一期翻修联合关节腔内注射抗真菌药物治疗慢性假体周围真菌感染的效果评价.doc

一期翻修联合关节腔内注射抗真菌药物治疗慢性假体周围真菌感染的效果评价 348主堡之!型苤查!生!旦箜!鲞笙!塑g!坠垡!坠型垫!塑!，坠!一期翻修联合关节腔内注射抗真菌药物治疗慢性假体周围真菌感染的效果评价邹晨胥伯勇郭文涛穆文博纪保超曹力医科大学第一附属医院关节外科，乌鲁木齐830054通信作者曹力，EmailXjbone2lcorn，电话09914365444【摘要】目的探讨一期翻修联合关节腔内注射抗真菌药物治疗慢性假体周围真菌感染的临床效果。 方法回顾性分析xx年1月至xx年8月因假体周围真菌感染于医科大学第一附属医院关节外科接受人工关节一期翻修联合关节腔内注射抗真菌药物的11例(4髋，7膝)患者的临床资料。 男性4例，女性7例，年龄67岁(范围4777岁)。 所有患者在术中先行彻底清创，取35处明显感染性病变的组织样本及液体样本立即送往微生物实验室进行微生物培养及药物敏感性实验。 随后取出人工关节假体，彻底清除骨水泥碎片，使用大量生理盐水及必妥碘反复清洗、浸泡术区。 重新铺单，更换手术器械，将05g万古霉素撒人髓腔，此后，人工髋关节置换术后假体周围感染患者置人新的非骨水泥假体，人工膝关节置换术后假体周围感染患者在骨水泥中加入o5g庆大霉素。 术后给予静脉及局部长期抗菌药物及抗真菌药物的联合治疗。 术前、术后采用Harris髋关节评分(HHS)或美国特种外科医院膝关节评分(HSS)评价患肢功能。 数据分析采用配对样本t检验。 结果所有患者均得到随访，随访时间5年(范围212年)。 3例患者感染复发，8例患者疗效满意，至末次随访均未出现复发感染。 8例患者中，4例髋关节翻修患者HHS由术前的(3925_+512)分提高至末次随访时的(7950_+479)分，差异有统计学意义(=一11356，P=0001)；4例膝关节翻修患者HSS由术前的(4625_+561)分提高至末次随访时的(8050_+506)分，差异有统计学意义(=一9930，P=0002)。 结论人工关节一期翻修联合关节腔内注射抗真菌药物治疗假体周围真菌感染可获得较理想的临床效果。 【关键词】关节成形术；治疗结果；假体周围感染；一期翻修术；真菌感染DOhl03760cmaiissn05295815201905006Efficacy evaluationof one-stage revisionbined withintra-articular injectionof antifungal agentsin the treatment of chronic periprostheticfungai infectionZouChen，Xu Boyong,Guo Wentao，Mu Wenbo，Ji Baochao，Cao LiDepartment ofOrthopaedics，First AffiliatedHospital ofXinjiang Medical University，Urumqi830054，ChinaCorresponding authorCaoLi，Emailxjbone21corn，Teh00869914365444【Abstract】ObjectiveTo investigatethe clinicaleffect ofonestage revisionbined withintraarticular injectionof antifnngalagents inthetreatmentofchronicperiprosthetie fungalinfectionMethods Aretrospective analysis of11patients(4hips，7knees)admitted withchronic periprostheticfungalinfection atDepartmentofOrthopaedics，First AffiliatedHospital ofXinjiangMedicalUniversity fromJanuaryxxto AprilxxThere weremales andfemales with an ageof67years(range4777years)Eachpatient underwentsinglestage revisionincluding aggressivesofttissue debridementLiquid samplesandtissue sampleswere immediatelysent tothe microbiologylaboratory fordrugsensitivity testingandhistological analysisRemovedthe infectedponentsandcementthoroughly，pouring powderedvanycininto themedullary cavityand directintraarticular injectionof fungussensitiveantibioticsThepatients withinfected hipsreceived anuncemented prosthesisand05g ofgentamicin loadedmercialcement wasreceived bythe patientswithinfected kneeAfter that，a newprosthesis wasimplantedLongtermbination therapyof antibacterialagents andantifungalagentswere givenafter operationRecurrence ofinfectionand clinicalouteswere evaluatedThe followup periodwas5years(range2-12years)Results Onepatient diedof acuteheart failureon theeighth postoperativedayThree infectioncases wererecurredEight easeshad satisfactoryoutes andrequired noadditional surgicalor medicaltreatment forrecurrenceof infectionThe Harris hip scoreassessed preoperativelyand atlatest followuD wasincreased论著万方数据皇堡丛型墨查!Q!至i旦箜!鲞箜i塑垦堕i!垡!坠塑!Q!y!i!塑!from3925_+512to7950_+479，the differencewas statistically significant(t=-11356，P=O001)The HospitalforSpecial Surgeryknee scorewas improvedfrom preoperative4625561to finalfollowup8050_+506，and thedifierence wasstatisticallysignificantft=-9930，P=O002)Conclusion Treatmentof chronicfungalperiprosthetic jointinfection withsingle-stage revisioncan befairly effectivefor achievingaeptablefunctional outes【Key words】Arthroplasty；Treatment oute；Periprosthetic jointinfection；Singlestagerevision；Fungal infectionDOI103760cmaiissn05295815201905006人工关节假体周围感染(periprosthetic jointinfections，PJI)是关节外科医师密切关注的话题。 最常见的感染病原体为革兰阳性球菌，真菌感染非常罕见，约占所有PJI的1E2。 真菌比细菌感染更难治愈，尚无人工关节置换术后真菌感染治疗的指南。 目前，二期人工关节翻修术被视为治疗PJI的金标准，包括真菌感染，但对于两次手术之间的理想时间间隔、抗真菌药物的选择及用药时间等仍存在争议，术后感染复发率也有很大差异。 近年来，人工关节一期翻修术受到广泛关注，使用率逐渐增加。 这种方法可以避免部分二期翻修手术中的技术困难，更利于患肢的功能恢复，降低并发症的发生率，减少患者总体住院费用。 我科从1997年开始治疗PJI，且大部分患者采用一期翻修术。 我们回顾性分析本院xx年1月至xx年8月收治的11例采用人工关节一期翻修联合关节腔内注射抗真菌药物治疗的人工关节置换术后假体周围真菌感染患者的临床资料，以评价该治疗方法的有效性。 资料与方法 一、一般资料纳入标准 (1)根据肌肉与骨骼感染协会诊断标准口1诊断为人工关节置换术后假体周围真菌感染，需行人工关节翻修术者。 (2)采用一期翻修联合关节腔内注射抗真菌药物治疗者。 排除标准 (1)随访时间2年或资料不全者。 (2)培养标本污染，仅术前培养出真菌病原体患者。 xx年1月至xx年8月我科共收治14例采用人工关节一期翻修联合关节腔内注射抗真菌药物治疗的假体周围真菌感染患者，根据纳入和排除标准，共纳入患者11例(4髋，7膝)。 其中男性4例，女性7例，年龄67岁(范围4777岁)。 所有患者术前至少停用抗菌药物2周，行关节腔穿刺术，将样本送往微生物实验室培养至少21d。 二、诊疗方法 (一)一期翻修术手术由同一名高年资医师主刀，麻醉方式为全身麻醉或硬膜外麻醉，髋关节感染患者采用后人路，膝关节感染患者采用髌骨前人路。 对于术前真菌培养结果阴性的患者，术前30min给予静脉滴注万古霉素o5g预防性用药，术前真菌培养结果513性的患者静脉滴注氟康唑O4g。 治疗过程分为两步第一步，行彻底的清创术，包括清除所有坏死组织、纤维组织、碎骨片及大量的增生性炎症性滑膜及手术缝线等。 在清晰的术区视野下，再次取液体样本及至少3处有明显感染性病变的组织样本。 术中样本立即送至微生物实验室进行微生物培养及药物敏感性实验。 随后取出人工关节假体，彻底清除骨水泥碎片。 使用至少36L生理盐水冲洗术区，然后使用100200ml3的过氧化氢溶液与400500ml05必妥碘溶液浸泡术区至少15rain。 重新消毒铺单，手术人员更换手术衣及手套，更换手术器械。 人工髋关节置换术后PJI患者，将05gYY古霉素粉末倒人股骨髓腔中、髋臼底部。 人工膝关节置换术后PJI患者，将05g万古霉素倒人股骨远端及胫骨近端髓腔中。 第二步，安装新的人工关节假体，髋关节PJI患者使用非骨水泥假体。 人工膝关节置换术后PJI患者在骨水泥中加入05g庆大霉素。 最后，在关闭深筋膜之前，将O5g万古霉素倒人整个关节腔，置人引流装置，缝合切口。 引流装置保留3d，每日引流量50ml时可拔出引流管。 (二)术后治疗术后使用真菌敏感的抗菌药物治疗，时间为18d(1223d)；同时所有患者均静脉滴注万古霉素(05g，每12小时)，持续至少14d。 每天向关节腔内注射1550ml氟康唑(2gL)，平均时间为18d(范围1230d)，我们认为这是治疗真菌感染的一个重要步骤。 具体持续治疗时问根据C反应蛋万方数据主堡丛型茎查!堡!旦箜!鲞箜!塑坠虫!皇!堡!塑!兰!盟!蛋白(Creactive protein，CRP)值和送检关节液中的白细胞计数及多核分类等情况决定。 患者平均住院时间为29d(1865d)。 根据美国传染病协会的临床实践指南H，同时建议口服左氧氟沙星、利福平和氟康唑至少3个月，直到CRP和红细胞沉降率(erythrocyte sedimentationrate，ESR)恢复到正常水平或者持续下降接近正常水平。 三、术后随访及疗效评价术后 1、 3、 6、12个月及之后每年随访一次。 每次随访时复查CRP、ESR和膝关节正侧位、骨盆正位、髋关节侧位x线片。 详细告知患者一旦有感染或者可疑感染症状，需及时就医。 术前和术后采用Harris髋关节评分(Harrishipscore，HHS)或美国特种外科医院膝关节评分(Hospital forspecial surgerykneescore，HSS)评价患肢功能。 截至末次随访，若患者没有临床症状和感染复发的迹象，则认为获得了满意的疗效。 若患者在术后发生以下几种情况，则认为治疗失败 (1)患者的感染症状未能控制或术后仍培养出与术前相同或不同的病原体。 (2)患者死于与PJI相关的原因。 四、统计学方法使用SPSS190统计学软件对数据进行分析。 符合正态分布的计量资料以觅批表示，数据分析采用配对样本t检验，以P005为差异有统计学意义。 结果 一、术后随访结果本研究11例患者随访时问为5年(范围211年)。 8例患者疗效满意，至末次随访时均未出现复发感染(表1)，其中4例髋关节翻修患者HHS由术前的(3925512)分提高至末次随访时的(7950+479)分，差异有统计学意义(=一11356，P=0001)；4例膝关节翻修患者HSS由术前的(4625561)分提高至末次随访时的(8050_+506)分，差异有统计学意义(萨一9930，P=O002)。 3例患者感染复发，其中l例患者采用了二期翻修术继续治疗，患者末次随访时感染均控制良好，假体功能良好。 二、复发感染患者的病例资料病例1，患者女性，66岁，行人工关节一期翻修术后13个月诊断重症肺炎，随后偶尔出现膝关节静息痛。 考虑为感染复发，行关节腔穿刺培养出真菌孢子。 该患者CRP、ESR无明显变化且无影像学相关表现，发热、膝关节静息痛等症状持续时间较短，我们给予静脉滴注万古霉素05g(每12l,tt,寸，持续15d)，关节腔内注射氟康唑o2gd。 口服左氧氟沙星05gd，利福平015g(3次d)和氟康唑02d连续治疗3个月。 末次随访时患者无感染相关的临床症状，ESR和CRP2吉果正常。 病例2，患者女性，77岁，因结肠肿瘤行结肠肿物切除术，服用抗菌药物治疗8个月，随后出现人工膝关节PJI，行膝关节清创术治疗。 术中样本送检培养结果为念珠菌阳性。 术后患者反复出现膝关节疼痛、肿胀。 给予静脉滴注万古霉素及氟康唑，隔天给予关节腔内注射氟康唑。 患者出院16个月后，再次复发感染。 药物敏感实验结果显示，氟康唑的敏感性由“s”转变为“I”，病原体产生了耐药性，根据药物敏感实验结果，改用口服伏立康唑02g(2次d)。 再次行膝关节清创术，术后继续长期抗菌药物治疗。 病例3，患者女性，67岁，髋关节PJI，既往行4次髋关节清创术治疗，症状未见好转，为进一步治疗，行人工关节翻修术。 术前穿刺取样培养为多表18例慢性假体周围真菌感染患者一期翻修手术前后微生物培养及用药情况万方数据主堡丛型蓥查兰Q!生i旦箜!鲞箜!塑垦!垡，塑型!y!盟!重细菌感染，培养阳性结果包括白色念珠菌、链球菌和奈瑟菌。 术中再次送检培养，阳性结果为白色念珠菌、草绿色链球菌和大肠杆菌。 在人工关节一期翻修术后34个月，患者髋关节周围形成窦道。 我科根据患者病情，行二期翻修术，术后给予长期抗菌药物治疗，患者恢复良好，无感染症状。 讨论近年来，真菌感染受到广泛关注，假体周围真菌感染常合并细菌感染，往往需要反复送检。 本次研究发现最常见的真菌病原体为念珠菌群，以白色念珠菌为主，其余为近平滑念珠菌、光滑念珠菌、曲霉菌等。 白色念珠菌的生物膜结构复杂多变，在不同的生存环境中可表现为不同的结构5。 真菌感染的临床症状并不典型，单纯的真菌感染主要表现为疼痛和肿胀，疼痛感通常比细菌感染弱，甚至在感染的一段时间内没有明显疼痛，从发生到确诊平均需要25个月帕o。 免疫功能受损的人群易发生人工关节置换术后假体周围真菌感染，如患有糖尿病、类风湿性关节炎、肿瘤等慢性疾病的患者。 在本次研究中6例患者患有3种及以上上述疾病，对治疗有严重影响。 我们需在诊疗的过程中，详细考虑宿主相关的危险因素，尽可能地及时发现，早期处理。 针对假体周围真菌感染目前有几种治疗方法，包括使用抗菌药物及抗真菌药物治疗、保留假体的清创术、一期或二期人工关节翻修术等。 然而目前在各大文库均缺乏关于PJI一期翻修术的研究，已发表的文献研究样本数量太少，无法得出相关结论7。 9。 目前对于如何治疗假体周围真菌感染，仍缺少明确的治疗指南。 假体周围真菌感染常为慢性感染，单纯的清创术联合抗菌药物治疗不能彻底治愈。 二期翻修术目前是治疗假体周围真菌感染的主要方法，但各中心治疗结果并不相同。 Anagnostakos等81回顾性研究了7例采用人工关节二期翻修术治疗真菌感染的患者临床资料，随访28个月未发现复发感染。 另一项多中心的回顾性研究结果显示，19例接受二期翻修术的真菌感染患者中，10例患者出现了复发感染阳1。 此外，Geng等n们回顾性分析了16例接受二期人工关节翻修术的患者资料，在41个月的随访中，8例患者未能控制感染，4例患者死于真菌感染。 假体周围真菌感染十分顽固，难以判断是否成功根治。 二期手术之前，延长再次置人假体的时间可能会减少感染复发的风险，但可能增加其他并发症发生，如关节功能欠佳、肌力减退等。 甚至有外科医师为了避免感染再次复发，放弃再次置人假体1I。 在近几十年来，PJI一期翻修术得到广泛认可1121。 Klatte等13的研究纳入了42例PJI患者资料，采用一期翻修治疗后，短期随访中患者感染复发率并未升高。 Zeller等4的一项大型前瞻性队列研究，纳入157例患者工髋关节慢性PJI的患者，均接受人工关节一期翻修术。 在平均随访416个月后，只有2例复发。 通过分析以上研究结果，人工关节置换术后PJI行一期翻修术与二期翻修术获得的临床疗效相当。 本次研究治疗方法有两个关键步骤，首先需行彻底的清创术，术后使用抗菌药物及抗真菌药物治疗，尤其是局部使用抗菌药物治疗。 真菌生物膜的结构比其他病原体更复杂，需要长时间高浓度的抗真菌药物治疗。 手术中将O5g TY古霉素粉剂倒人髓腔、关节腔中。 术后第2天开始每天向关节腔内注射敏感的抗菌药物及抗真菌药物。 Whiteside等151研究认为，关节腔内局部运用万古霉素的方法是安全有效的。 但是未查询到权威的氟康唑局部运用指南。 Anagnostakos等m3和Jacobs等7的研究中提到，在骨水泥中混入抗菌药物，不能提供足够的药物浓度，而长期的亚浓度治疗可能增加病原体耐药性。 目前对于抗真菌药物运用于骨水泥假体的疗效知之甚少，此外一项体外研究结果证明两性霉素B和氟康唑在骨水泥中的洗脱特性都很差。 Whiteside和Rov181认为可以在关节腔内直接注射抗菌药物，以获得足够高的药物浓度，同时可以避免全身毒性。 已有文献证实了两性霉素B和氟康唑的疗效，氟康唑治疗血源性念珠菌病比两性霉素B疗效更好19。 20。 两性霉素B和氟康唑的联合治疗和氟康唑单一疗法疗效相似，但是联合用药会导致患者的药物毒性风险增加1I，故本次研究仅使用氟康唑治疗。 术中使用双楔形锥度柄，在假体与周围组织之间有充分的问隙，为局部运用抗菌药物提供了充足的空间，同时也可以降低手术部位感染的风险。 另一方面是抗真菌药物与抗菌药物的联合应用，在术前、术中、术后联合使用喹诺酮类、利福平、氟康唑至少3个月，直到CRP和ESR恢复到正常水平或者呈持续下降趋势接近正常水平。 目前两性霉素B联合利福平治疗念珠菌的协同效应已经得到证实22j。 万方数据352主堡丛型銎查!至!旦箜!鲞箜!塑鱼坐!坚堡!丛型!堕!大多数作者认为组织、关节液培养对于PJI诊断最具价值。 但是真菌难以检测，需要反复检验，培养时间长。 明确个体的抗菌药物敏感性对于诊断和治疗真菌感染至关重要。 即使本次研究中联合使用了3种抗菌药物，在感染复发时再次进行药物敏感实验，氟康唑的敏感性仍然从“S”转变为“I”。 根据药物敏感实验的结果，交替使用不同的抗菌药物是治疗真菌感染的关键。 本次研究的局限性本次研究为单中心回顾性研究，且由于病例罕见纳入病例数量较少，可能存在回忆偏倚、选择偏倚。 纳入患者年限范围较长，手术技术及医疗设备存在差异。 本研究仅为单中心的经验分享，仍需要大规模多中心的联合研究，纳入大量样本，进一步证实研究结果。 一期翻修术治疗多重细菌感染一直存在争议，我们不建议根据目前发表的文献及本次研究经验采用一期翻修术治疗多重细菌感染，此类患者诊疗应更加谨慎。 综上所述，人工关节一期翻修联合关节腔内注射抗真菌药物治疗假体周围真菌感染可获得较理想的临床疗效，患者患肢功能较前明显好转，术后复发感染率也未见明显升高，但仍需多中心联合研究迸一步探索。 利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突23】45】6【7参考文献Pulido L，Ghanem E，Joshi A，et a1Periprosthetie jointinfectionthe incidence，timing，and predisposingfactorsJClin OrthopRelat Res，xx，466 (7)17101715DOI101007sl199900802094石林，刘丙根，庞清江人工关节置换术后关节周围假体真菌感染研究进展【J中国感染与化疗杂志，xx，15 (2)184187DOEl03969jissn10097708xx02017Parvizi J，Zmistowski B，Berbari EF，et a1New definitionforpefiprosthetic jointinfectionfromtheworkgroupof themusculoskeletalinfection societyJJ Arthroplasty，xx，26 (8)11361138DOI101016jarthxx09026Osmon DR，Berbari EF，Berendt AR，et a1Reply toeisen anddenholm，dauchy et al，fierer，and nguyenand jonesJClinInfect Dis，xx，57 (1)162164DOI101093cidcitl89Chandra J，Kuhn DM，Mukherjee PK，et a1Biofilm formationbythefungal pathogenCandidaalbicansdevelopment，architecture，and drugresistanceJJ Bacteriol，xx，183 (18)53855394Azzam K，Parvizi J，Jungkind D，et a1Microbiological，clinical，and surgicalfeatures offungal prostheticjoint infectionsamulti-institutional experienceJJ BoneJoint SurgAm，xx，91Suppl6142149DOI102106JBJSI00574Crockarell JR，Hanssen AD，Osmon DR，et a1Treatment ofinfectionwith d6bridement 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