抗菌药物PKPD给药优化ppt课件

抗菌药物PK PD给药优化 胡雪峰包头医学院第一附属医院 根据PK PD原理制定给药方案 可以达到更有效的清除病原菌 提高临床治疗效果 防止或降低在治疗过程中出现细菌产生耐药性 PK PD理论的应用 抗菌药物的药代动力学 PK 是研究药物在体内的吸收 分布 代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响 药效学 PD 是药物对机体或病原体所产生的效应 抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌 而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素 什么是PK 什么是PD 评价抗菌药物治疗作用的PK参数 Peakmg L 血清 血浆 高峰浓度 简称血峰浓度 peakserum plasma concentration Cmaxmg L 最高血药浓度 maximumplasmaconcentration tmaxh 给药后达到最高血药浓度的时间 简称达峰时间 timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached T1 2 h 药物的消除半衰期 简称半衰期 eliminationhalflifeofdrug AUCmg h L 药时曲线下面积 areaundertheplasmaconcentration timecurve VdL 表观分布容积 apparentvolumeofdistribution 评价抗菌药物治疗作用的PD参数 MICmg L 最低抑菌浓度 minimalinhibitoryconcentration MIC50 MIC90MBCmg L 最低杀菌浓度 minimalbactericidalconcentration MBC50 MBC90 Killingeffect KillingCurveMPCmg L 防突变浓度 mutantpreventionconcentration MSW 突变选择窗 mutantselectionwindow 即MIC与MPC之间的浓度范围 评价抗菌药物PK PD相关参数 AUC MIC AUIC 药时曲线下面积与MIC90之比值Peak MIC 血峰浓度与MIC90之比值 Cmax MIC 最高血浓度与MIC90之比值Time MIC T MIC 1 timeaboveMIC h 超过MIC90的浓度维持时间 用小时表示 2 time MIC 超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率 PK PDparameters g mL Cmax MIC TimeaboveMIC Cmax MIC AUC MIC AUC BC 根据抗菌药物PK PD特点 抗菌药物大致可分为两大类 浓度依赖性抗菌药物concentrationdependentantimicrobialagents时间依赖性抗菌药物timedependentantimicrobialagents 抗菌药物按PK PD分类 T MIC 时间依赖性抗生素 定义 当4 MIC时 MIC和PAE已达最大值 即杀菌效应便达到了饱和的程度 再继续增加血药浓度 其杀菌效应不会再增加 即抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度 MIC 的时间相关 与血药峰浓度关系并不密切 对该类药物应提高T MIC这一指标来增加临床疗效 特点 无首次接触效应 当浓度低于MIC时 不能抑制细菌生长 浓度达到MIC时 可有效地杀灭细菌 时间依赖性抗菌药物 内酰胺类抗生素包括青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类等 天然大环内酯类如红霉素 糖肽类抗生素如万古霉素 及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK PD相关参数为time MIC即 超过MIC90浓度维持时间 h 占给药间隔时间的百分率 ofdoseinterval 用time MIC 表示 time MIC若 40 50 可达满意杀菌效果 time MIC若 60 70 表示杀菌效果很满意 T MIC的临界值 g mL Cmax MIC TimeaboveMIC BC MIC升高 时间依赖性抗生素 T MIC明显缩短 T MIC的最大化 增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间或持续给药 选择充足的用量 安全性高的药物选择抗菌活性更为优异的抗菌药 MIC值低的药物 A 增加给药剂量 增加剂量可增加 T MIC效果费用比 不是首先推荐的方法 内酰胺药的每次给药量加倍Cmax大幅度提高但 T MIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加 B 增加每日给药次数 增加每日给药次数是使 T MIC最大化的更高效率的方法 美罗培南0 5g q6h与1g q8h给药时的临床效果比较 MIC 4mg L0 5g q6h1g q8h T MIC43 91 45 77 美罗培南0 5g q6h与1g q8h给药时 两种给药方法的 T MIC同等 说明用低剂量多次给药 可得到同等的最适宜的作用时间 5000例回顾性地比较研究表明 对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染 0 5g q6h在整个治疗期美罗培南的总给药量较少 13gvs18g p 0 05 但有效率与1g q8h相同 C 延长点滴时间或持续给药 Meropenem0 5 1 2gq8hMaximalcellkill T MIC 40 美罗培南500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度 100 010 01 0 MIC g mL 30分钟点滴 3小时点滴 T MIC增加30 美罗培南1000mg每隔8小时用0 5 1 2或3小时点滴给药时的40 T MIC达到概率 TA 获得美罗培南 T MIC达到40 的TA 1g q8h 0 5 1 2或3小时点滴 甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌 MSSA 肺炎克雷白氏杆菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌 各给药方法均同等 3小时点滴给药有显著性优势 对铜绿假单胞菌美罗培南1g 点滴0 5或3小时给药时的TA 分别为82 5 和93 4 这中间10 的差异意味着实际中临床有效率的差异 延长点滴时间 对美罗培南的MIC为8 g mL及16 g mL的中介和耐药株也能够治疗增加 T MIC 使PD最大化的有效手段提高效果费用比 小结 时间依赖性抗菌药物T MIC增加药物剂量缩短给药间隔 增加给药频率延长点滴时间或持续给药改变给药方法 有助于克服细菌耐药的限制 浓度依赖性抗生素 定义 当血药浓度超过MIC甚至达到8 10 MIC时 可以达到最大的杀菌效应对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度 而与作用时间关系不密切 即血药峰浓度越高 清除致病菌的作用越强 这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效 但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物 应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量 特点 有首次接触效应 firstexposureeffect 是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应 再度接触或连续与细菌接触 并不明显地增强或再次出现这种明显地效应 需要间隔相当时间 数小时 以后 才会再起作用 有较长的抗生素后效应 PostantibioticEffects PAE 是指细菌与抗生素短暂接触 当药物消除后 细菌生长仍能受到一段时间持续抑制的现象 因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度 所以给药的关键是剂量 给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法 因为药物毒性与峰值浓度相关 故一天一次给药时应进行血药浓度监测 以保证其安全性 0 Concentration Time hours 浓度依赖性 时间依赖性 T T MIC给药间隔 浓度依赖性抗生素 浓度依赖性抗菌药物 喹诺酮类 氨基糖苷类 四环素 克拉霉素 阿奇霉素 甲硝唑评价本类药物PK PD相关参数 AUC MIC AUIC 125或Peak MIC 10 12 5Cmax MIC 肺炎链球菌AUC MIC 氨基糖苷类PK PD特性与给药方案氨基糖苷类1日1次给药和1日量3次给药比较 减少肾 耳毒性 谷浓度 Cmax MIC 8 10PAE 0 75 7 5h有效率 90 耐药突株 浓度依赖Cmax MIC最大优化 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 减少给药次数或单次给药 使AUC24 MIC和Cmax MIC达较高水平