第十二章 t细胞介导的细胞免疫应答（2011修改）

第十二章 T细胞介导的细胞免疫应答Cellular Immune Responses,适应性免疫应答简介Introduction of Adaptive Immune Responses,1、概念：又称获得性免疫应答（ Acquired Immune Response）；特异性免疫应答（Specific Immune Response）是指免疫细胞因对抗原的特异识别而活化、增殖、 分化，形成效应细胞，并通过其所分泌的抗体或者细胞因子表现出一定生物学效应的过程。2、特点1）识别性：区分“自我”与“非己”2）特异性：一个抗原决定簇激活一个淋巴细胞克隆3）记忆性：对已接触过的抗原，免疫应答形成的速度与强度远大于新接触的抗原,3、免疫应答类型,非特异性免疫应答,特异性免疫应答,体液免疫应答,细胞免疫应答,4、主要参与细胞: 抗原呈递细胞（Antigen Presenting Cell, APC）、T、B细胞。,5、过程：是由多种免疫细胞和免疫因子共同完成的复杂过程，人为的分为三个阶段：1、抗原呈递与识别阶段（感应阶段）指APC对抗原性异物的捕获、加工处理和呈递以及特异性淋巴细胞对呈递抗原的识别。 2、活化、增殖、分化阶段识别抗原后的淋巴细胞在细胞因子的作用下发生活化、增值、分化为致敏淋巴细胞和浆细胞的阶段。3、效应阶段指浆细胞分泌的抗体和致敏淋巴细胞释放效应性淋巴因子或直接发挥特异性细胞杀伤作用的过程。,第一节 T细胞对抗原的识别,一、APC向T细胞提呈抗原的过程,Ag专职APCMHC-Ag肽复合物CD4+T细胞;Ag非专职APCMHC-Ag肽复合物CD8+T细胞;,外源性抗原,内源性抗原,A,二、 APC与T细胞相互作用（向T细胞呈递抗原）(一） T细胞与APC的非特异结合 主要借助于T细胞表面的粘附分子与APC表面的相应配基结合，这种结合是可逆的和短暂的。（二） T细胞与APC的特异结合 是TCR识别APC表面的抗原肽-MHC复合物、CD4/CD8识别MHC分子及粘附分子作用的综合过程。,APC,CTL,Th,Th,T细胞突触或免疫突触形成：在CD4/CD8协助下T细胞与APC相互接触形成交界面，TCR-肽-MHC复合物向交界面中心移动形成中央束，中央束锁定后外周环绕多个共刺激分子。此结构有助于增强亲和力和促进信号转导,TCR 特异识别MHC/抗原肽Specific Recognition of MHC/peptide Complex,抗原递呈细胞（APC）,APC,多肽片段,淋巴细胞活化的双识别,B7,CD28,信号1,信号2,T细胞对抗原的识别（ CD4+T细胞的活化）,MHC-类分子,TCR,MHC II类分子,CD4,CD4+T细胞,APC,TCR,MHC I类分子,CD8,CD8+T细胞,靶细胞（APC）,Nave T（未活化T细胞 ）的选择性活化和扩增主要发生于周围免疫器官。 T细胞的完全活化要依赖与双信号和细胞因子的作用.,第二节 T细胞活化的过程,抗原识别：双识别:TCR-肽，TCR-MHC 共受体:CD4-MHCII, CD8-MHCI Th细胞活化的“双信号模型”; Signal 1: TCR+MHCII-peptide Signal 2: CD28+B7 CD2+LFA3 LFA1+ICAM-1,一、T细胞活化涉及到的分子,APC与Th间相互作用的分子Molecules between APC and Th cell interaction,双信号参与下T细胞活化的信号转导途径,如果两个信号都具备进入免疫应答只有一个信号进入免疫无能状态,TCR,MHC分子,CD4,CD28,CD80（B7）,CD4+T细胞,APC,活化第一信号,活化第二信号,APC,活性封闭,IL-2R,APC,Th,信号1,信号2,LPS 细菌,TNF-a IL-1,IL-2,Th,信号1,活化、增殖,Th细胞活化的“双信号模型”Two-Signal Model for Th Cell Activation,B7,CTL与靶细胞间相互作用的分子Molecules between CTL and target cell interaction,TCR,MHC分子,CD8,CD28,CD8+T细胞,活化第一信号,靶细胞（APC）,CD80（B7）,活化第二信号,活性封闭,IL-2,APC 1,活化，扩增,Th,Tc,APC 2,Tc,CTL活化的“双信号模型”Two-Signal Model for CTL Activation,细胞因子促进T细胞活化： 双信号+细胞因子,活化第二信号,活化第一信号,IL-2受体,CD4+T细胞,CD8+T细胞,IL-2,二、T细胞活化过程中的信号转导Signal Transduction in T Cell Activation,1 PLC-7活化 2 MAP激酶活化,fyn,PLC,Ca+,ZAP-70,激酶链的信号整合,转录因子被活化,早期基因,IL-2基因,IL-2Ra基因,CD4,TCR,LCK,PI-3k,T细胞活化过程中的信号转导Signal Transduction in T Cell Activation,CD45,CD28,CD3,CD45使Lck去磷酸化而激活；Lck造成CD3的ITAM磷酸化；ITAM与fyn，ZAP-70结合，激活PLC，Ca 2+上调；CD28激活PI-3K，激活转录因子。,核转录因子,gene,活化表现,三、T细胞活化及的靶基因,转录因子活化 NF-AT NF-B AP-1 基因表达,T细胞活化的结果: 产生大量的效应细胞. 1 CD4：Th1主要介导细胞免疫应答、Th2主要 介导体液免疫； 2 CD8：CTL发挥杀伤效应; 3 少量的记忆细胞。,四、抗原特异性T细胞克隆性增殖 和分化,第三节 效应T细胞的应答效应一、Th细胞的效应,Th0向Th1或Th2方向极化，产生不同的生物学效应。,感染决定细胞因子的产生；细胞因子决定Th细胞的极化,TH1和Th2产生的特征性细胞因子Characteristic cytokines produced by Th1 or Th2,1、Th1的效应Effect of Th1,IL-2: 促进抗原特异性Th、CTL细胞活化；为部 分CTL活化提供第二信号；IFN-: 活化M； 刺激B细胞产生IgG1、 IgG3 （可以与 三 种Fc 受体结合，有很强的免疫调理作 用）； 抑制Th2活化。效应： 吞噬和杀伤胞内微生物。,TH1,抗原肽,靶组织,细胞因子（IL-2、TNF、IFN-）,活化巨噬细胞,Th1细胞分泌细胞因子及其功能,Th1细胞促进M活化；协助B细胞产生IgG1、 IgG3等。,Th1细胞分泌细胞因子促进CTL活化,Th1细胞促进M活化，杀伤胞内寄生菌,IL-4，5，6等趋化并促进Eos, M等大量释放入血，刺激其生长、分化，杀伤M不能杀伤的寄生虫； IL-4促进IgE和IgG4产生，与M和Eos表面的Fc结合，识别并杀伤抗原； 活化Th2细胞表达的CD40L为B细胞活化提供第二信号； IL-10抑制Th1应答。 效应： 吞噬和杀伤胞外寄生菌、寄生虫等。,2、Th2的效应,Th2细胞分泌细胞因子及其功能,Th2细胞为B细胞活化提供第二信号,Th2细胞Eos和M分化、发育,Th2细胞分泌的细胞因子趋化Eos和Bas,Th1、Th2细胞之间的相互调节,效应：杀伤病毒感染细胞、肿瘤细胞等。机制： 1、穿孔素：打孔； 2、颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：促发靶细胞凋亡； 3、FasL：启动靶细胞凋亡； 4、产生TNF等多种细胞因子：杀伤靶细胞； 5、产生多种趋化因子，吸引天然免疫细胞，杀伤 靶细胞。,二、CTL细胞的效应功能Effects of cytotoxic T Lymphocytes,、,未活化ICE,活化ICE,ICE底物,P34cdc2（凋亡）,FasL基因,FasL,Fas,TCR,CTL的细胞毒作用机制,穿孔素,粒酶,CTL,靶细胞,CTL杀伤靶细胞的机制Mechanisms of target cell killing by cytolytic T cells,CTL产生CKs白细胞聚集病毒感染部位，放大免疫反应,CTL：TCR+, CD3+, CD8+; CD16-, CD56-; MHC-I/Ag-peptide提供杀伤信号; 病毒感染后期清除感染的细胞;NK： TCR, CD3, CD8; CD16, CD56; MHC-I分子提供杀伤抑制信号； 病毒感染初期防止病毒扩散。,CTL与NK细胞的区别Differentiation between CTL and NK,三、记忆性T细胞的形成,Tm是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的T淋巴细胞。由部分克隆扩增后细胞转化而来,当再次遇到相同抗原后,可迅速活化、 增殖、 分化为效应细胞。与初始T细胞标志分子相反， Tm表面分子为：CD45RA- 、 CD45RO+ 。Tm产生和维持的机制尚未完全阐明.,四、T细胞活化后诱导的细胞调亡,受抗原刺激形成的T效应细胞不仅能引起相应的靶细胞调亡,而且在免疫应答后,T细胞本身通过调亡从体内被清除,以维持免疫细胞科隆之间的平衡.,活化诱导调亡：活化T高表达FasL，启动凋亡途径清除。被动细胞死亡：免疫应答晚期，