基础胰岛素起始方案实践解析.ppt

基础胰岛素起始方案实践解析解放军454医院内分泌科王爱萍 起始基础胰岛素治疗后的下一步方案 如何进行基础胰岛素剂量调整 如何制定起始基础胰岛素方案 适合起始基础胰岛素方案的人群和时机 内容提要 2020 4 14 2 适合起始基础胰岛素方案的人群和时机 2020 4 14 3 口服药治疗的糖尿病患者 血糖水平为A1C7 5 11 和FPG 6 7mmol l时 即应考虑起始基础胰岛素治疗 起始基础治疗方案的经典研究 INSIGHT1研究 LANMET2研究 LAPTOP3研究 APOLLO4研究 Treat to Target5研究 A1C 7 5 11 8 7 5 10 5 7 5 10 5 7 5 10 5 BMI kg m2 41 41 20 40 35 35 26 40 入组标准 FPG mmol l 7 6 7 6 7 7 8 年龄 岁 18 80 35 75 35 75 18 75 30 70 1 GersteinHC etal DiabetMed 2006Jul 23 7 736 42 2 Yki J rvinenH etal Diabetologia 2006Mar 49 3 442 4513 JankaHU etal DiabetesCare 2005Feb 28 2 254 9 4 BretzelRG etal Lancet2008 371 1073 84 5 RiddleMC etal DiabetesCare2003 26 3080 6 2020 4 14 4 经1 2种OADs控制血糖不理想时 即应考虑起始基础胰岛素治疗 起始基础治疗方案的经典研究 A1C 8 6 1 0 9 5 0 1 8 6 1 0 8 7 1 0 8 6 0 9 基线特征 均值 平均差 起始基础治疗策略前的方案 饮食运动或1 2种OADs Met SU 格列奈类 1 2种OADs 联用Met SU 或单用Met 至少3个月 2种OADs 联用Met SU 至少1个月 OADs 除外AGIs 至少6个月 1 2种OADs 其中71 为Met SU 11 为SU 6 为Met 至少3个月 INSIGHT1研究 LANMET2研究 LAPTOP3研究 APOLLO4研究 Treat to Target5研究 A1C下降幅度 1 55 1 99 1 72 1 65 1 64 1 GersteinHC etal DiabetMed 2006Jul 23 7 736 42 2 Yki J rvinenH etal Diabetologia 2006Mar 49 3 442 4513 JankaHU etal DiabetesCare 2005Feb 28 2 254 9 4 BretzelRG etal Lancet2008 371 1073 84 5 RiddleMC etal DiabetesCare2003 26 3080 6 2020 4 14 5 FPG和A1C较高时 仍可起始基础胰岛素治疗 起始基础治疗方案的经典研究 A1C 8 6 1 0 9 5 0 1 8 6 1 0 8 7 1 0 8 6 0 9 病程 年 7 6 5 4 9 0 1 0 9 9 7 3 9 1 6 8 8 4 5 6 基线特征 均值 平均差 FPG mmol l 10 6 2 7 13 0 0 3 9 5 1 9 10 4 2 0 11 0 2 7 起始基础治疗策略前的方案 饮食运动或1 2种OADs Met SU 格列奈类 1 2种OADs 联用Met SU 或单用Met 至少3个月 2种OADs 联用Met SU 至少1个月 OADs 除外AGIs 至少6个月 1 2种OADs 其中71 为Met SU 11 为SU 6 为Met 至少3个月 INSIGHT1研究 LANMET2研究 LAPTOP3研究 APOLLO4研究 Treat to Target5研究 即使糖尿病病程为10年左右 A1C水平在9 左右的患者仍可选择使用基础胰岛素方案 1 GersteinHC etal DiabetMed 2006Jul 23 7 736 42 2 Yki J rvinenH etal Diabetologia 2006Mar 49 3 442 4513 JankaHU etal DiabetesCare 2005Feb 28 2 254 9 4 BretzelRG etal Lancet2008 371 1073 84 5 RiddleMC etal DiabetesCare2003 26 3080 6 2020 4 14 6 3 6个月后如包括基础胰岛素的联合治疗未达到个体化HbA1c目标 则开始更负责的胰岛素治疗 通常联用1或2中非胰岛素制剂 3个月后如未达到个体化HbA1c目标 则开始三药联合治疗 以下药物顺序不代表选择先后 2012ADA EASD共识 二甲双胍失效后即可联合基础胰岛素 3个月后如未达到个体化HbA1c目标 则开始双药联合治疗 以下药物顺序不代表选择先后 二甲双胍强风险低无影响或减重胃肠道反应 乳酸酸中毒低 疗效 HbA1c 低血糖体重副作用花费 疗效 HbA1c 低血糖体重副作用花费 三药联合治疗 双药联合治疗 初始单药治疗 更复杂的胰岛素治疗策略 二甲双胍 SU强风险中等增加低血糖低 二甲双胍 TZD强风险低增加水肿 心衰 骨折高 健康饮食 控制体重 增加体力劳动 二甲双胍 GLP 1受体激动剂强风险低减轻胃肠道反应高 二甲双胍 胰岛素 多为基础胰岛素 最强风险高增加低血糖不定 二甲双胍 DPP 4抑制剂中等风险低无影响少见高 二甲双胍 SU 二甲双胍 TZD 二甲双胍 DPP 4抑制剂 二甲双胍 GLP 1受体激动剂 二甲双胍 胰岛素 通常为基础胰岛素 或 或 或 或 或 或 或 或 或 或 或 或 TZD DPP 4抑制剂 GLP 1受体激动剂 胰岛素 胰岛素 每日多剂 TZD DPP 4抑制剂 GLP 1受体激动剂 胰岛素 SU TZD 胰岛素 SU TZD 胰岛素 TZD DPP 4抑制剂 GLP 1受体激动剂 InzucchiSE etal Diabetologia 2012Jun 55 6 1577 96 2020 4 14 7 2013AACE指南 单药治疗失效后即可加用基础胰岛素 GarberAJ etal EndocrPract 2013Mar Apr 19 2 327 36 2020 4 14 8 小结 如何选择适合起始基础胰岛素方案的人群和时机 选择起始基础胰岛素治疗适宜人群常用筛选指标为A1C和FPG水平A1C多在7 5 11 之间 FPG 6 7mmol L者即可考虑加用基础胰岛素以FPG高水平者更为多见 平均值在9 5 13 0mmol L之间选择起始基础胰岛素治疗的适宜时机最早在单药控制血糖不佳即可考虑循证医学证据显示最常见二甲双胍联用磺脲类失效后加用甘精胰岛素 可有效 安全控制血糖水平指南推荐二甲双胍控制血糖失效后即可加用基础胰岛素 2020 4 14 9 如何制定起始基础胰岛素方案 如何选择基础胰岛素方案的起始剂量 起始基础胰岛素治疗时口服药联用方案如何调整 2020 4 14 10 2009ADA EASD共识推荐基础胰岛素治疗为固定剂量10IU起始或0 2IU kg换算起始剂量 NathanDM etal DiabetesCare 2009Jan 32 1 193 203 起始睡前中效胰岛素或睡前或晨起长效胰岛素 起始剂量10IU或0 2IU kg 每日常规检测空腹血糖 指尖血 和增加剂量 经典剂量调节方案为每3天增加2IU直至空腹血糖维持在目标水平 3 9 7 2mmol l 70 130mg dl 如果空腹血糖 10mmol l 180mg dl 也可以更大剂量幅度进行调节 如每3天增加4IU 如果发生低血糖 或空腹血糖 3 9mmol l 70mg dl 则应睡前剂量减少4IU或10 以可减量更多的方案为准 2 3个月后A1C 7 否 是 每3个月进行一次A1C检测 否 如果空腹血糖维持在目标水平 3 9 7 2mmol l 70 130mg dl 则须对午餐前 晚餐前和睡前血糖进行检测 根据血糖检测结果 酌情按照如下方案进行第二剂胰岛素添加注射 常规添加方案为 4IU起始剂量 每3天2IU递增调节 直至血糖达到目标水平 午餐前血糖水平不达标者 建议早餐时添加速效胰岛素 晚餐前血糖水平不达标者 建议早餐时添加NPH或午餐时添加速效胰岛素 睡前血糖水平不达标者 建议晚餐时添加速效胰岛素 3个月后A1C 7 是 复查餐前血糖 若仍未达标 则可能需要进一步增加胰岛素注射 如果A1C持续未能达标 则须检测餐后2小时血糖并调节餐前速效胰岛素添加治疗 2020 4 14 11 2013AACE指南推荐根据患者A1C和体重确定起始剂量 GarberAJ etal EndocrPract 2013Mar Apr 19 2 327 36 2020 4 14 12 经典循证医学证据显示 基础胰岛素治疗方案中除SU外的原有OAD方案多可沿用 起始基础治疗方案的经典研究 原OAD方案 沿用 沿用Met 停用SU 沿用MetSU换药 沿用 SU换药 沿用 可酌情减少OAD剂量以避免低血糖发生 先前OAD方案中的磺脲类 SU 替换为格列美脲3或4mg 先前OAD方案中的SU替换为等剂量格列美脲 INSIGHT1研究 LANMET2研究 LAPTOP3研究 APOLLO4研究 Treat to Target5研究 1 GersteinHC etal DiabetMed 2006Jul 23 7 736 42 2 Yki J rvinenH etal Diabetologia 2006Mar 49 3 442 4513 JankaHU etal DiabetesCare 2005Feb 28 2 254 9 4 BretzelRG etal Lancet2008 371 1073 84 5 RiddleMC etal DiabetesCare2003 26 3080 6 2020 4 14 13 2010年中国2型糖尿病防治指南推荐胰岛素起始治疗如选择基础胰岛素时 可继续口服降糖药物治疗 中国2型糖尿病防治指南 2010年版 1 胰岛素的起始治疗中基础胰岛素的使用 1 基础胰岛素包括中效人胰岛素和长效胰岛素类似物 当仅使用基础胰岛素治疗时 不必停用胰岛素促分泌剂 2 使用方法 继续口服降糖药治疗 联合中效人胰岛素或长效胰岛素类似物睡前注射 起始剂量为0 2U Kg d 根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量 通常每3 5天调整1次 根据血糖的水平每次调整1 4U直至空腹血糖达标 3 如3个月后空腹血糖控制理想组HbA1c不达标 应考虑调整胰岛素治疗方案 2020 4 14 14 2013AACE指南推荐基础胰岛素起始治疗后 可考虑停用或减少磺脲类药物 GarberAJ etal EndocrPract 2013Mar Apr 19 2 327 36 2020 4 14 15 小结 如何制定起始基础胰岛素方案 制定基础胰岛素治疗起始剂量可采用固定剂量起始发和根据患者A1C和体重确定法 学术指南推荐推荐根据患者A1C和体重确定起始剂量 如0 2IU kg 日起始基础胰岛素治疗时原口服降药方案多可沿用 也可酌情减少剂量以避免低血糖风险 然而 早先使用的磺脲类多停用或转换为格列美脲方案 2020 4 14 16 基础胰岛素方案的目标空腹血糖水平 如何制定基础胰岛素剂量调整方案与维持剂量 如何进行基础胰岛素剂量调整 2020 4 14 17 经典循证医学证据中基础胰岛素治疗策略多设定血糖控制目标FPG 5 5mmol l 起始基础治疗方案的经典研究 FPG控制 目标 mmol l 5 5 4 0 5 5 5 6 5 5 5 5 平均年龄 岁 56 3 9 4 56 0 1 0 60 9 8 7 59 7 9 0 55 0 9 5 平均病程 年 7 6 5 4 9 0 1 0 9 9 7 3 9 1 6 8 8 4 5 6 多针对平均年龄约60岁左右 平均病程7 6 9 9年的患者 INSIGHT1研究 LANMET2研究 LAPTOP3研究 APOLLO4研究 Treat to Target5研究 1 GersteinHC etal DiabetMed 2006Jul 23 7 736 42 2 Yki J rvinenH etal Diabetologia 2006Mar 49 3 442 4513 JankaHU etal DiabetesCare 2005Feb 28 2 254 9 4 BretzelRG etal Lancet2008 371 1073 84 5 RiddleMC etal DiabetesCare2003 26 3080 6 2020 4 14 18 治疗前后FPG mmol L 治疗前后A1C 基础胰岛素联合口服药治疗后 当患者FPG接近5 6mmol L时 可使大部分患者A1C达标 空腹血糖 FPG mmol L A1C 1 GersteinHC etal DiabetMed 2006Jul 23 7 736 42 2 Yki J rvinenH etal Diabetologia 2006Mar 49 3 442 4513 JankaHU etal DiabetesCare 2005Feb 28 2 254 9 4 BretzelRG etal Lancet2008 371 1073 84 5 RiddleMC etal DiabetesCare2003 26 3080 6 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 2020 4 14 19 2013AACE指南推荐起始基础胰岛素治疗FPG控制目标 6 1mmol l GarberAJ etal EndocrPract 2013Mar Apr 19 2 327 36 2020 4 14 20 基础胰岛素方案的目标空腹血糖水平 如何制定基础胰岛素剂量调整方案与维持剂量 如何进行基础胰岛素剂量调整 2020 4 14 21 3种常见甘精胰岛素剂量调整优化方案 方案1 小步快跑 111方案 每天增加1IU 目标FPG100mg dl如果FPG大于目标值 则每1天增加甘精胰岛素1IU方案2 稳步推进 123 方案 每3天增加2IU 目标FPG100mg dl如果FPG大于目标值 则每3天增加甘精胰岛素2IU方案3 因时而变 2 4 6 8 方案如果FPG大于目标值 则根据2天的FPG平均值 每周增加甘精胰岛素2 8IU DaileyG etal JDiabetes 2014Mar 6 2 176 83 2020 4 14 22 经过循证医学证据验证剂量调整方案 2 4 6 8 剂量周调整 Treat to target研究 LAPTOP研究采用的剂量调整方案 RiddleMC etal DiabetesCare2003 26 3080 6 10IU起始 每周调整 直至FPG 5 6mmol l 下列情况除外 前一周内任何时间测得血糖 4 0mmol l 则不再增加胰岛素剂量 前一周内发生过严重低血糖或测得血糖 3 1mmol l 应减少胰岛素的日剂量2 4IU 2020 4 14 23 经过循证医学证据验证剂量调整方案 1 2 3 阶梯式剂量调整 Yki J rvinenH etal Diabetologia 2006Mar 49 3 442 451 起始剂量 3天 2U 3天 3天 3天 3天 2U 2U 2U 2U 首先锁定空腹血糖目标 FBG 100mg dl 5 6mmol l FBG到100mg dl每次增加2个单位每3天一次 如果连续3天FBG 100mg dl 剂量增加2U 时间 剂量 U 天 如果连续3天FBG 180mg dl 剂量增加4U LANMET研究采用的剂量调整方案 2020 4 14 24 比较甘精胰岛素剂量调整方案显示 稳步推进的1 2 3剂量调整方案的低血糖风险最低 DaileyG etal JDiabetes 2014Mar 6 2 176 83 患者比例 确证血糖水平 56mg dL 确证血糖水平 70mg dL 夜间确证血糖水平 56mg dL 方案1方案2方案3 P 0 0009 P 0 0018 P 0 0001 P 0 0337 P 0 0008 30 1 22 0 40 8 51 8 28 0 57 6 13 3 7 3 23 5 80 40 0 60 20 3钟不同的甘精胰岛素剂量调整方案 目标FPG 100mg dL 方案1 每1天增加1单位 目标FPG100mg dL 即 1 1 1 方案 如果FPG大于目标值 则每1天增加1IU甘精胰岛素用药方案2 每3天增加2IU 目标FPG100mg dL 即 123方案 如果FPG大于目标值 则每3天增加2IU甘精胰岛素用药 方案3 周剂量调整方案 即 2 4 6 8 方案 如果FPG大于目标值 则根据2天的FPG平均值 每周增加甘精胰岛素2 8IU 2020 4 14 25 比较甘精胰岛素剂量调整方案显示 稳步推进的1 2 3剂量调整方案的安全达标率更高 DaileyG etal JDiabetes 2014Mar 6 2 176 83 终点A1C 7 且未发生过低血糖 血糖 56mg dL 的患者比例 方案1 方案2 方案3 P 0 0223 33 7 39 0 27 1 0 10 20 30 40 50 3种不同的甘精胰岛素剂量调整方案 目标FPG 100mg dL 方案1 每1天增加1单位 目标FPG100mg dL 即 1 1 1 方案 如果FPG大于目标值 则每1天增加1IU甘精胰岛素用药方案2 每3天增加2IU 目标FPG100mg dL 即 123 方案 如果FPG大于目标值 则每3天增加2IU甘精胰岛素用药 方案3 周剂量调整方案 即 2 4 6 8 方案 如果FPG大于目标值 则根据2天的FPG平均值 每周增加甘精胰岛素2 8IU 2020 4 14 26 大量循证医学证据显示 甘精胰岛素经过积极剂量调整至 0 4IU kg可使患者血糖达标 起始基础治疗方案的经典研究 INSIGHT1研究 LANMET2研究 APOLLO3研究 Treat to Target4研究 终点维持剂量 IU 38 1 68 0 42 4 47 2 空腹血糖控制目标 mmol l 5 5 4 0 5 5 5 6 5 5 单位体重维持剂量 IU kg 0 41 0 69 0 59 0 48 终点A1C水平 7 05 7 14 7 00 6 96 1 GersteinHC etal DiabetMed 2006Jul 23 7 736 42 2 Yki J rvinenH etal Diabetologia 2006Mar 49 3 442 4513 BretzelRG etal Lancet2008 371 1073 84 4 RiddleMC etal DiabetesCare2003 26 3080 6 2020 4 14 27 小结 如何进行基础胰岛素剂量调整 最新学术指南推荐起始基础胰岛素治疗的血糖目标设定应为FPG6 1mmol l基础胰岛素的剂量调整方案包括 111 方案 123方案和 2 4 6 8 周调整方案 汇合分析显示 最佳方案优选 稳步推进123方案 积极基础胰岛素剂量调整至每单位体重维持剂量 0 4IU kg多可帮助糖尿病患者血糖达标 2020 4 14 28 起始基础胰岛素治疗后的下一步方案 当起始基础胰岛素治疗后FPG达标但A1C仍不达标时 如何制定下一步方案 2020 4 14 29 基于基础胰岛素的阶梯性强化治疗可持续血糖控制 RaccahD etal DiabetesMetabResRev 2007May 23 4 257 64 时间 A1C未达标 A1C未达标 空腹血糖达标 餐后血糖 8 8mmol L 160mg dL 饮食与运动 口服单药或联合治疗 基础胰岛素1次 天 剂量优化 基础胰岛素 1针速效胰岛素 在血糖波动最大的一餐前 基础胰岛素 2针速效胰岛素 在血糖波动最大的两餐前 基础胰岛素 3针餐时速效胰岛素 2020 4 14 30 2009ADA EASD共识推荐根据可针对点监测血糖控制未达标者可在原方案基础上加一剂胰岛素注射 NathanDM etal DiabetesCare 2009Jan 32 1 193 203 起始睡前中效胰岛素或睡前或晨起长效胰岛素 起始剂量10IU或0 2IU kg 每日常规检测空腹血糖 指尖血 和增加剂量 经典剂量调节方案为每3天增加2IU直至空腹血糖维持在目标水平 3 9 7 2mmol l 70 130mg dl 如果空腹血糖 10mmol l 180mg dl 也可以更大剂量幅度进行调节 如每3天增加4IU 如果发生低血糖 或空腹血糖 3 9mmol l 70mg dl 则应睡前剂量减少4IU或10 以可减量更多的方案为准 2 3个月后A1C 7 否 是 每3个月进行一次A1C检测 否 如果空腹血糖维持在目标水平 3 9 7 2mmol l 70 130mg dl 则须对午餐前 晚餐前和睡前血糖进行检测 根据血糖检测结果 酌情按照如下方案进行第二剂胰岛素添加注射 常规添加方案为 4IU起始剂量 每3天2IU递增调节 直至血糖达到目标水平 午餐前血糖水平不达标者 建议早餐时添加速效胰岛素 晚餐前血糖水平不达标者 建议早餐时添加NPH或午餐时添加速效胰岛素 睡前血糖水平不达标者 建议晚餐时添加速效胰岛素 3个月后A1C 7 是 复查餐前血糖 若仍未达标 则可能需要进一步增加胰岛素注射 如果A1C持续未能达标 则须检测餐后2小时血糖并调节餐前速效胰岛素添加治疗 2020 4 14 31 2012ADA EASD共识 经起始基础治疗策略控糖未能达标时应在原方案基础上添加餐时胰岛素注射 InzucchiSE etal Diabetologia 2012Jun 55 6 1577 96 更灵活 非胰岛素方案 基础胰岛素单药 常规与口服药联用 预混胰岛素2次 日 基础胰岛素 1剂 餐时给药 速效胰岛素注射 基础胰岛素 2剂 餐时给药 速效胰岛素注射 2020 4 14 32 All to Target研究设计 Premix 2 Glar 0 1 Glar 0 3 572名2型糖尿病患者确证2年以上30 80岁2 3种OAD过去1年中使用胰岛素7 5 随机分组期 A1C 7 BMI 45kg m2 研究终点 1 观察60周时A1C 7 的患者比例2 观察60周时A1C 7 较基线的变化情况 目前OAD方案 1个月 停用SU 其他OAD继续应用 A1C 7 A1C 7 A1C 7 3 6个月 3个月 3个月 3个月 甘精胰岛素 2种口服药 MET和 或TZD 甘精胰岛素 2种口服药 MET和 或TZD 甘精胰岛素 1针赖谷胰岛素 MET和 或TZD 甘精 1针赖谷 MET或TZD 甘精 2针赖谷 MET或TZD 甘精 3针赖谷 MET或TZD N 191 门冬胰岛素30Bid 二甲双胍 MET 和 或噻唑烷二酮 TZD N 192 N 189 RiddleMC etal DiabetesObesMetab 2013Oct11 doi 10 1111 dom 12225 Epubaheadofprint 2020 4 14 33 甘精胰岛素添加餐时胰岛素 0 1次或0 3次 方案与预混胰岛素相比 A1C降低相似 FPG降低显著 RiddleMC etal DiabetesObesMetab 2013Oct11 doi 10 1111 dom 12225 Epubaheadofprint Circles PM 2 squares G 1 triangles G 3 p 0 05 p 0 01 p 0 001 G 1vs PM 2 p 0 05 p 0 01 p 0 001 G 3vs PM 2 p 0 05 G 1vs G 3 BL baseline 治疗时间 周 治疗时间 周 A1C均值 空腹血糖水平 mmol l All to Target研究 一项入组588名血糖控制不佳 A1C 7 0 基线均值9 4 的2型糖尿病患者 随机分组分别接受预混胰岛素 PM 2组 甘精胰岛素 0 1次餐时胰岛素 G 1组 和甘精胰岛素 0 3次餐时胰岛素 G 3组 治疗60周 评估疗效与安全性 甘精胰岛素组较预混胰岛素组FPG水平降低更为显著 甘精胰岛素组与预混胰岛素组A1C水平降低相似 2020 4 14 34 基础胰岛素加0 1针餐时胰岛素与预混胰岛素相比 低血糖事件发生率低 p 0 001 Wk60 Wk48 Wk36 Wk24 Wk12 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 基础加0 1针餐时 预混胰岛素 低血糖事件 BG 50mg dl 发生率 甘精胰岛素添加0 1次餐时胰岛素方案低血糖风险更小 RiddleMC etal DiabetesObesMetab 2013Oct11 doi 10 1111 dom 12225 Epubahead