MRSA时代：追随经典PPT课件

MRSA时代 追随经典 VAN 3 20140708 482 主要内容 MRSA时代 流行病学 MRSA肺炎的危害性 MRSA肺炎的高危因素与治疗时机追随经典 万古霉素的过去 现在与未来 万古霉素发展史五十年的变与不变 细胞内杀菌活性的研究 万古霉素的短 中 长期获益 万古霉素的未来研究热点 PK PD从理论到实践小结 EuropeMRSA28 VRE E faecium 8 22 Spneumoniae penicillin15 Jones RN PersonalCommunications February2008 UnitedStatesMRSA54 VRE E faecium 27 72 S pneumoniae penicillin15 AsiaPacificMRSA42 VRE E faecium 5 10 Spneumoniae penicillin32 LatinAmericaMRSA38 VRE E faecium 9 36 Spneumoniae penicillin13 G 全球耐药状况 2012年CHINET监测网各医院MRSA检出率 2012年中国CHINET细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志 ChinJInfectChemother September2013 V01 13 No 5 2012年CHINET监测网各医院MRCNS检出率 2012年中国CHINET细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志 ChinJInfectChemother September2013 V01 13 No 5 MRSA流行病学特点正在发生变化 医院获得性和社区获得性MRSA感染 MRSA流行病学特点正在发生变化以往MRSA感染多限于为在医院内发生最近几年 社区获得性MRSA感染在美国1 法国2 澳大利亚3和日本4越来越受到关注社区获得性MRSA感染菌株与医院获得性MRSA感染菌株存在差异1缺乏典型的与MRSA定植或感染有关的高危因素社区获得性MRSA感染菌株通常仅对 内酰胺类抗生素耐药通过脉冲场凝胶电泳分类发现 社区获得性MRSA感染菌株的基因类型与典型的医院获得性MRSA感染菌株不同 1 ChambersHF NEnglJMed 2005 352 14 1485 1487 2 FridkinSK EtalNEnglJMed 2005 352 14 1436 14443 WeberJT ClinInfectDis 2005 41 suppl4 S269 S272 4 R Leclercqetal ClinMicrobiolInfect2009 15 224 231 CA MRSA在全球也广泛传播 1 ChambersHF NEnglJMed 2005 352 14 1485 1487 2 FridkinSK EtalNEnglJMed 2005 352 14 1436 14443 WeberJT ClinInfectDis 2005 41 suppl4 S269 S272 4 R Leclercqetal ClinMicrobiolInfect2009 15 224 231 使用多位基因序列分析法 ST 对MRSA进行分型 点状线代表可能的传播途径 表示PVL阳性 表示PVL阴性 近十年 新的MRSA菌株出现 CA MRSA特异性克隆 不同于在医院通常所见SCCmec类型IV对许多抗生素易感产毒 Panton Valentine杀白细胞素 无患MRSA风险的健康人群中暴发通常会引起化脓性皮肤感染通过亲密的身体接触传输 CA MRSA 原本许多非 内酰胺抗生素易感基因上有别于HA MRSA包括SCCmec IV 和PVL进入医院传播的CA MRSA会选择成MDR耐药株 社区传播能力更强于社区获得性金黄色葡萄球菌感染 以 内酰胺为经验性处方已不再是审慎的 需要进行临床试验 以评估治疗方案 才可以在指南中推荐 MRSA的演变 MRSA感染的危害 MRSA感染 增加死亡风险1增加患病率2 3延长住院时间2 3增加住院费用1 2 4 1 RubinRJ etal EmergInfectDis 1999 5 9 17 2 CarbonC JAntimicrobChemother 1999 44 supplA 31 36 3 TheBrooklynAntibioticResistanceTaskForce InfectControlHospEpidemiol 2002 23 106 108 4 AbramsonMAetal InfectControlHospEpidemiol 1999 20 408 411 5 CosgroveSEetal ClinInfectDis 2003 36 53 59 死亡率相关性比较5 MSSA MRSA MRSA相关肺炎发生率较高 KollefMH ShorrA TabakYP etal EpidemiologyandoutcomesofHealth care AssociatedPneumonia Chest2005 128 3854 3862 低血压发生后第1h H1 内接受有效抗生素治疗者 存活率79 9 低血压发生后接受有效抗生素每延误1h 存活率平均降低7 6 早期有效的抗生素治疗 黄金时间 CritCareMed2006 34 1589 1596 Mortalityrisk 12 选择初始适当治疗应考虑的因素 患者有无危险因素严重程度HAP或VAP发生时间 住院时间 既往抗生素使用区域微生物学和细菌耐药模式药物代动力学和药效学 正确的抗生素剂量和疗程获取最佳疗效的给药间隔应用可穿透感染部位的制剂联合治疗的必要性预期的临床转归 Karam GeorgeH etal CritCareMed2003 31 2 648 650 SchentagJJ etal ClinInfectDis1998 26 1204 1214 YoungRJ etal JAntimicrobChemother1997 40 269 273 重症感染抗生素治疗的三大原则 1 ThisofficialstatementoftheAmericanThoracicSocietyandtheInfectiousDiseasesSocietyofAmericawasapprovedbytheATSBoardofDirectors December2004andtheIDSAGuidelineCommitteeGuidelinesfortheManagementofAdultswithHospital acquired Ventilator associated andHealthcare associatedPneumoniaAmJRespirCritCareMed2005 171 388 4162 R P Dellingeretal SurvivingSepsisCampaign InternationalGuidelinesforManagementofSevereSepsisandSepticShock 2012 IntensiveCareMed2013 39 165 228 14 为何要进行经验性抗菌治疗 现实性 许多细菌感染并不能获得病原菌如社区获得性肺炎病原微生物培养的阳性率低必要性 细菌培养需要的时间长 临床不可能等待病原微生物报告后再用药 所以常常在留取相应的标本后 先采用经验治疗 等细菌培养及药敏结果出来后再调整用药可行性 各类感染 各部位感染均有其常见微生物 当地细菌耐药性可通过细菌耐药性监测获知 15 HAP中MRSA的高危因素 具备 2项危险因素者经验性抗MRSA治疗的指征更强 2 万古霉素临床应用中国专家共识 2011版 J 中国新药与临床杂志 2011 30 8 e561 573 1 PEAF VIALEP TheAntimicrobialtherapypuzzle couldpharmacokinetic pharmacodynamicrelationshipsbehelpfulinaddressingtheissueofappropriatepneumoniatreatmentincriticallyillpatients J ClinInfectDis 2006 42 12 1764 1771 危险因素 16 VAP中MRSA的高危因素 具备 2项危险因素者经验性抗MRSA治疗的指征更强 意大利udine教学医院 VAP经验性抗MRSA治疗 危险因素 17 CAP中MRSA的高危因素 1 万古霉素临床应用中国专家共识 2011版 J 中国新药与临床杂志 2011 30 8 e561 573 2 GraffunderEMandVeneziaRA JAntimicrobChemother2002 49 999 1005 2020 4 14 18 MRSA肺炎的预测评分 2020 4 14 19 MRSA肺炎的预测评分 多中心回顾性2005 2009美国62家医院入院第一诊断肺炎 第一脓毒症 第二肺炎18岁以上 有实验室证据排除HAP 2020 4 14 20 MRSA肺炎的预测评分 5975患者2 3研究 1 3验证MRSA14 n 837 低危0 1 中危2 5高危 6评分 1MRSA发生率30 2020 4 14 21 MRSA肺炎的风险因子 2020 4 14 22 MRSA肺炎的预测评分 需要综合评估患者的MRSA感染风险 Summary MRSA横行 耐药时代的出现 MRSA流行病学特点正在发生变化 CA MRSA的崛起综合评估患者MRSA感染的高危因素早期 恰当 充分是初始适当治疗的三大原则 24 MRSA时代 Vancomycinoutornot 追随经典 万古霉素的过去 现在与未来 2020 4 14 25 追随经典 万古霉素的过去 万古霉素的发展史五十年的变与不变 万古霉素的发现和上市 是1956年礼来公司首先发现的 从印度尼西那婆罗洲丛林的土壤标本中发现了一种叫 东方链霉菌 Streptomycesorientalis 的放线菌 这种放线菌发酵可产生万古霉素这种放线菌后来改名为 东方诺卡菌 Nocardiaorientalis 现在叫AmycolaptopsisorientalisVancomycin 万古霉素 取自英文 vanquish 意思是 征服 战胜 美国食品药物管理局 FDA 于1958年批准万古霉素临床使用 27 万古霉素大事记 五十年的变与不变 五十年的变化 抗菌药物品种和用量大大增加细菌耐药形势越来越严峻耐药率越来越高多重耐药菌和高度耐药菌的种类越来越多MRSA不断进化 耐药装备日益丰富万古霉素产品的生产工艺得到改善产品纯度提高万古霉素用药经验不断增多 受到越来越多指南的推荐 30 万古霉素的应用逐渐增多 LevineDP Vancomycin ahistory ClinicalInfectiousDiseases2006 42 S5 12 五十年的变化 31 随着万古霉素的纯度提高 肾毒性发生率大大减少 1 RybakM etal Therapeuticmonitoringofvancomycininadultpatients AconsensusreviewoftheAmericanSocietyofHealth SystemPharmacists theInfectiousDiseasesSocietyofAmerica andtheSocietyofInfectiousDiseasesPharmacists AmJHealth SystPharm2009 66 82 98 2 林东昉等 利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性菌感染的随机 双盲 对照 多中心临床试验 中国感染与化疗杂志2009 9 1 10 17 3 StevensDL etal LinezolidversusVancomycinfortheTreatmentofMethicillin ResistantStaphylococcusaureusInfections ClinicalInfectiousDiseases2002 34 1481 90 4 AbadF etal Comparativepharmacoeconomicstudyofvancomycinandteicoplanininintensivecarepatients InternationalJournalofAntimicrobialAgents InternationalJournalofAntimicrobialAgents2000 15 65 71 5 DownsNJ etal MildNephrotoxicityAssociatedWithVancomycinUse 6 SorrellTC etal PJ Aprospectivestudyofadversereactionsassociatedwithvancomycintherapy JAntimicrobChemother1985 16 2 235 41 7 FarberBF etal RetrospectiveStudyoftheToxicityofPreparationsofVancomycinfrom1974to1981 Antimicrobialagentsandchemotherapy1983 23 1 138 141 8 LevineDP Vancomycin AHistory ClinicalInfectiousDiseases2006 42 S5 12 VAN 3 20121219 354 五十年的变化 万古霉素 获得越来越多权威指南一致推荐 万古霉素是全球众多权威指南一致推荐的MRSA感染一线治疗 VAN 3 20131226 842 五十年的变化 33 MRSA与MRCNS对万古霉素始终保持100 敏感多年CHINET监测数据MRSA与MRCNS对万古霉素始终保持100 敏感 1 汪复 2006年中国CHINET细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志2008 8 1 1 9 2 汪复 朱德妹 胡付品等 2007年中国CHINET细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志2008 8 5 325 333 3 汪复 朱德妹 胡付品等 2008年中国CHINET细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志2009 9 5 321 329 4 汪复 朱德妹 胡付品等 2009年中国CHINET细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志2010 10 5 325 334 5 朱德妹 汪复 胡付品等 2010年中国CHINET细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志2011 11 5 321 329 6 胡付品 朱德妹 汪复等 2011年中国CHINET细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志2012 12 5 321 329 7 汪复 朱德妹 胡付品等 2012年中国CHINET细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志2013 13 5 321 330 五十年的不变 VAN 3 20131226 842 34 2011SENTRY耐药监测项目 金葡菌与凝固酶阴性菌对万古霉素保持100 敏感 JonesRN FlammRK SaderHS etal UpdateofDalbavancinActivityintheUSA ReportfromtheSENTRYProgram 2011 ICAAC2012 五十年的不变 VAN 3 20131226 842 2011LEADER耐药监测项目 常见革兰阳性菌对万古霉素保持100 敏感 RossJE MendesRE FlammRK etal LinezolidExperienceandAccurateDeterminationofResistance LEADER Programfor2011 USASurveillanceReport ICAAC2012 五十年的不变 VAN 3 20131226 842 36 美国 1998 2003 2009 2011 金葡菌对万古霉素MIC值稳定 MIC50 g ml MIC90 g ml 1 JonesRN MicrobiologicalFeaturesofVancomycininthe21stCentury MinimumInhibitoryConcentrationCreep Bactericidal StaticActivity andAppliedBreakpointstoPredictClinicalOutcomesorDetectResistantStrains ClinicalInfectiousDiseases2006 42 S13 24 2 FarrellDJ MendesRE RossJE etal LEADERProgramResultsfor2009 anActivityandSpectrumAnalysisofLinezolidUsing6 414ClinicalIsolatesfrom56MedicalCentersintheUnitedStates Antimicrobialagentsandchemotherapy2011 55 8 3684 3690 3 RossJE MendesRE FlammRK etal LinezolidExperienceandAccurateDeterminationofResistance LEADER Programfor2011 USASurveillanceReport ICAAC2012 中国2005 2010年GPRS监测项目 金葡菌对万古霉素MIC值稳定 ZhaoC SunH WangH etal Antimicrobialresistancetrendsamong5608clinicalGram positiveisolatesinChina resultsfromtheGram PositiveCocciResistanceSurveillanceprogram 2005 2010 DiagnMicrobiolInfectDis2012 73 2 174 81 38 抗生素的耐药发展史 新药迅速耐药值得重视 ClatworthyAE etal Targetingvirulence anewparadigmforantimicrobialtherapy Naturechemicalbiology2007 3 9 541 548 39 三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础 NailorMD SobelJD AntibioticsforGram PositiveBacterialInfections Vancomycin Teicoplanin Quinupristin Oxazolidinones Daptomycin Dalbavancin andTelavancin InfectDisClinNAm2009 23 965 982 2020 4 14 40 追随经典 万古霉素的现在 细胞内杀菌活性的研究万古霉素的短 中 长期获益 国外学者研究证实 在感染模型中有超过一半以上的金葡菌在细胞内 因此学者们开始关注抗生素在细胞内的抗菌活性 决定抗生素疗效最重要的因素 抗菌活性 超过一半以上的金葡菌在细胞内 细胞内放大图示 细胞外的金葡菌 细胞内的金葡菌 小鼠腹膜炎模型研究 MaritzaBarcia Macay PharmacodynamicEvaluationoftheIntracellularActivitiesofAntibioticsagainstStaphylococcusaureusinaModelofTHP 1Macrophages PHARMACODYNAMICSOFANTIBIOTICSAGAINSTS AUREUS Vol 50 No 3 影响药物细胞内抗菌活性的因素 细胞内的抗菌活性取决于 胞内穿透和累积 细胞内代谢 亚细胞分布 细胞内细菌敏感性 MaritzaBarcia Macay PharmacodynamicEvaluationoftheIntracellularActivitiesofAntibioticsagainstStaphylococcusaureusinaModelofTHP 1Macrophages PHARMACODYNAMICSOFANTIBIOTICSAGAINSTS AUREUS Vol 50 No 3 细胞内金黄色葡萄球菌抗菌活性研究 图1 图2 图3 图4 备注 图1 图2为细胞外研究图3 图4为细胞内研究 MaritzaBarcia Macay PharmacodynamicEvaluationoftheIntracellularActivitiesofAntibioticsagainstStaphylococcusaureusinaModelofTHP 1Macrophages PHARMACODYNAMICSOFANTIBIOTICSAGAINSTS AUREUS Vol 50 No 3 研究结果 在细胞外 细胞内万古霉素组菌落减少数优于利奈唑胺和替考拉宁 万古霉素的细胞内抗菌活性更优 利奈唑胺在细胞内抗菌活性较弱 如图3 杀菌剂对重症或复杂性感染患者治疗尤为关键 指南中推荐以下情况需要选择杀菌剂 短程预防用药感染性心内膜炎免疫缺陷者或粒细胞减少者的各种严重感染老年患者中枢神经系统的感染急性肾盂肾炎合并以下情况者 老年患者 合并血流感染 全身中毒症状明显的患者 汪复 张婴元 实用抗感染治疗学 第一版 P129 P142 P147 P170 P613 P649 P788 杀菌活性的不同 让我们看得到的临床差别是 万古霉素 强大杀菌活性有效改善患者预后 强大杀菌活性 有效改善疾病转归 遏制耐药菌的产生早期 细菌数量减少的显著不同 中后期 重症或复杂性感染患者预后的显著差异 长期 耐药发展遏制的不同 早期内我们看见的是 强大的杀菌活性意味着细菌数量减少不同 体外研究显示 万古霉素较利奈唑胺细菌数量减少多达104体内SSTI研究显示 万古霉素较利奈唑胺细菌数量减少用药1天多达103用药4天多达104体内肺炎研究显示 万古霉素较利奈唑胺细菌数量减少用药2天多达102 MakiH NakamuraR TsujiM etal COT 303 aNovelGlycosylatedGlycopeptide II InVivoEfficacyagainstExperimentalAnimalInfectionModels 52ndICAAC F 1507 48 中后期我们看见的是 重症或复杂性感染患者预后改善的显著差异 ICU重症感染患者研究显示 后期我们看到的是抑菌剂30天死亡率的显著增高多达21 7 SterzikH SorianoA MohamadA etal IslinezolidariskfactorforGram negativebacillusinfectionsinintensivecareunitpatients Acomparativestudywithvancomycin ScandJInfectDis2011 43 10 765 770 49 SterzikH SorianoA MohamadA etal IslinezolidariskfactorforGram negativebacillusinfectionsinintensivecareunitpatients Acomparativestudywithvancomycin ScandJInfectDis2011 43 10 765 770 ICU重症感染患者研究显示 后期我们看到的是抑菌剂显著延长ICU住院时间多达22 6天 中后期我们看见的是 重症或复杂性感染患者预后改善的显著差异 长期我们看见的是 耐药爆发 耐药菌导致患者的死亡 S nchezGarc aM DelaTorreMA MoralesG etal ClinicalOutbreakofLinezolid ResistantStaphylococcusaureusinanIntensiveCareUnit JAMA2010 303 22 2260 2264 ICU内LRSA死亡率高达42 LRSA以血流感染为主 LRSA感染亦可发生于之前未接触或短期接受利奈唑胺治疗的患者 2020 4 14 51 追随经典 万古霉素的未来 万古霉素未来研究热点临床有效性研究PK PD的研究进展 2020 4 14 52 近20年万古霉素研究文献类别 2020 4 14 53 哪些是万古霉素热点 2013年万古霉素研究国外文献分布 medline数据 2013年万古霉素研究国内文献分布 wangfangdata数据 2013年针对MRSA肺炎的荟萃分析 终结研究 纳入研究 9项随机临床研究 共计4026人 KalilAC KlompasM HaynatzkiG etal BMJOpen2013 3 10 e003912 包含ZEPHyR研究 VAN 3 20131227 849 2013年针对MRSA肺炎的META分析 该Meta分析共纳入9个RCT研究共4026例患者 对比万古霉素和利奈唑胺的临床疗效结果显示 对于ITT人群的治疗 万古霉素的疗效从未被超越 AndreCKaliletal Treatmentofhospital acquiredpneumoniawithlinezolidorvancomycin asystematicreviewandmeta analysisBMJOpen 2013Oct14 3 10 e003912 VAN 3 20131227 849 万古霉素的疗效从未被超越 VancomycinAUC24 MIC Cmax MIC T MICmiceS aureusmicethighinfection PK PD研究进展 VancomycinOutcomesvsAUIC Hyattetal ClinicalPharmacokinetics1995 28 143 AUIC 2000 Fifty threeRTIpatientswereclinicallyevaluable CARTmodelingidentifiedacalculatedcalculatedAUICof 345ashavingthehighestcorrelationwithclinicalsuccess AmJHealth SystPharm2000 57 Suppl2 s4 AUIC 2004 ClinPharmacokinet2004 43 13 925 942 AUIC 2004 ClinPharmacokinet2004 43 13 925 942 ClinicalandbacteriologicalresponsetovancomycintherapyinLRTIwassuperiorinpatientswithhigher 400 AUC24 MICvalues p 0 0046 AUIC 2012 AUC MIC 211beinganindependentriskfatorinMRSAtherapyfailure AAC 2012 56 2 634 638 AUIC truetarget 如何正确使用