中成药标准介绍.ppt

1 中国药典 中国药典 中国药典 中国药典 20102010 年版一部年版一部年版一部年版一部 中成药标准介绍中成药标准介绍中成药标准介绍中成药标准介绍 2 2010 年版中国药典中成药标准年版中国药典中成药标准 增修订主要内容 增修订主要内容 一 2010 年版药典中成药标准制定的基本原则 总体目标及技术要求 二 2010 年版药典中成药品种和项目收载的总体情况 三 2010 年版药典中成药增修订的内容 四 2010 年版药典中成药增修订的特点 3 一一 2010 年版中国药典中成药标准制定的基本原则 总体目标及技术 年版中国药典中成药标准制定的基本原则 总体目标及技术 要求要求 基本原则基本原则 坚持 科学 实用 规范 质量可控性和标准先进性的原则 4 总体目标总体目标 建立符合中医药特点的质量标准体系 逐步由单一指标性成分定性定量向活性 有效成分及生物测定的综合检测过渡 向多 成分及指纹或特征图谱整体质量控制模式转化 增加和完善中药安全性检测方法 增强检测方法的专属性 建立科学合理的控制指标 5 技术要求技术要求 中药成分复杂 应根据所含成分的化学性质选择适宜的专属性方法 对于不宜达到专属性要求的一般理化鉴别 荧光鉴别及光谱鉴别 一般不宜采用 检查项主要包括安全性 有效性 均一性与纯度要求四个方面 应根据中药制剂的具体情况 研究建立合理的检查项目 6 应选择专属性成分 活性成分作为含量测定的指标 避免选择无专属性的指标成分 低活性的微量成分或水解产物作为测定指标 当单一成分不能反 映该药的整体活性时 应采用多成分或多组分的检测方法 明确中药各种含量测定方法测定结果的精密度要求以及方法学验证各项试验结果的 精密度要求 选用的分析方法应符合 中药质量标准分析方法验证指导原则 对中药质量标准的研究及检验 操作规程将起到重要的指导作用 7 含量测定结果的精密度要求 测定方法相对平均偏差 容量法不得大于 2 氮测定法不得大于 3 紫外 可见分光光度法对照品比较法不得大于 2 比色法不得大于 3 薄层色谱扫描法不得大于 5 高效液相色谱法不得大于 2 蒸发光散射检测不得大于 5 气相色谱法不得大于 2 8 中药指纹图谱分析方法的建立应能体现中药的整体特征 在满足表征中药化学成分群整体性质的前提下 要求有较好的重现性 明确了指纹图谱认证 方法验证 数据处理及计算分析的依据和方法 提出药典成方制剂原则上不再使用和收载濒危药材 除规定使用天然麝香 天然牛黄的特殊品种外 其他使用麝香 牛黄的品种均改为 人工麝 香 或 人工牛黄 属于濒危物种或商品匮乏的药材 若需减去或替换应按相关要求进行并按药品注册管理办法申 报 经批准后方可列入中国药典 9 药典分列的品种或易混淆品种应注意核对和明确所用药材品种 不同剂型的系列品种处方药材基源应一致 含量限度应根据中药制剂实测结果与原料药材的含量情况综合确定 原粉入药的转移率原则上要求在 90 以上 有毒成分及中西药复方制剂中化学药品的含量应 规定上下限 10 注重中药安全性检测方法和指标的建立和完善 加强对重金属及有害元素 毒性成分 残留溶剂 真菌毒素及生物安全等检测 注重绿色环保要求 尽量采用毒害小 污染少的试剂 试药 避免使用苯等毒性大的溶剂 并尽量采 用 中国药典 附录中已收载的试剂与试液 11 规范制法表述 制法内容简要表述工艺流程的主要步骤 主要技术参数 主要辅料的品种用量及 规定的制成量 起草说明中应详细列出完整的生产工艺和全部技术参数 除丸剂 散剂 锭剂 酒剂 膏药 贴膏剂等剂型暂不规定制成总量外 其他各剂 型制成总量均规范为 1000 个制剂单位 12 项目设置要求 鉴别 专属性 TLC 鉴别 最好对照药材与对照品同时对 照 生药原粉入药的要有显微鉴别 检查 安全性指标 含矿物药的进行重金属 砷盐检查 含毒性药材的进行限量检查 含量测定 选择君药 臣药中有效成分测定含量 含量 低于万分之一的不能收入标准 注意选择指标与药材 一致 不收载的原则 含有濒危药材 国家重点保护的物种 含动物粪便 有严重安全隐患的品种 处方药材基源不清楚或基 础工作薄弱的品种原则上不收载 13 2010 年版药典一部立项情况年版药典一部立项情况 新增品种来源 基本药物目录 医保目录 临床用药须知 增修订项目 提高标准的可控性 提高标准的可行性 提高标准的安全性 14 二二 2010 2010 年版药典中成药品种和项目收载的总体情况年版药典中成药品种和项目收载的总体情况 中成药增修订品种中成药增修订品种 2010 年版收数 载总1063 2010 年版新增品种数 499 2010 年版修品种数 订254 15 1 鉴别项 新增各项鉴别 2165 项 显微TLCHPLCGC特征图 谱 2010 年版 收载总数 540296236252 2005 年版 收载总数 281114411161 新增259181825 91 16 2 检查项 新增各项检查 628 项 通则 重金属有害 元素 毒性成分 2010 版收载总数 105316 42 2005 版收载总数627810 新增 426832 17 3 指纹图谱 2010 年版收载总数 6 项均为新增 18 4 含量定测 新增含量定测754 项 检测 方法 HPLCGCUV TLC S 原子 吸收 氮测 定法 挥发 油测 定法 滴定 鞣 质 重量 法 品种 数 85051172921142713 项目 数 95652172921142713 新增70924812191910 19 三 2010 年版药典中成药增修订的内容 收载品种数量大幅度增加 2005 版收载中成药570 种 2010 版收载中成药1063 种 大量增加收载基本药物目录及医保目录品种 使临 床常用品种标准得到提高 本版中成药新增品种数量在一 二 三部药典中 占首位 也是历版药典中新增品种数量最多的一版 20 三 2010 年版药典中成药增修订的内容 新增剂型 露剂品种 金银花露 涂膜剂品种 疏痛安涂膜剂 21 三 2010 年版药典中成药增修订的内容 多来源药材分列的品种在处方中明确品种 黄柏与关黄柏 金银花与山银花 葛根与粉葛 牛黄与人工牛黄 麝香与人工麝香 冰片与天然冰片 22 三 2010 年版药典中成药增修订的内容 首次明确了中成药处方入药者均为 饮片 解决了长期以来配方和投料是使用药材 还是饮片的问题 药材凡经净制 切制或炮炙等处理 均称为 饮片 中成药处方中药味全部改用饮片名表述 应符合饮片标准规定 2010 版药典饮片标准数量大幅度增加 由 2005 年版的 13 个 增加至 438 个 基 本覆盖了中医临床常用饮片目录 23 药味改用饮片名表述 例如 香附 醋制 醋香附 麦芽 炒 炒麦芽 百部 蜜炙 蜜百部 山楂 焦 焦山楂 药典未收载的炮制品仍沿用原名称 例如 杜仲叶 盐炙 杜仲叶 盐炙 处方中的炮制品如药典未收载的特殊炮制方法将附在该品种项下 24 处方中无标准的浸膏 提取物 均单独制定标准 列于正文后 保证原原料质量 共收载 47 个提取物标准 比 2005 年版药典增加 16 个品种 在品种正文后附了 38 个提取 物或浸膏标准 例如 复方夏天无片 夏天无总碱 益心酮片 山楂叶提取物 茵栀黄口服液 茵陈提取物 栀子提取物及金银花提取物 珍黄胶囊 珍黄丸 黄芩浸膏粉 七叶神安片 三七叶总皂苷 25 标准进一步规范 名称项 对中成药的名称进行了规范 不符合中药命名原则的名称进行了修订 处方项 单味药也列处方 处方量规范 一般药味的处方量采用整数 贵重药 毒剧药可保留 1 2 位小数 26 制法项 明确了辅料的名称和用量 规范和补充了制剂的制成总量 避免了中成药生产的随意性 确保产品批与批之间质量的相对稳定 对工艺参数进行了规范表述 按实际生产情况简要表述工艺流程的主要步骤 主要技术参数 例如 明确醇沉前的相对密度与测定温度等相关参数 27 对不符合附录通则要求品种进行调整 糖浆剂含糖量不低于 45 合剂含糖量不高于 20 对于不符合要求的品种 对含糖量进行了调整 或修改名称 如 杏仁止咳合剂 杏仁止咳糖浆 28 鉴别项 显微特征规范描述 麝香由人工麝香替代后显微特征项修订 薄层色谱鉴别 采用各种方法去除杂质干扰 例如固相萃取小柱等 优化薄层色谱条件 例如优化 展开剂 点样量 显色剂等使薄层色谱斑点更清晰 对薄层色谱条件进行耐用性方面考察 例如不同厂家生产的薄层板 温 湿度等 29 含量测定项 含量限度应根据中药制剂实测结果与原料药材的含量情况确定 一般原粉入药的转移率要求在 90 以上 有毒成分及中西医复方制剂中化学药品的含量应规定上下限 一般应在 5 20 之间 制定上下限应有充分依据 30 规格项 对存在多种规格的品种 规范收载其规格 功能主治 对中成药的功能主治进行了规范修订 成方制剂新增品种的临床标准规范化 原则上按中医术语表述 不得掺入西医药学的相关内容 对于传统品种多功能 多主治 临床使用范围过于繁杂的品种 根据中医理论 结合临 床实践以及当今疾病谱的变化 进行功能主治规范化的修订和缩减 31 四 2010 年版药典增修订的特点 中成药质量控制的主要特点中成药质量控制的主要特点 一 标准整体水平全面大幅度提高 二 注重中成药的安全性质量控制 三 实现整体性 多成分 多指标质量控制 四 使中成药标准更科学 有效 五 注重绿色环保及减少濒危药材使用 32 一 标准整体水平全面大幅度提高 一 标准整体水平全面大幅度提高 首次对原标准 包括拟新增品种和 2005 年版全部修订品种 收载的方法进行了全面验证和复 核 使质量标准整体水平和系统性 可行性 规范性大大提高 标准起点高 可控性强 质量标准中鉴别 含量测定 检查等项目均较前几版有大幅度增加 2010 版药典共收载检测项目 6236 项 其中新增检测项目 3553 项 是历版药典中新增检测项目 数量最多的一版 制剂中可控项目平均超过所含药味的 1 3 90 以上的中药制剂均有定量检测指标 大幅度的增加了 TLC 鉴别 33 对原专属性不强的测定方法 紫外 重量法 容量法 修改为对原专属性不强的测定方法 紫外 重量法 容量法 修改为 HPLC GC 等专属性强的方等专属性强的方 法 法 戊已丸 05 版 UV 法测定黄连总生物碱含量 10 版 HPLC 法测定盐酸小檗碱和芍药苷含量 黄氏响声丸 05 版 TLC S 法测定贝母素乙含量 10 版 HPLC 法测定贝母素甲和贝母素乙含量 HPLC 用于乌头碱限量检查 如 原乌头碱限量检查基本用 TLC 二十五味珊瑚丸用 HPLC 检查乌头碱限量 含量测定增加了较多的新对照品 金莲花润喉片 2010 新增品种 测定荭草苷 34 二 注重中成药的安全性质量控制 二 注重中成药的安全性质量控制 眼用制剂按无菌制剂要求 用于烧伤或严重创伤的外用剂型均按无菌要求 口服酊剂增订甲醇限量检查 橡胶膏剂首次提出不得检出致病菌检查要求等 35 强化中药注射剂的安全性控制 一部附录新增了异常毒性检查法 溶血与凝聚检查法 降压物质检查法 过敏反应 检查法以及渗透压摩尔浓度测定法等 5 个附录方法 提高对中药注射剂品种的安全 性控制技术要求 中药注射液安全性项目的增加 如 注射用灯盏花素 相关物质 注射剂有关物质 热原 异常毒性 降压物质 过敏反应 溶血与凝聚检查 一部注射剂剂标准正文中亦对铅 镉 汞 砷 铜分别进行了的限定 改变过去仅仅笼 统地测定重金属总量的质量控制方式 36 有毒成分 也是有效成分 含量测定均制定了含量上下限度 处方中含化学药的品种均建立化学药成分的含量测定并制定含量限度范围 有毒成分及中西医复方制剂中化学药品的含量应规定上下限 一般应在 5 20 之间 制定上下限应有充分依据 37 平消片 胶囊 测定马钱子中的士的宁 并制定含量上下范围 消渇丸 测定处方中的化学药格列本脲 按标示量计 维 银翘片 测定处方中的化学药维生素 对乙酰氨基酚 马来酸氯苯那酚 均按标示量 计 38 在标准中大幅度增加或完善安全性检查项目 进一步加强重金属及有害元素 有害成 分 树脂残留等的控制 加强了有害物质的检测 使标准的安全性控制加强 树脂残留物检测 复脉定胶囊 重金属及有害元素检查 紫雪散 重金属 砷盐检查 黄连上清片等 7 个品种 乌头碱限量 固肾定喘丸等 32 个品种 三氧化砷检查 六应丸等 10 个品种 39 三 实现中成药整体性 多成分 多指标质量控制 三 实现中成药整体性 多成分 多指标质量控制 1 注重中药质量控制的整体性和均一性 指纹图谱 特征图谱的应用 色谱指纹图谱技术在中药质量控制中具有整体 宏观分析的特点 符合中药的特点 采用了指纹图谱和特征图谱检测技术 更好的控制中药整体质量的变化和均一程度 较全面的控制中药 质量的稳定性和有效性 色谱图中各色谱峰的顺序 面积 比例 保留时间可以表达某个品种特有的化学特征 对具体品种具 有特异性 是综合的量化的色谱鉴别手段 结合专属性鉴别和多指标成分定量分析 是全面控制中药质量的可行模式 符合中医理论的整体观 40 色谱指纹图谱 确实能够反映中药内在质量的整体变化情况和质量的均一程度 本质上是药典色谱技术在应用上的延伸 控制产品批与批间的稳定切实可行 2005 版收载高效液相色谱特征图谱 1 项 2010 版收载高效液相色谱特征图谱 11 项 指纹图谱 11 项 使整体性控制中药质量的方法学和实际应用方面有了大幅度的提高 确保中药质量的 均一稳定 41 中成药收载指纹图谱 6 项 特征图谱 2 项 采用指纹图谱检测的品种 桂枝茯苓胶囊 天舒胶囊 复方丹参滴丸 注射用双黄连 腰痛宁胶囊 诺迪康胶囊 采用特征图谱检测的品种 乌灵胶囊 百令胶囊 42 5 010 015 020 025 030 0min 0 25 50 75 100 mAU 10 50 10 75 11 00 11 25 11 50 11 75 MPa A Press Status 248nm 4nm 1 00 1 2 3 4 5 6 S 乌灵胶囊样品色谱图 6 金雀异黄素 金雀异黄素 S 5 甲基蜂蜜曲菌素甲基蜂蜜曲菌素 43 注射用双黄连指纹图谱 44 注射用双黄连药材 提取物 成品的相关性注射用双黄连药材 提取物 成品的相关性 45 建立中药色谱特征图谱应满足专属性 重现性和可操作性的要求 收集有代表性的样品 中药制剂 中间体 原料药材 各 10 批次以上 每批样品需重复三次实验 样品应均匀并具代表性 以确保建立的图谱具有特征性 制备供试品溶液时应选择合适的溶剂进行提取分离 尽可能保证能够充分反映供试样品的基本特性 测 定方法的选择应能确保图谱具有特征性 使制剂中的成分较多地在特征图谱中反映出来 并达到较好 的分离 46 中药制剂 药材供试品溶液的制备 测定图谱的条件与方法应具有相关性 建立中药制剂特征图谱的同时应建立药材的相应图谱 在对药材产地 采收期 基源调查基础上建立药材图谱 多来源药材应有对比研究数据 药材 中药制剂特征图谱应具相关性 药材图谱中的特征峰在制剂色谱图上应能指认 47 特征图谱制定要求 特征图谱中具有特殊意义的峰应予以编号 对供试品中的色谱峰应尽可能进行峰的成分确认 对色谱 峰多的样品 参照物最好能有 2 3 个 以便与对照图谱定位 为确保特征图谱具有足够的信息量 必要时中药复方制剂可使用二张以上对照图谱 特征图谱方法 认证 确认其具有特征性 验证 考察专属性 重现性 可操作性 符合特征图谱测定的要求 方法认证 验证必须符合 中药特征图谱研究指导原则 的要求 48 本版典用于算两个相似程度的药计图谱计 算机件国家典委会行的 中软为药员发药 色指相似度价系 谱纹图谱评统 49 三 实现中成药整体性 多成分 多指标质量控制 三 实现中成药整体性 多成分 多指标质量控制 2 实现中成药的多成分 多指标质量控制 H PLC 的梯度洗脱 同一色谱条件同时测定多个成分 安宫牛黄丸 散 采用 H PLC 梯度洗脱同时测定黄芩中黄芩苷和黄连中盐酸小檗碱含 量 柴胡舒胆丸采用 H PLC 梯度洗脱同时测定黄芩中黄芩苷和厚朴中厚朴酚与和厚朴酚 龙胆泄肝丸含量含量同一色谱条件测定龙胆中龙胆苦苷 栀子中栀子苷 黄芩中黄芩 苷 2010 版共有 31 个品种采用了梯度洗脱法 50 三 实现中成药整体性 多成分 多指标质量控制 2010 版药典成方制剂中测定二种以上药味含量的有 159 个品种 测定二种以上成分总量或含量的达到 258 个品种 例如 三黄片 测定大黄素 大黄酚 盐酸小檗碱 黄芩苷的含量 双黄连系列 黄芩苷 绿原酸 连翘苷 清开灵系列 胆酸 栀子 黄芩苷 51 三 实现中成药整体性 多成分 多指标质量控制 三 实现中成药整体性 多成分 多指标质量控制 总成分与单一成分的测定 地奥心血康胶囊有甾体总皂苷与伪原薯蓣皂苷的含量测定 HPLC 双波长测定 消炎利胆片 新雪颗粒 225nm 测定穿心莲内酯 254nm 测定脱水穿心莲内酯 52 1 由测定指标成分逐渐向测定活性成分转变 使质量控制更有实际意义 除对传统中药测定主要 活性成份外 2010 版药典新增品种活性成分的测定已经达到 60 以上 例如 独一味片 胶囊 有效 活性 多指标成分定量 2005 版含量测定收载高效液相色谱法 505 项 2010 版新增含量测定高效液相色谱法 1138 项 其中做到有效活性成分测定的 713 项 占新增总数的 62 7 四 使中成药标准更科学 有效 四 使中成药标准更科学 有效 53 例如 独一味片 胶囊 原标准测定的木犀草素为水解后的黄酮苷元类成分 既无专属性又无质量控制意义 现改测独一味所含环烯醚萜苷类有效成分山栀苷甲酯和 8 O 乙酰山栀苷甲酯 该成分为独一味专属的有效成分 min0510152025303540 mAU 0 10 20 30 40 50 60 70 VWD1 A Wavelength 235 nm DYW 09040301 D min0510152025303540 mAU 0 10 20 30 40 50 60 70 VWD1 A Wavelength 235 nm DYW 09040312 D 山栀苷甲酯山栀苷甲酯8 O 乙酰山栀苷甲酯乙酰山栀苷甲酯 54 2 测定成分与功效结合 更有效的控制产品质量 例如 11 个处方含大黄的系列品种 分清五淋丸中大黄在方中起消炎作用 因此测定游离蒽醌含量 大黄清胃丸等 10 个品种中大黄在方中起泻下作用 因此测定结合蒽醌含量 55 3 制剂中测定成分与药材测定成分保持一致 例如 肿节风 迷迭香酸 何首乌 二苯乙烯苷 12 个含何首乌或制何首 乌的品种选测 山茱萸 马钱苷 17 个含山茱萸或酒萸肉的品种 选测 冬凌草 冬凌草甲素 56 4 鉴别的专属性进一步提高 大幅度增加符合中药特点的专属性鉴别 标准中专属性差的显色反应或沉淀反应和光谱鉴别一般不再使用 建立与品质直接相关 能体现中药活性的专属性检测方法 改变了中药质量标准借鉴化学药品质量控制模式的现状 57 对照物质新增2010 版药典2005 版药典 对照品191473282 对照药材151369218 对照提取物51611 合计347858511 TLC鉴别广泛使用 2005 年版收载TLC 鉴别1144 项 2010 年版新增 TLC 鉴别1818 项 TLC鉴别除对照品外增加了大量对照药材 增强了 鉴别的信息量和专属性 58 例如 女金丸薄层色谱鉴别 T 20 8 RH 24 9 溶剂前沿 点样原点 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 1 17 陈皮空白对照 陈皮空白对照 2 16 陈皮对照药材 陈皮对照药材 3 15 女金丸样品女金丸样品 T 21 4 RH 39 3 溶剂前沿 点样原点 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 10 益母草空白对照 益母草空白对照 2 9 盐酸水苏碱对照品盐酸水苏碱对照品 3 8 女金丸样品女金丸样品 59 一个 TLC 同时鉴别几味药材 桂林西瓜霜同时鉴别青黛 大黄 脑得生胶囊同时鉴别三七 葛根 百合固金口服液同时鉴别白芍 玄参 60 5 显微粉末鉴别技术国际领先 2005 年版收载显微鉴别 620 项 2010 年版新增显微鉴别 633 项 原粉入药的品种均增加了显微鉴别 方法简便 专属 并首次在标准正文中对显微特征进行了归属标注 61 6 含小剂量化学药的中西合方品种增加了含量均匀性检查 例如 消渴丸 格列本脲含量均匀度检查 2010 版新增 黄杨宁片 含量均匀度 05 版 62 7 系列品种质量标准统一提高 均测定多种成分含量 并制定相同的检测项 目和含量限度 使标准更加科学 合理 严谨 清开灵制剂 口服液 普通片 泡腾片 硬胶囊 软胶囊 注射剂等 原口服液只 测定黄芩苷与总氮量 现均测定胆酸 栀子 黄芩苷与总氮量 双黄连制剂系列 地黄丸系列等 63 8 完善中药及其代用品的质量控制 人工牛黄 牛黄 法规规定 培植牛黄 体外培育牛黄为可以替代品 种 对规定使用天然牛黄或体外培育牛黄投料的制剂增加 了猪去氧胆酸的检查 保证了投料准确 如安宫牛 黄丸 散 64 如何区分天然牛黄如何区分天然牛黄 培植牛黄培植牛黄 体外培育牛黄和人工牛黄体外培育牛黄和人工牛黄 存在牛黄 培植牛黄 体外培育牛黄与人工牛黄 混乱投料的情况 现有标准无法区分 中成药现中成药现 状状 建立猪去氧胆 酸的薄层鉴别方法 区分牛黄和人工牛黄 猪去氧胆酸为人工 牛黄所特有 解决方案解决方案 含牛黄及其代用品中成药 缺乏专