（优质课件）老年糖尿病药物治疗

老年糖尿病的药物治疗 1 老年糖尿病发病率高 IDF2013年老年2型糖尿病管理全球指南中估计 60岁 79岁人群中超过19 患有糖尿病 此外超过一半的2型糖尿病患者未被确诊 导致糖尿病诊断之前就有致残并发症的发生1ADA2012糖尿病诊疗标准中表明 65岁的老年人的糖尿病发病率至少为20 未来十几年中 这一数字还将快速增长2中国杨文英教授所做的流行病学研究显示 老年人 60岁 中糖尿病检出率已高达20 4 远高于40 59岁 11 5 和20 39岁 3 2 人群的检出率3 1 老年2型糖尿病管理全球指南2 2012年ADA糖尿病诊疗标准3 YangWLuJ WengJ eta1 PrevalenceofdiabetesamongmenandwomeninChina J NEnglJMed2010 362 12 1090 1101 2 老年糖尿病患者更容易发生低血糖 中国老年学杂志 2009 15 1872 1873 P 0 05 P 0 05 选取近3个月有低血糖症史的接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者 分为老年组 60岁 n 240 和非老年组 60岁 n 238 用动态血糖监测系统 CGMS 监测血糖频率 探讨老年T2DM患者低血糖的发生频率及特点 3 老年糖尿病患者低血糖发生率随年龄增加而增加 ShorrRI RayWA DaughertyJR etal ArchInternMed 1997 157 1681 6 一项回顾性队列研究 纳入19932例糖尿病患者 年龄 65岁 应用口服药或胰岛素治疗 评估严重低血糖发生率及危险因素 应用多元回归方法校正其他混杂因素后 年龄增加与低血糖发生显著正相关p 0 05 4 老年患者更易发生严重低血糖 动脉血糖 mmol L 年轻患者 感知低血糖症状 严重低血糖 老年人不仅对低血糖症状感知的阈值下降而且严重低血糖的阈值高于年轻人 DiabetesCare 1997Feb 20 2 135 41 老年患者 5 老年患者发生低血糖可导致严重后果 中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识 老年人的神经反应比较迟钝或存在神经病变 容易发生无感知低血糖 患者常常在没有任何征兆的情况下发生低血糖昏迷 这种情况如果发生在夜间非常危险 往往因错过抢救时机导致严重脑损伤甚至死亡 老年人多伴有心脑血管动脉粥样硬化 一旦发生低血糖可诱发心肌梗死及脑卒中 死亡 诱发心脑血管事件 6 老年糖尿病患者低血糖风险高 BrunkhorstFM etal Infection 2005 33 Suppl1 19 20 7 老年患者发生低血糖的重要危险因素 IDF MANAGINGOLDERPEOPLEWITHTYPE2DIABETESGLOBALGUIDELINE2013 老年患者的低血糖风险因素 肝肾功能不全 8 老年糖尿病肾心肝功能减退 老年人常伴多器官功能减退 如 肾 心 肝功能不良者 07年 中国2型糖尿病治疗指南 ChinJInternMed November2008 Vol 47 No 11 301医院老年内分泌科236例住院病人资料2 9 老年糖尿病患者肾功能不全发病率高 Diabetes Metabolism 2011 37 2 131 138 134例年龄 65岁的糖尿病患者参与评估老年糖尿病患者肾功能不全的发生率 特点和对代谢的影响 10 老年糖尿病患者合并用药多 CaugheyGE etal DiabetesResClinPract 2010 87 3 385 393 18 968名老年DM患者 65岁 71 3 的患者同时服用多种药物 5种药物 11 中国2型糖尿病防治指南 2013版指南对于老年糖尿病同样强调在不出现低血糖的前提下根据患者情况制定个体化控制目标 达到适度血糖控制 12 中国成人2型糖尿病HbA1c目标值建议 中国医学前沿杂志 电子版 2011年第3卷第4期 注 达标的前提是安全可行的 HbA1c 糖化血红蛋白 HbA1c较高者应防止高血糖症状 急性代谢紊乱和感染 老年糖尿病患者控制目标需个体化 但总体来看较正常人群目标要求相对宽松 13 OminousOctect PathophysiologicalContributionstoHyperglycemiainType2Diabetes HYPERGLYCEMIA 6 Fat increasedlipolysis incFFA 7 Brain Inc AppetiteInsulinResistance Decrease GLP 1 8 Kidney 3 Muscle 4 Liver 14 传统口服降糖药物胰岛素治疗基于肠促胰素的治疗SGLT2抑制剂 钠 葡萄糖共转运蛋白2抑制剂 药物治疗 15 IDF2013老年糖尿病管理指南治疗路径 药物选择时应首先考虑肾功能 低血糖 药物副作用等多种因素 双胍在老年人中依然为一线首要选择 除非有严重肝肾功能损伤 整体评估功能状态Frailty虚弱认知功能预期寿命 磺脲类降糖药 二肽基肽酶 4抑制剂 16 17 机制 减少肝糖输出 促进无氧酵解不影响胰岛素分泌 不增加或减轻体重 改善脂代谢盐酸二甲双胍为主 苯乙双胍 降糖灵 少用适用人群 2型糖尿病患者一线用药临床实验证实 HbA1c减低1 2 不良反应 胃肠道 乳酸酸中毒 罕见 死亡率50 禁忌症 严重肝肾功能不全 严重感染 缺氧 双胍类 18 磺脲类 机制 刺激胰岛 细胞分泌胰岛素适用人群 有一定胰岛功能的2型糖尿病患者HbA1c减低1 2 不良反应 低血糖 体重增加 过敏禁忌症 1型糖尿病及胰岛功能衰竭 严重肝肾功能不全 19 第一代 甲磺丁脲 D860 氯磺丙脲第二代 格列苯脲 优降糖 消渴丸 2 5mg 片格列吡嗪 美吡达 瑞易宁 5mg 片格列齐特 达美康 80mg 片格列喹酮 糖适平 30mg 片格列美脲 亚莫利 1mg 片 磺脲类种类 20 格列奈类 机制 促泌剂 与磺脲类类似 但结合特性不同 结合时间短 解离速度快瑞格列奈 那格列奈 吸收快 起效快 作用时间短适宜患者 2型糖尿病早期分泌相缺失 餐后血糖升高为主的患者临床实验证实 HbA1c减低0 3 1 5 不良反应 低血糖 21 葡萄糖苷酶抑制剂 机制 抑制小肠 糖苷酶 碳水化合物不能水解为单糖吸收阿卡波糖 伏格列波糖适宜人群 碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高患者临床实验证实 HbA1c减低0 5 0 8 不良反应 胃肠道不适 胀气 肠鸣 腹痛 腹泻等 禁忌症 过敏 糖尿病昏迷 酮症 慢性胃肠疾患 梗阻 溃疡 22 噻唑烷二酮类 机制 过氧化物酶增殖物激活受体 PPAR 的合成配体促进靶细胞对胰岛素的反应 改善胰岛素敏感性罗格列酮 吡格列酮临床实验证实 HbA1c减低1 0 1 5 不良反应 水肿和体重增加禁忌症 心功能II级以上 肝功能不全 严重骨质疏松 骨折史 中国2型糖尿病防治指南 2010版 23 常用胰岛素制剂和作用特点 中国2型糖尿病防治指南 2010年版 24 低血糖体重增加胰岛素性水肿过敏反应 表现为荨麻疹 血管神经性水肿等局部反应 皮下脂肪萎缩 胰岛素治疗的不良反应 25 传统口服降糖药物胰岛素治疗基于肠促胰素的治疗SGLT2抑制剂 药物治疗 26 肠促胰素是在摄食后由小肠内分泌细胞反应性分泌的一种激素人们发现口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖达到相同血糖浓度时 口服葡萄糖能刺激更多的胰岛素分泌 由此发现了肠促胰素这一现象即所谓的 肠促胰素效应 IncretinEffect 该肠促胰素效应占餐后总的胰岛素释放的60 什么是肠促胰素 NauckMA etal JClinEndocrinolMetab 1986 63 492 498DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 PerleyMJ KipnisDM JClinInvest 1967 46 1954 1962 NauckM etal Diabetologia 1986 29 46 52 27 已明确的两种主要的肠促胰素 胰高糖素样肽 1 GLP 1 由回肠L细胞合成和释放多作用位点 胰腺 和 细胞 消化道 中枢神经系统和心肺系统通过受体发挥作用 受体介导 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽 GIP 由空肠K细胞合成和分泌作用位点 主要是胰腺 细胞 也对脂肪细胞起作用通过受体发挥作用 受体介导 2型糖尿病主要是GLP 1受损 两种主要的肠促胰素分别是GLP 1和GIP WeiY etal FEBSLett 1995 358 219 224 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 KiefferTJ etal EndocrRev 1999 20 876 913 ThorensB DiabeteMetab 1995 21 311 318 28 GLP 1在人体中的效用 肠促胰岛素调节血糖的作用机制 促进饱胀感降低食欲 细胞 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 肝脏 胰高糖素水平下降减少肝糖输出 细胞 抑制餐后胰高糖素分泌 胃 帮助调节胃排空 AdaptedfromFlintA etal JClinInvest 1998 101 515 520 AdaptedfromLarssonH etal ActaPhysiolScand 1997 160 413 422 AdaptedfromNauckMA etal Diabetologia 1996 39 1546 1553 AdaptedfromDruckerDJ Diabetes 1998 47 159 169 进食促进GLP 1分泌 29 GLP 1类似物或激动剂 降低体重 葡萄糖依赖的降糖作用 很少低血糖反应艾塞那肽利鲁那肽 30 DPP 4快速降解GLP 1 限制其持续作用 一次性皮下注射后时间 hour LogMean SE 血浆GLP 1 pM 1 0 1 2 3 4 5 1 10 100 1000 10000 100000 二肽基肽酶 4 DPP 4 降解GLP 1 Mean SEM N 4 7 大鼠 p 05 AdaptedfromParkesD etal DrugDevRes 2001 53 260 267 EngJ etal JBiolChem 1992 267 7402 7405 6 31 DPP 4抑制剂的作用机制 进食 葡萄糖依赖性胰岛素分泌 通过肌肉和脂肪组织增加葡萄糖利用 减少肝脏葡萄糖释放 改善血糖控制整体水平 葡萄糖依赖性胰高血糖素抑制 细胞 细胞 DPP2 4 活性GLP1 1 7 36 无活性GLP1 1 9 36 酰胺酶 从氨基端切除2个氨基酸 肠道 胰腺 1 Glucagon likepeptide 2 Dipeptidyl peptidase Source AdaptedfromDruckerDJ ExpertOpinInvestDrugs 2003 12 87 100 Ahr nB CurrDiabRep 2003 3 365 372 DPP 4抑制剂 32 已上市及即将上市的DPP 4抑制剂 RobertaBaettaetal Drugs2011 71 11 1441 1467 33 人体血液中的葡萄糖可以自由地经肾小球滤过 90 的葡萄糖在肾小管S1段经SGLT2重吸收 10 的葡萄糖在肾小管S3段经SGLT1重吸收 SGLT2抑制剂通过特异地抑制SGLT2的活性 阻止肾脏中葡萄糖的重吸收 使葡萄糖无法从尿液进入血液 而降低血糖 SGLT2抑制剂 34 SGLT1与SGLT2的比较 在SGLT家族中 SGLT1