第八篇 第二章 糖尿病.ppt

第八篇代谢疾病和营养疾病 第二章 糖尿病 DiabetesMellitus 主讲人 1 掌握糖尿病的临床表现和常见的并发症 糖尿病的诊断 鉴别诊断及治疗原则2 掌握口服降糖药和胰岛素的使用3 掌握糖尿病酮症酸中毒 高渗性非酮症糖尿病昏迷的诊断依据和治疗原则4 熟悉糖尿病的病因 发病机制5 了解糖尿病的分类6 了解长期良好控制糖尿病的重要意义 讲授目的和要求 讲授主要内容 概述病因和发病机制临床表现实验室检查诊断标准鉴别诊断治疗 概述 由多种病因引起的 以慢性高血糖为特征的代谢性疾病 由于胰岛素分泌或 和作用缺陷 胰岛素抵抗 导致碳水化合物 蛋白质 脂肪 水 电解质等代谢异常急性并发症慢性并发症 患病率高1980年我国糖尿病患病率为0 67 1994年达2 51 1996年3 21 现患病率高达9 7 我国患病总人数仅次于印度 具全世界第二位 危害大久病之可发生各种慢性并发症 尤其是眼 肾 血管病变 是导致病人残疾和死亡的主要原因 认识不足早期病人无症状 不易引起重视 社会上各种宣传混乱 治疗不达标多数病人治疗未达到要求 世界各国糖尿病患病状况预测 预测患病率 百万 年份 1995 2000 2025 WorldHealthOrganization 1997 糖尿病分类 糖尿病病因学分类 1999年 WHO建议 一 1型糖尿病 B细胞破坏 胰岛素绝对不足 1 免疫介导 急发型 缓发型 2 特发性二 型糖尿病 胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗 三其他特殊类型糖尿病1 细胞功能遗传性缺陷 1 青年人中的成年发病型糖尿病 MODY 2 线粒体基因突变糖尿病2 胰岛素作用遗传性缺陷 基因异常 3 胰腺外分泌疾病4 内分泌疾病5 药物或化学品所致糖尿病6 感染7 不常见的免疫介导糖尿病抗胰岛素受体抗体8 其他可能与糖尿病相关的遗传性综合征 MODY1肝细胞核因子 HNF 4 基因突变MODY2葡萄糖激酶基因突变MODY3HNF 1 基因突变MODY4胰岛素增强子因子1基因突变MODY5HNF 1 基因突变MODY的特点 1 常染色体显性遗传 2 起病早 至少一个成员起病年龄 25岁 3 至少2年不需胰岛素 线粒体基因突变糖尿病特点 1 呈母系遗传 2 起病早 3 病初不需胰岛素 无酮症倾向 无肥胖 或消瘦 终需胰岛素治疗 4 伴听力损害 5 可有能量需求较大器官损害的表现 四 妊娠 期 糖尿病 GDM 指妊娠期间发现的糖尿病或糖耐量减退 不论是否需用胰岛素 不论分娩后是否持续 均可认为是GDM 妊娠结束6周后 复查并按血糖水平分类 1 糖尿病 2 空腹血糖过高 3 糖耐量 IGT 减低 4 正常血糖者 病因和发病机制 病因尚未完全阐明 复合病因所致的综合征与遗传 自身免疫 环境因素有关从胰岛细胞合成和分泌胰岛素 经血循环到达靶细胞 与特异受体结合 引发细胞内物质代谢效应 任一环节发生变异均可导致糖尿病 一 型糖尿病与遗传因素 环境因素及自身免疫有关第 期遗传学易感性第 期启动自身免疫反应第 期免疫学异常第 期进行性胰岛B细胞功能丧失第 期临床糖尿病第 期胰岛B细胞完全破坏 糖尿病临床表现明显 1 遗传因素遗传学易感性 HLA 人类组织相容性抗原 基因是主效基因 其他为次效基因 1型糖尿病易感性与HLA DR3及 DR4呈高度相关 但携带这些抗原的一般人群 只有0 5 发生1型糖尿病 目前主要集中在HLA 类抗原基因 尤其是DQ基因 多态区的研究 HLA DQ 链57位是天门冬氨酸 则为1型糖尿病保护基因 若是非天门冬氨酸则具有1型糖尿病易感性 HLA DQ 链52位精氨酸则为1型糖尿病易感基因 非精氨酸则为保护基因 一 1型糖尿病 2 环境因素 启动自身免疫反应 1 病毒感染 是少年儿童发生1型糖尿病最重要的环境因素之一 已知的有关病毒为 柯萨奇B4病毒 腮腺炎病毒 风疹病毒 巨细胞病毒和脑炎心肌炎病毒 病毒感染可直接损伤胰岛组织引起糖尿病 也可能损伤胰岛组织后诱发自身免疫反应 或作用于免疫系统诱发自身免疫反应 2 化学物质摄入 对胰岛B细胞有毒性作用的化学制剂和药物 可引起人或动物糖耐量低减或糖尿病 如四氧嘧啶 链脲佐菌素 戊双脒及灭鼠剂Vacor 3 新生儿过早接触牛奶 统计学资料显示两者有关 牛奶中两种蛋白质 牛白蛋白 酪蛋白 可能与1型糖尿病的发生有关 3 自身免疫 多数新发病的1型糖尿病病人血循环中有胰岛细胞相关自身抗体 包括 胰岛细胞抗体 ICA 胰岛素自身抗体 IAA 谷氨酸脱羧酶抗体 GADA IA 2Ab等 病人常合并其他自身免疫性内分泌疾病如甲亢 桥本甲状腺炎等 在1型糖尿病的发病中 细胞免疫也起重要作用 1 白介素 1对胰岛细胞有毒性作用 新诊断的1型糖尿病接受免疫抑制治疗 可短期改善病情 降低血糖 二 型糖尿病其发生 发展可分为 个阶段 遗传易感性高胰岛素血症和 或胰岛素抵抗糖耐量减低 IGT 临床糖尿病 二 2型糖尿病 1 遗传易感性多基因疾病 具有广泛的遗传异质性 遗传倾向较1型糖尿病更明显 但 主效基因至今不明 胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能缺陷是2型糖尿病的2个基本特征 均与遗传有显著关系2 环境因素人口老龄化 营养因素 热量摄入过多 肥胖 体力活动不足 都市化生活等 3 胰岛素抵抗与高胰岛素血症胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病的两个基本环节和特征 胰岛素抵抗 高胰岛素血症 高血压 血脂异常 肥胖 冠心病等为代谢综合征 4 胰岛素分泌缺陷2型糖尿病分泌反应缺陷 表现为早期胰岛素分泌相缺失或减弱 第二个胰岛素分泌高峰延迟 5 葡萄糖毒性和脂毒性是2型糖尿病发病机制中最重要的获得因素 脂毒性还可能是2型糖尿病发病机制中的原发性因素 胰岛素抵抗 肝糖生成 内源性胰岛素 餐后血糖 空腹血糖 内源性胰岛素 4 7年 诊断糖尿病 ClinicalDiabetesVolume18 Number2 2000 2型糖尿病的自然史 微血管病变 大血管病变 病理生理 胰岛素绝对或相对不足葡萄糖肝 肌肉 脂肪组织对葡萄糖利用减少 肝糖输出增多脂肪脂肪组织摄取葡萄糖减少 脂肪合成减少脂蛋白脂酶活性低下 游离脂肪酸 甘油三酯浓度升高胰岛素绝对缺乏时 脂肪组织大量分解产生大量酮体 导致酮症酸中毒蛋白质合成减弱 分解加速 负氮平衡 临床表现 一 代谢紊乱症候群二 急性并发症和伴发病三 慢性并发症 一 代谢紊乱综合征即 三多一少 1 多尿 口渴和多饮 渗透性利尿作用2 多食 为补充损失的糖分 维持机体活动3 消瘦 乏力 体内葡萄糖不能利用 蛋白质和脂肪消耗较多1型病人起病较急 病情较重 症状明显 严重 2型病人起病缓慢 症状较轻或缺如 约半数以上病人无症状 可有皮肤瘙痒 尤其是外阴瘙痒 儿童生长发育受阻 高血糖可使眼房水 晶体渗透压改变而发生屈光改变致视物模糊 反应性低血糖 可发生在部分2型糖尿病的早期 由于进食后胰岛素分泌高峰延迟 餐后3 5h时胰岛素不恰当增高 发生低血糖 部分病人仅在体检时发现高血糖 常见类型糖尿病的临床特点 1 1型糖尿病1 自身免疫性1型糖尿病多数青少年患者起病较急 症状较明显 未及时诊治时 可出现DKA 某些成年患者 起病缓慢 早期临床表现不明显 经历一段不需要胰岛素治疗的时间 称为 成人隐匿性自身免疫性糖尿病 最终需要胰岛素控制血糖 很少肥胖 血浆基础胰岛素水平低于正常 葡萄糖刺激后胰岛素分泌曲线低平 胰岛细胞自身抗体可阳性 2 特发性1型糖尿病通常急性起病 胰岛B细胞功能明显减退甚至衰竭 在临床上表现为酮症甚至酸中毒 但病程中B细胞功能可以好转以至于一段时间不需要胰岛素治疗 自身抗体阴性 2 2型糖尿病90 为2型糖尿病 可发生在任何年龄 多在40岁以后发病 起病缓慢 症状相对较轻 半数以上无任何症状 很少自发发生酮症 但在感染等应激情况下可诱发 临床上肥胖 血脂异常 脂肪肝 高血压 冠心病 IGT T2DM常同时或先后发生 称为代谢综合征 3 某些特殊类型糖尿病1 青年人中的成年发病型糖尿病 MODY 是一组单基因遗传病 主要特征 有三代或以上家族发病史 且符合常显遗传规律 发病年龄小于25岁 无酮症倾向 至少五年内不需要用胰岛素治疗 2 线粒体基因突变糖尿病线粒体基因点突变 抑制胰岛素分泌 特点1 母系遗传 2 发病早 B细胞功能逐渐减退 自身抗体阴性 3 身材多消瘦 4 常伴神经性耳聋或其它神经肌肉表现 4 妊娠糖尿病妊娠期间初次发现的任何程度的糖耐量异常 不包括糖尿病合并妊娠 分娩后血糖可恢复正常 但在若干年后有发生T2DM的高度风险 应在产后6周 12周复查 1 糖尿病酮症酸中毒和高渗性非酮症昏迷2 感染皮肤化脓性感染皮肤真菌感染真菌性阴道炎肺结核尿路感染肾乳头坏死 高热 肾绞痛 血尿 尿中排出坏死的肾乳头组织 二 急性并发症或伴发症 一 大血管病变 二 微血管病变1 糖尿病肾病2 糖尿病性视网膜病变3 糖尿病心肌病 三 神经病变 四 眼的其他病变 五 糖尿病足 三 慢性并发症 一 大血管病变1 动脉粥样硬化的易患因素如肥胖 高血压 脂质及脂蛋白代谢异常在糖尿病人群中的发生率高于相应的非糖尿病人群 2 高胰岛素血症促进动脉粥样硬化形成 1 刺激动脉平滑肌细胞增生 引起动脉壁内膜和中层增殖 2 促进水 钠重吸收 兴奋交感神经系统 细胞内游离钙增加 血压升高 3 脂质代谢紊乱高TG 低HDL C 小而密的LDL C升高 4 PAI 1增多 3 高血糖引起血管壁胶原蛋白和血浆中脂蛋白的非酶糖化4 大血管壁的非酶糖基化使其通透性增加 致血管壁中层脂质积聚5 血管内皮功能紊乱 血小板功能异常等 冠状动脉冠心病脑血管脑梗死肾动脉外周血管下肢动脉粥样硬化 二 微血管病变典型改变 微循环障碍 微血管瘤形成 微血管基底膜增厚蛋白质的非酶糖基化 山梨醇旁路代谢增强 血液流变学改变 凝血机制失调 血小板功能异常 糖化血红蛋白含量增高等可能与微血管病变的发生 发展有关 2 微血管病变 微循环障碍 微血管瘤形成和微血管基底膜增厚是糖尿病微血管病变的典型改变 主要表现在视网膜 肾 神经 心肌组织 其中以糖尿病肾病和视网膜病为重要 蛋白质的非酶糖基化 山梨醇旁路代谢增强 血液流变学改变 凝血机制失调 血小板功能异常 糖化血红蛋白含量增高等可能与微血管病变的发生 发展有关 糖尿病肾病 主要病变为毛细血管间肾小球硬化症 常见病史超过10年的病人 是1型糖尿病人死亡的主要原因 在2型糖尿病人 其严重性次于冠状动脉和脑血管动脉粥样硬化病变 病理改变由三种类型1 结节性肾小球硬化 2 弥漫性肾小球硬化 3 渗出性病变 肾活检所见的组织学改变与临床表现和肾功能损害程度缺乏恒定的相关性 糖尿病肾病按病情发展可分为5期 期 肾增大 肾小球滤过率增加 但无形态学改变 经正规治疗可恢复正常 期 发生毛细血管基底膜增厚 尿微量白蛋白排泄正常或间歇性增高 如运动后 期 出现微白蛋白尿 尿白蛋白排泄率介于15 200 g min 期 临床肾病期 尿蛋白逐渐增多 尿白蛋白排泄率 200 g min 24小时尿蛋白 0 5g 期 尿毒症期 糖尿病视网膜病 A 非增殖型 又称背景性或单纯性 病变局限于视网膜内 表现为视网膜微血管瘤 视网膜出血斑 软性及硬性渗出 视网膜动静脉病变 眼底血管荧光造影有助于早期发现 B 增殖型 主要标志为新生血管出现 血管壁易破裂导致视网膜前和玻璃体出血 血凝块机化后 纤维组织牵拉引起视网膜脱离是糖尿病失明的主要原因 眼部其他病变 白内障 青光眼 屈光改变 虹膜睫状体病变等 期微血管瘤 出血 期微血管瘤 出血并有硬性渗出 期出现棉絮状软性渗出 期新生血管形成 玻璃体出血 期机化物形成 期视网膜脱离 失明 单纯型I期 微血管瘤 出血增多黄白色硬性渗出 单纯型 期 单纯型 期 黄白色棉絮样软性渗出 增殖型 期 新生血管玻璃体出血纤維增殖黃斑水肿 增殖型 期 新生血管纤维增殖視网膜脫离 糖尿病心肌病变 心脏微血管病变和心肌代谢紊乱可引起心肌广泛灶性坏死等损害 可诱发心衰 心律失常 心源性休克和猝死 危险因素和并发症 大血管病变缺血性心脏病中风周围血管病变 凝血功能障碍 血脂异常 吸烟 高血压 微血管病变眼睛肾脏神经 足 高血糖 3 神经病变 周围神经病变最常见 通常为对称性 下肢较上肢严重 病情进展缓慢 肢端感觉异常 分布如袜子或手套状 伴麻木 针刺 蚁走感 灼热或如踏棉垫感 有时伴痛觉过敏 随后有肢痛 呈隐痛 刺痛或烧灼样痛 夜间及寒冷季节加重 后期可有运动神经受累 出现肌张力 肌力减弱 甚至肌萎缩和瘫痪 体检发现早期腱反射亢进 后期减弱或消失 震动感减弱或消失 触觉和温度觉亦有不同程度降低 在临床症状出现前 电生理检查已可发现感觉和运动神经传导速度减慢 单一外周神经损害不常发生 周围神经病变 肌肉萎缩 周围神经病变 手肌萎缩 局灶性神经病 面神经麻痹 植物神经病变也较常见 如胃轻瘫 尿潴留 体位性低血压 阳痿等 颅神经以动眼神经麻痹较常见 其次为展神经麻痹 有自发缓解趋势 营养不良性关节炎 Charcot关节 也是神经营养不良和外伤共同作用所致 好发于足部和下肢各关节 受累关节有广泛骨质破坏和畸形 4 糖尿病足 与下肢远端神经异常和不同程度周围血管病变相关的足部溃疡 感染和深部组织破坏 轻者表现足部畸形 皮肤干燥和发凉 胼胝 重者可出现足部溃疡 坏疽 糖尿病足是糖尿病患者致死 致残的主要原因 周围神经病变 糖尿病足胼胝形成 溃疡和感染 竟不知疼痛 五 感染 如皮肤化脓性感染 疖 痈等 严重时可发生败血症或脓毒血症 皮肤真菌感染 真菌性阴道炎和巴氏腺炎是女性糖尿病人的常见并发症 多为白色念珠菌感染 肺结核 泌尿系感染 肾乳头坏死是严重的并发症 不多见 表现为高热 肾绞痛 血尿 尿中排出坏死的肾乳头组织 病死率很高 胆道感染 糖尿病与痈 实验室检查 一 尿糖测定二 血葡萄糖 血糖 测定三 葡萄糖耐量试验四 糖化血红蛋白A1c和糖化血浆白蛋白测定五 血浆胰岛素和C肽测定六 其他血脂蛋白尿 尿白蛋白 BUN Cr酮症酸中毒 血气分析 电解质 尿酮高渗性昏迷 血渗透压 一 尿糖测定 二 血葡萄糖 血糖 测定血糖升高是诊断糖尿病的主要依据血糖是反应糖尿病病情和控制情况的主要指标 三 葡萄糖耐量试验 OGTT和IVGTT OGTT75g无水葡萄糖溶于250 300ml水中 5分钟内饮完 2小时后再测血糖儿童1 75g kg 总量不超过75g 四 糖化血红蛋白A1 GHbA1 和糖化血浆白蛋白测定GHbA1c3 6 GHbA18 10 果糖胺1 7 2 8mmol L 五 血浆胰岛素和C肽测定胰岛素空腹5 20mu L30 60分钟达高峰 为基础的5 10倍 3 4小时恢复到基础水平C肽空腹0 4nmol L高峰达基础的5 6倍 诊断标准 1 空腹血浆葡萄糖 FPG 的分类正常 6 0mmol l 108mg dl 空腹血糖受损 IFG 6 1 6 9mmol l 110 125mg dl 糖尿病 7 0mmol l 126mg dl 需另一天再次证实 2 OGTT中2小时血浆葡萄糖 2hPG 的分类正常 7 7mmol l糖耐量减低7 8 11 1mmol l 140 199mg dl 糖尿病 11 1mmol l 200mg dl 3 糖尿病的诊断标准症状 随机血糖 11 1mmol l 200mg dl 或FPG 7 0mmol l 126mg dl 或OGTT中2HPG 11 1mmol l 200mg dl 症状不典型者 需另一天再次证实 静脉血浆血糖浓度mmol L mg dl 糖尿病空腹 7 0 126 和 或服糖后2小时 11 1 200 糖耐量减低 IGT 空腹 如有检测 7 0 126 服糖后2小时 7 8 140 11 1 200 空腹血糖过高 IFG 空腹 6 1 110 7 0 126 服糖后2小时 如有检测 7 8 140 糖尿病及其他类型高血糖的诊断标准 鉴别诊断 一 其他原因所致的尿糖阳性 二 继发性糖尿病 三 1型与2型糖尿病的鉴别 一 其他原因所致的尿糖阳性1 肾性糖尿2 肠道吸收过快甲亢 胃空肠吻合术后3 假阳性 二 继发性糖尿病1胰源性糖尿病2肝源性糖尿病3内分泌疾病4应激和急性疾病时5药物 1型2型起病年龄及峰值40岁 60 65岁起病方式急缓慢而隐匿起病时体重正常或消瘦超重或肥胖 三多一少 症群典型不典型 或无症状急性并发症酮症倾向大酮症倾向小慢性并发症心血管较少 70 主要死因肾病30 45 主要死因5 10 脑血管较少较多胰岛素及C肽释放试验低下或缺乏峰值延迟或不足胰岛素治疗及反应依赖 敏感不依赖 抵抗 三 1型与2型糖尿病的鉴别 治疗 一 治疗目标和控制指标 治疗原则早期 诊断与治疗 长期治疗 综合治疗 治疗措施个体化 治疗目标控制高血糖 纠正代谢紊乱 消除糖尿病症状 防止或延缓并发症 维持良好健康和劳动 学习 能力 保障儿童生长发育 延长寿命 降低病死率 综合治疗糖尿病教育医学营养治疗体育锻炼药物治疗病情监测 中国T2DM控制目标CDS2010 治疗 治疗个体化治疗措施以饮食治疗和体育锻炼为基础 根据病情予以药物治疗 一 糖尿病教育对象 包括糖尿病人 家属 医疗保健人员内容 糖尿病知识 糖尿病的危害 自我监测 二 饮食治疗1型合适的总热量 食物成分 规则的餐饮安排基础上 配合胰岛素治疗 控制高血糖 防止低血糖2型肥胖或超重患者 饮食治疗有利于减轻体重 改善高血糖 脂代谢紊乱和高血压 减少降糖药物剂量 一 制订总热量理想体重 kg 身高 cm 105休息时25 30kcal kg d 轻体力劳动30 35kcal kg d 中度体力劳动35 40kcal kg d 重体力劳动40kcal kg d 以上 二 蛋白质不超过总热量的15 至少1 3来自动物蛋白质成人0 8 1 2g kg d 儿童 孕妇 乳母 营养不良 伴消耗性疾病者1 5 2g kg d 伴糖尿病肾病肾功能正常者0 8g kg d 血BUN升高者0 6g kg d 三 碳水化合物约占总热量的50 60 四 脂肪约占总热量的30 0 6 1 0g kg d 饱和脂肪 多价不饱和脂肪与单价不饱和脂肪三者的比例为1 1 1 五 其他纤维素 微量元素 食盐 7g 日 维生素 叶酸 六 合理分配 1型在接受胰岛素治疗时 常波动于胰岛素不足和胰岛素过多之间胰岛素不足时 肝葡萄糖输出增加 血糖升高 游离脂肪酸和酮体生成增加胰岛素过多时 运动使肌肉摄取和利用葡萄糖增加 肝葡萄糖生成降低 血糖降低甚至发生低血糖2型尤其是肥胖的2型糖尿病患者 运动有利于减轻体重 提高胰岛素敏感性 改善血糖和脂代谢紊乱 三 体育锻炼 糖尿病运动适应证 1 2型DM血糖在16 7mmol L以下 尤其是肥胖者 2 1型DM病情稳定 餐后进行 时间不宜过长 餐前胰岛素腹壁皮下注射 不宜进行体育锻炼者 1 1型DM病情未稳定 2 合并糖尿病肾病者 3 伴眼底病变者 4 严重高血压或缺血性心脏病 5 糖尿病足 6 脑动脉硬化 严重骨质疏松等 四 自我监测尿糖方便 无创 但不准确血糖三餐前后 睡前 0AM 3AMHbA1c2 3月每年1 2次全面复查 包括血脂水平 心 肾 神经 眼底情况 五 口服降糖药物 一 促胰岛素分泌剂1 磺脲类2 非磺脲类 二 双胍类 三 糖苷酶抑制剂 四 噻唑烷二酮类 胰岛素增敏剂 五 DPP IV抑制剂 一 促胰岛素分泌剂1 磺脲类作用机制 磺脲类作用的主要靶部位是ATP敏感型钾通道 KATP 促进胰岛素释放胰外降糖作用弱 可改善胰岛素受体和 或 受体后缺陷 增强靶组织细胞对胰岛素的敏感性 剂量范围日服药生物半作用时间 h mg d 次数衰期 h 开始最强持续甲苯磺丁脲500 30002 34 80 54 66 12格列本脲2 5 151 210 160 52 616 24格列吡嗪5 301 23 611 5 212 24格列齐特80 2401 212512 24格列喹酮30 1801 210 20格列美脲1 61910 20 磺脲类药的种类 剂量和作用时间 适应证 1 2型DM经饮食治疗和体育锻炼不能控制 如已用胰岛素 日用量在20 30U以下 2 肥胖的2型DM 用双胍类控制不佳或不能耐受者 3 2型DM胰岛素不敏感 日用量 30U 可加用磺脲类药物 磺脲类不适用于 1 1型DM 2 2型合并严重感染 DKA NHDC 大手术或妊娠 3 2型合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时 4 2型有酮症倾向者 5 SU过敏 原发性失效首次应用1月未见明显效果 发生率5 20 肥胖或胰岛B细胞储备功能低下的2型糖尿病患者 未被认识的1型糖尿病患者继发性失效治疗1 3年后失效者 最大剂量3月后FBG 10mmol L HbA1c 9 9 每年发生率5 10 处理寻找诱因 应激 饮食 药物服用方法 加用双胍类 糖苷酶抑制剂 改用或加用胰岛素 副作用低血糖消化道恶心 呕吐 黄疸 ALT升高血液系统溶贫 再障 WBC减少过敏药物相互作用水杨酸 磺胺 受体阻滞剂等增加降糖效应DHCT 速尿 糖皮质激素等减弱降糖效应 2 非磺脲类 格列奈类 也作用于胰岛B细胞膜上的KATP 模拟生理性胰岛素分泌 主要用于控制餐后高血糖种类 1 瑞格列奈 2 那格列奈此类药物刺激胰岛素分泌作用更快 恢复餐后早期胰岛素的分泌 模拟生理性胰岛素分泌 二 双胍类作用机制 促进葡萄糖的摄取和利用抑制肝糖异生及糖原分解改善胰岛素敏感性种类 二甲双胍 苯乙双胍 基本不用 适应证 肥胖或超重的2型糖尿病可与磺脲类合用于2型1型胰岛素 双胍类禁忌证 DKA 急性感染 心力衰竭 肝肾功能不全 缺氧 孕妇 乳母 儿童 老年人慎用 副作用 胃肠道反应乳酸酸中毒 肝 肾 心 肺功能不全 休克 三 葡萄糖苷酶抑制剂作用机制 抑制小肠粘膜上皮细胞表面的 葡萄糖苷酶 延缓碳水化合物的吸收 降低餐后高血糖种类 阿卡波糖伏格列波糖 适应证 2型DM 单用或与其他降糖药合用1型DM 与胰岛素合用 禁忌证 1 过敏 2 胃肠功能障碍者 3 肾功能不全 4 肝硬化 5 孕妇 哺乳期妇女 6 18岁以下儿童 7 合并感染 创伤 DKA等 糖苷酶抑制剂作用机制竞争性抑制小肠中的 糖苷酶 CH2OH HO O HO HO HNCH2 HO HO O CH2OH O HO O HO O CH2OH O HO HO OH 阿卡波糖 阿卡波糖 葡萄糖 微绒毛运动 寡糖 来自淀粉的寡糖 微绒毛 肠细胞 CH2OH HO O HO OH CH2 HO OH O CH2OH O OH O HO O CH2OH O HO OH O 四 噻唑烷二酮 TZDs是过氧化物酶体增生激活受体 PPAR 的高度选择性及强力的激动剂 在人类 PPAR 在Ins作用的关键靶组织 脂肪 肌肉 肝中表达 PPAR 被激活后调控与Ins效应有关的多种基因的转录 这些基因的功能涉及葡萄糖的产生 转运 利用以及脂肪代谢的调节 诸如加强Ins受体底物 2 IRS 2 GLUT 4 脂蛋白脂酶的表达以及抑制肿瘤坏死因子 TNF 瘦素 Leptin 的表达 噻唑烷二酮类的作用机制 噻唑烷二酮类 Cusi 1999 脂肪细胞 胰岛素敏感性 葡萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 leptin和TNF a分泌 血浆FFA Muscle 肝脏 b 细胞 肌肉 葡萄糖摄取 肝糖产生 胰岛素分泌 种类 罗格列酮 文迪雅 吡格列酮 瑞彤 适应证 单独或联合其他口服降糖药治疗2型糖尿病 尤其胰岛素抵抗明显者 不宜用于 1型糖尿病 孕妇 哺乳期妇女 儿童 心力衰竭 肝功能不良副作用 水肿 肝功能不良 六 胰岛素治疗 一 适应证1 1型糖尿病2 急性并发症3 严重慢性并发症4 合并重症疾病5 围手术期6 妊娠和分娩7 2型经饮食和口服药物控制不佳8 胰腺切除或重症胰腺炎所致的继发性糖尿病 作用类别制剂皮下注射作用时间 h 开始高峰持续速效普通胰岛素 RI 0 52 46 8中效低精蛋白锌胰岛素 NPH 1 36 1218 26长效精蛋白锌胰岛素 PZI 3 814 2428 36 二 各种胰岛素制剂的特点 胰岛素类似物速效类似物1 赖脯胰岛素将B链28 29位脯氨酸 赖氨酸次序颠倒2 Aspart将28位脯氨酸置换为天门冬氨酸15min起效 30 70min达高峰 维持2 5h长效类似物B链增加 个精氨酸 A链21位天冬氨酸置换为甘氨酸1 5 2h起效 维持24h 无峰值 三 使用原则和剂量调节在一般治疗和饮食治疗的基础上应用胰岛素个体化原则根据血糖 胖瘦 有无胰岛素抵抗因素等决定初始剂量监测三餐前后血糖调整剂量 注意低血糖 全胰切除40 50U多数病人18 24U 天初始剂量1型0 5 0 8U kg d 不超过1 02型0 2U kg d 中长效0 2U kg d 加至0 4 0 5占全天30 50 1型糖尿病胰岛素强化治疗 1 三餐前RI 晚餐前或睡前NPH 2 胰岛素泵 CSII 2型糖尿病睡前NPH早 晚餐前NPH早 晚餐前RI NPH 空腹高血糖的原因 1 夜间胰岛素作用不足 2 黎明现象 3 Somogyi现象 四 胰岛素的抗药性和副作用胰岛素的抗药性是指在无DKA 也无拮抗胰岛素因素的情况下 每日胰岛素需要量超过100U或200U应改用单组分人胰岛素速效制剂如皮下注射不能降低血糖 可试用静脉注射 胰岛素副作用1 低血糖2 过敏反应3 水肿4 视物模糊5 脂肪萎缩或增生 七 糖尿病合并妊娠的治疗妊娠对糖尿病 糖尿病对孕妇和胎儿有复杂的影响胎盘胰岛素酶增加胰岛素降解 胎盘催乳素和雌激素拮抗胰岛素 胰岛素敏感性降低 产后敏感性恢复孕妇 易合并尿路感染 羊水过多 子痫 诱发DKA胎儿 易发生畸形 流产 死产 巨大儿 新生儿低血糖 呼吸窘迫综合征 饮食监护孕妇血糖和胎儿的生长 发育 成熟情况使用胰岛素 忌用口服降糖药孕28周前后 注意血糖变化 调节胰岛素剂量36周前早产婴死亡率较高38周后宫内死亡率增高注意预防和处理新生儿低血糖 八 慢性并发症的治疗糖尿病肾病ACEIARB糖尿病视网膜病变荧光造影激光治疗糖尿病神经病变糖尿病足 糖尿病酮症酸中毒 DKA 胰岛素严重不足及拮抗胰岛素激素不适当升高引起糖 脂肪 蛋白质代谢紊乱水 电解质和酸碱平衡失调以高血糖 高血酮为主要临床表现内科急症 要求迅速合理治疗 DKA是1型糖尿病突出并发症 也多见于2型糖尿病的应急状态 是最常见 最重要但经过合理治疗可逆转的糖尿病急性并发症 男女患病比例1 12DKA死亡率在胰岛素问世前为60 胰岛素以后为5 15 死亡率随年龄而增加 流行病学 诱因感染胰岛素治疗中断或不适当减量饮食不当手术创伤妊娠和分娩精神刺激等 发病机制与病理生理 胰岛素升糖激素 血糖高但利用障碍 脂肪动员 游离脂肪酸 丙酮 乙酰乙酸 羟丁酸 pH正常 酮症pH 7 35 酮症酸中毒 血浆渗透压渗透性利尿 严重脱水 电解质紊乱 循环衰竭 肾衰竭中枢神经功能障碍糖尿病酮症酸中毒昏迷 血磷 2 3 二磷酸甘油 携氧系统功能异常 恶心 呕吐 病理生理 一 酸中毒乙酰乙酸 羟丁酸 丙酮酮血症 酮尿失代偿性酮症酸中毒pH 7 2Kussmaul呼吸pH 7 0呼吸中枢麻痹或严重肌无力 二 严重失水1 血糖 血酮升高 血渗透压升高 细胞内脱水 渗透性利尿2 大量酸性代谢物的排除3 酮体从肺排除4 厌食 恶心 呕吐 腹泻使水摄入减少 丢失过多 三 电解质平衡紊乱渗透性利尿 呕吐 摄入减少细胞内外水分及电解质转移 血液浓缩血钠一般正常钾缺乏明显早期细胞内钾外移 血钾正常或偏高 补充血容量 使用胰岛素 纠酸后 严重低血钾低血磷 四 携氧系统失常糖化血红蛋白含量增加 2 3 二磷酸甘油酸减少 血红蛋白与氧的亲和力增加酸中毒时pH下降 血红蛋白与氧的亲和力下降 五 周围循环衰竭和肾功能障碍血容量减少酸中毒致微循环障碍急性肾功能衰竭 六 中枢神经功能障碍血渗透压升高 粘滞度增加循环衰竭 脑细胞缺氧嗜睡 反应迟钝 昏迷 临床表现 原糖尿病症状加重 肢软无力 极度口渴 多饮多尿 体重下降 消化道症状 厌食 恶心 呕吐 部分患者有腹痛 酷似急腹症 呼吸系统症状 代谢性酸中毒刺激延髓呼吸中枢 可引起深而快的呼吸 当pH 7 0时则发生呼吸中枢抑制 部分患者类似烂苹果的气味 神经系统症状 早期有头痛 头晕 萎靡 倦怠 继而烦躁 嗜睡 部分患者有不同程度的意识障碍 昏迷者约10 脱水和休克症状 中 重度的DKA常有脱水 脱水达体重的5 可出现尿量减少 皮肤干燥 眼球下陷等 脱水达体重的15 时可有循环衰竭 如血压下降 心率加速 重者可危及生命 实验室检查 一 尿尿糖 尿酮 二 血血糖血酮体HCO3 血气分析血钾BUN Cr血清淀粉酶血浆渗透压WBC DC 辅助检查 血糖 升高 一般在16 7mmol L 33 3mmol L 16 7mmol L多有脱水 33 3mmol L则多伴有高渗或肾功能不全 血酮 尿酮 血酮升高 1mmol L 即高酮血症 5mmol L时提示酸中毒 尿酮阳性 尿糖 强阳性 尿素氮 肌酐 尿素氮 肌酐可升高 BUN Cr可为30 1 提示血容量不足 辅助检查 电解质血钠 一般 135mmol L 少数正常 亦可高于正常 血氯 初期可低 明显的高氯血症多出现在DKA的恢复期 血钾 一般初期正常或低 但少尿而失水和酸中毒严重可升高 血磷 镁 亦可降至正常以下 辅助检查 血酸度 酸中毒代偿期血pH在正常范围内 失代偿期常pH320mOsm L 公式 血浆渗透压 2 钠 钾 血糖 mmol L 尿素氮 mmol L 外周血象 红细胞压积及血红蛋白可增高 白细胞在无感染的情况下可增高 提示了失水后血液浓缩 诊断和鉴别诊断 对昏迷 酸中毒 失水 休克的病人 应考虑DKA DKA昏迷者应与低血糖昏迷 高渗性非酮症糖尿病昏迷等鉴别 与其它酮症酸中毒鉴别 饥饿性酮症 热量摄入不足 体内脂肪大量分解所造成 酒精性酮症 大量饮酒而碳水化合物摄入过少 出现难治性呕吐时 此时尿酮体 或弱 不能正确反映酮血症的程度 此两种酮症酸中毒病情较轻 无糖尿病史 经补GS或GNS后酮症酸中毒较易纠正 与其它 阴离子 酸中毒鉴别 阴离子 酸中毒除见于 DKA 酗酒 饥饿外 还见于乳酸酸中毒 慢性肾功能衰竭 其他 药物中毒 甲醇 乙二醇乙烯 水杨酸 防治 一 预防治疗糖尿病 防治感染 避免其他诱因二 抢救 一 补液首要失水达体重10 以上最初2h1000 2000ml最初24h4000 5000ml如有休克 快速输液不能纠正 应输入胶体溶液并抗休克 二 胰岛素治疗小剂量胰岛素 短效 既能有效抑制酮体生成 又能避免血糖 血钾 血渗透压下降过快带来的危险 胰岛素持续静脉滴注0 1U kg h 血糖下降3 9 6 1mmol L h 监测血糖血糖降至14mmol L 改为5 GS加胰岛素 2 4 1 开始进食后 皮下注射胰岛素血糖太高 静脉注射胰岛素12 20U 三 纠正电解质紊乱 DKA时失钾严重 总量可缺少300 1000mmol L 即使就诊时血钾在4 0mmol L左右虽属正常 但此时由于酸中毒总体钾已降低 患者常在纠酮治疗1 4小时后发生低钾 补钾时机 如开始血钾在正常范围 4 5 5 5mmol L 可暂不补钾 但需严密监测 一旦血钾低于4 0mmol L立即补钾 尿量少于30ml h不补 血钾高于5 5mmol L不补 补钾量 补钾量不应超过20mmol L h 1 5g氯化钾 h 第1日内可补氯化钾4 5 9g 补钾2 6小时后必须查血钾 继后应经常检测 补钾速度快者 必须有心电图监护 待病情好转 血钾正常 已能进食者可改为口服补钾 由于钾随葡萄糖 镁 磷等进入细胞较慢 补钾需进行5 7天才能纠正钾代谢紊乱 目前明确认为DKA治疗时补碱并非必要及有益 因DKA的基础是酮酸生成过多 通过胰岛素治疗后抑制酮体的产生 促进酮体的氧化 且酮体氧化后可产生碳酸氢盐 DKA时的酸中毒自然会被纠正 补液 扩容 稀释纠酸 四 纠正酸中毒 补碱指征 pH 7 1 HCO3 10mmol L 血pH6 5mmol L 对输液无反应的低血压 治疗后期发生严重的高氯性酸中毒 乳酸性酸中毒 补碱量 一般使用碳酸氢钠 不用乳酸钠 伴有休克时禁用乳酸钠 因有增加乳酸性酸中毒的可能 先给碳酸氢钠50mmol 相当于5 NaHCO384ml 用注射用水稀释成1 25 溶液 静脉滴注 pH 7 2或HCO3 15mmol L后 即可停止补碱 补碱过多过快的不利影响 1 脑脊液pH反常性降低 脑细胞酸中毒2 血pH骤然升高 血红蛋白与氧的亲和力增加 加重组织缺氧3 促进钾离子向细胞内转移 五 处理诱因和防治并发症1 休克2 严重感染3 心力衰竭4 肾功能衰竭5 脑水肿6 胃肠道表现 肺水肿 DKA治疗中可能发生低氧血症或肺水肿 甚至呼吸窘迫综合症 此可能与左心功能不全 补液过快过量 引起血浆胶体渗透压降低及特发性肺毛细血管通透性增高 毛细血管渗漏综合征 有关 尤其是原有心 肾 肺功能不全的老年人更易发生 一旦发生 死亡率很高 对此类患者应检测中心静脉压指导输液 输液过程中应密切观察心率 呼吸 尿量 不可盲目的大量 快速补液 低血容量休克 原因 DKA时由于高渗性利尿引起细胞内