gastroenterology 2003 124 288 2920 罗非昔布较少发生严重的下消化道事件 vigor研究的亚组分析 simonetal 1999 dyspepsia diarrhoea abdominalpain nauseaandflatulence cox 2选择性制剂与非选择性nsaids非溃疡性胃肠道副作用的发生率相当 patientswithuppergisymptoms alldosestakentwicedaily watson etal archinternmed 2000 160 2998 3003 传统nsaids与cox 2选择性制剂十二个月累计消化不良发生率无明显差异 silversteinetal2000 联用阿司匹林增加塞来昔布的胃肠并发症 丹麦国家队列研究 n 27694 所有患者使用阿司匹林 100 150mg d serensenetal amjgastroenterol 2000 95 2218 2224 阿司匹林 nsaid 一种常用的危险的联合用药 阿司匹林 cox 2选择性nsaid与传统nsaid单用胃肠并发症发生率相当 laineetal gastroenterology 2004 127 395 402 0 0 5 1 1 5 2 2 5 未使用阿司匹林的人群 使用阿司匹林的人群 年发生率 依托度酸 萘普生 p 0 05 p 0 97 ns 上消化道溃疡并发症 weidemanetal gastroenterology 2004 127 1322 1328 联用阿司匹林后选择性与非选择性nsaids溃疡发生率均明显增加 nsaid gi损害的治疗 可以停用nsaids 按一般溃疡予常规治疗 抑酸剂如h2ra ppi pg类似物 米索前列醇等病情需要仍需继续服用nsaids 常规剂量h2ra每天分两次服用 疗程适当延长 ppi常规剂量或倍量 每天分2次服用 米索前列醇无明显优势且腹痛 腹泻副反应常见检测hp 感染者根除hp治愈后的溃疡 如不能停用nsaids 长期常规抑酸剂维持治疗 ppis预防nsaids溃疡作用明显优于h2ra yeomansetal1998 omeprazole 20mgoncedaily ranitidine 150mgtwicedaily 40 30 20 10 0 patientsdevelopinganulcer ppi可预防低剂量阿司匹林引起的复发性溃疡 ppi对奈普生引起的胃粘液分泌量下降具有明显的抑制作用 jaworskitetal digdissci2005 50 2 357 365 p 0 001 p 0 001 胃粘液分泌百分比 ppi对奈普生引起的胃粘蛋白分泌量下降具有明显的抑制作用 jaworskitetal digdissci2005 50 2 357 365 p 0 01 p 0 05 胃粘蛋白分泌百分比 年龄 60岁有或者没有溃疡史的患者6个月后的溃疡发生率 与安慰剂相比p 0 0001 scheimanetal gastroenterology 2004 126 suppl2 a 82 高危患者nsaids溃疡的预防 n 452n 459n 467 17 5 2 4 6 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 出现溃疡的患者数 安慰剂耐信20mg d耐信40mg d ppis h2ra和pg类似物用于nsaids相关烧心症状 hawkeyetal1998 yeomansetal1998 wilsonetal2001 0 7 14 21 28 patientswithheartburn 60 40 20 0 misoprostol 200 gqid omeprazole 20mgqd 60 40 20 0 0 7 14 21 28 durationoftreatment days patientswithheartburn ranitidine 150mgbid omeprazole 20mgqd durationoftreatment days ppi可预防反复发生的nsaids溃疡出血 18 6 14 8 4 4 1 6 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 control control ppi ppi nonaspirinnsaids aspirin chanetal nejm2001 laietal nejm2002 hp感染的处理 hp与nsaids的相互作用迄今尚有争论目前推荐 对于有高危因素 尤溃疡病史 者常规检测hp 如有hp感染宜予根除治疗hp根除后仍需常规药物预防nsaids溃疡 目前尚存在争议 对使用nsaids而无危险因素者不推荐hp的常规检测 huangetal2002 hp感染与nsaids在溃疡发生上具有协同作用 patientswithpepticulcer 100 80 40 20 0 60 h pylori positiven 180 h pylori negativen 205 h pylori positiven 127 h pylori negativen 149 chanetal2002 6 monthprobabilityofulcer 0 10 20 30 40 anyulcer complicatedulcers 清除hp与对预防nsaids溃疡发生有益 labenzetal2002 p 0 05 p 0 01 ppi治疗较清除hp对预防nsaids溃疡同样有效 ulcerpreventioninlong termnsaidusers graham etal archinternmed 2002 162 169 175 米索前列醇 misoprostol 10年回顾性研究 nsaids溃疡平均治愈时间 a yanagawa t endo inflammation regeneration 2001 21 149 153 对照组 阿司匹林组 阿司匹林 替普瑞酮 粘液量显著减少 粘液量接近正常水平 a b c ishihara k etal the71stjapanesebiochemicalsociety 1998 黏膜保护剂改善nsaids引起的胃粘液量减少 鼠 预防nsaid溃疡的推荐方案 对于存在nsaid溃疡发生高危因素的患者 选用胃肠损害副反应较小的nsaids 且剂量尽量减少 并必须给予药物预防预防药物 ppi常规剂量作为首选 米索前列醇0 2mgqid 也可0 4 0 6mg d h2ra倍量才可同时预防gu和du对存在高危因素的患者 尤溃疡病史 常规检测hp hp阳性者予根除治疗 之后常规药物预防 gwentpartnershipmedicines therapeuticscommittee june2005 如何正确使用nsaids 首先评估危险因素 心血管危险因素 cv 胃肠道危险因素 gi cvr cvr cvr gir gir cvr gir 不存在cvr或未应用抗凝药物 如低剂量aspirin 无 低gir 应用传统非选择性nsaid出现胃肠症状加用对胃肠有保护作用的药物 gwentpartnershipmedicines therapeuticscommittee june2005 cvr gir 存在cvr但未应用抗凝药物 如低剂量aspirin 无 低gir 处理同前应用传统非选择性nsaid出现胃肠症状加用对胃肠有保护作用的药物 gwentpartnershipmedicines therapeuti