儿童EB病毒感染疾病的诊断指南PPT课件PPT课件.ppt

儿童EB病毒感染疾病的诊断指南和治疗原则 何建清 儿童EB病毒感染疾病的诊断指南和治疗原则 EB病毒 Epstain BarrVirus EBV 是一双链DNA病毒 属于疱疹病毒科 亚科 人感染EBV后建立终身潜伏感染 人群感染率超过90 EBV是一种重要的肿瘤相关病毒 与鼻咽癌 淋巴瘤 胃癌 移植后淋巴增殖症等多种肿瘤的发生密切相关 研究显示全世界受EBV相关肿瘤影响的人口达到1 在儿童 非肿瘤性EBV感染疾病主要包括传染性单核细胞增多症 infectiousmononucleosis IM 慢性活动性EBV感染 chronicactiveEpstein Barrvirusinfection CAEBV EBV相关噬血淋巴组织细胞增生症 Epstein Barrviurs relatedhemophagocyticlymphohistiocytosissyndrome EBV HLH 后两种疾病是较为严重的EBV感染相关疾病 预后不良 一 EBV概述 EBV EpsteinBarryirus EBV 为疱疹病毒科 亚科 是一种嗜人类淋巴细胞的疱疹病毒 1964年由Epstein Barr等首次在非洲儿童的恶性淋巴瘤组织培养中发现 EBV在正常人群中感染非常普通 约90 以上的成人血清EBV抗体阳性 我国20世纪80年代的流行病学研究显示 3 5岁时 80 7 100 儿童血清EBV阳性转化 在10岁时 100 的儿童血清EBV阳性转化 EBV主要通过唾液传播 也可经输血传染 原发EBV感染时 EBV先是在口咽部上皮细胞内增殖 然后感染附近的B淋巴细胞 受到感染的B淋巴细胞进入血液循环可以造成全身性感染 EBV原发感染后 大多数无临床症状 尤其是6岁以下幼儿大多表现为隐性或轻型发病 但在儿童期 青春期和青年期 约50 的原发性感染均表现为IM 一旦感染 EBV在人体B细胞建立潜伏感染 EBV只表达潜伏抗原 包括EBNA 1 EBNA 2 EBNA 3A EBNA 3B EBNA 3C EBNA LP LMP 1 LMP 2及EBER 受感染者将成为终身带毒者 在机体免疫功能下降和某些因素触发下 潜伏的EBV可以被再激活 引起病毒复制及临床疾病 二 EBV感染的实验室诊断方法 EBV特异性抗体检测 原发性EBV感染过程中首先产生针对衣壳抗原 capsidantigen CA IgG和IgM 抗CA IgG IgM 在急性感染的晚期 抗早期抗原 earyangtigen EA 抗体出现 在恢复期晚期 抗核抗原 nuclearantigen NA 抗体产生 抗CA IgG和抗NA IgG可持续终身 抗EBV CA IgM抗体阳性一直是EBV相关性IM的诊断依据 但是 EBV感染的血清反应复杂多样 有的病例抗EBV CA IgM产生延迟 有的持续缺失或长时间存在 这给EBV IM的确诊带来一定难度 机体在受到病原体入侵时首先产生低亲合力抗体 随着感染的继续和进展 抗体亲合力升高 因此 低亲合力抗体的检出提示原发性急性感染 有研究报道 90 以上的原发性急性EBV感染病人在临床症状出现10天内可检测到抗EBV CA IgG低亲合力抗体 在病程30大后 仍有50 的病人可以检测到抗EBV CA IgG低亲合力抗体 结合抗EBV NA IgG阴性和抗EBV CA IgG抗体为低亲合力抗体 其诊断原发性EBV感染的敏感性和特异性为100 在CAEBV患者 血清EBV抗体反应异常 1988年Straus提出的CAEBV诊断标准中 抗VCA IgG l 5120 抗EA IgG 1 640或EBNA IgG 1 2 阴性 现有研究显示 许多CAEBV腐例 血清EBV抗体不能达到上述标准 2005年Okano等提出CAEBV患者抗EBV抗体滴度升高为 抗VCA IgG l 640和抗EA IgG 1 160 同时抗VCA IgA和 或 EA IgA阳性 EBV HLH可以发生在原发性EBV感染时期和既往EBV感染再激活时期 因此 EBV HLH患者血清中EBV抗体反应呈多种反应类型 要结合病史具体分析 Imashuku报道94例EBV HLH患者 60例患者血清EBV抗体呈VCA IgM阴性的既往EBV感染 34例患者为VCA IgM EADR IgG阳性的原发感染和既往EBV感染再激活 嗜异凝集抗体试验 也称 Monospot 试验 在EBV还未确定为IM的病因之前 1932年引入临床实践诊断IM 当时发现IM患者的血清或血浆可以凝集马或绵羊的红细胞 该抗体在病程第1 2周出现 持续约6个月 在青少年原发性EBV感染中其阳性率可达80 90 约10 的青少年缺乏对嗜异性抗体的阳性反应 小于5岁者 很可能阴性 有报道称50 的4岁以下EBV感染IM患者该试验可为阴性 EBV载量检测可以鉴别EBV健康携带者的低水平复制与EBV相关疾病患者高水平活动性感染 活动性EBV感染或EBV相关肿瘤患者血清或血浆中常有高水平的EBV DNA载量 而EBV健康携带者血淋巴细胞内可能存在低水平的EBV DNA载量 其血清或血浆中检测不到EBV DNA EBV载量检测有多种方法 Real timePCR是目前最主要的监测EBV载量的方法 有较强的敏感性和特异性 不同的EBV疾病进行Real timePCR检测时 需要的标本不同 IM患者不推荐进行EBV载量检测 IM患者外周血中EBV载量在2周内达到峰值 随后很快下降 病程22天后 所有EBV IM血清中均检测不到EBV核酸 8 CAEBV患者外周血中EBV载量较潜伏感染个体明显升高 外周血单个核细胞 PBMC 和血浆 血清均被用来检测EBV载量 但PBMC中EBV DNA水平有助于CAEBV的诊断 绝大多数CAEBV患者PBMC中EBV DNA水平高于102 5拷贝 gDNA 而部分CAEBV患者血浆 血清中EBV DNA检测阴性 CAEBV患者血浆 血清中EBV DNA水平与病情严重程度和预后有关 EBV HLH患者外周血单个核细胞 PBMC 和血浆 血清均含有很高的EBV DNA载量 而且监测EBV HLH患者血清中EBV DNA载量有助于评估治疗效果 EBV病毒载量检测 EBV潜伏感染的细胞含有火量的EBERl EBER2 EBERS 转录子 其主要功能是抑制干扰素介导的抗病毒效应和凋亡 该转录子不翻译成蛋白质 每个EBV潜伏感染的细胞含有大约106拷贝EBERS 被认为EBV潜伏感染的最好标志物因此 原位杂交检测肿瘤细胞中EBERS是诊断肿瘤是否EBV相关的金标准 EBERS原位杂交试验 三 儿童EBV感染相关疾病的诊断 三 儿童EBV感染相关疾病的诊断 传染性单核细胞增多症 IM IM是原发性EBV感染所致 典型临床三联征为发热 咽峡炎和颈淋巴结肿大 可合并肝脾肿大 外周血异形淋巴细胞增高 IM是一良性自限性疾病 多数预后良好 少数可出现噬血综合征等严重并发症 临床特点 与西方发达国家IM发病高峰为青少年和年轻成人不同 我国儿童IM发病高峰在学龄前和学龄儿童 但两者的临床表现相似 具体特点如下 1 发热 约1周 重者2周或更久 幼儿可不明显 2 咽峡炎 50 有灰白色渗出物 25 上腭有瘀点 部分病例合并链球菌感染 3 淋巴结肿大 任何淋巴结均可受累 颈部淋巴结大最常见 4 脾脏肿大 50 的病例可伴脾大 持续2 3周 5 肝脏肿大 发生率约10 15 6 皮疹 可出现多样性皮疹 如红斑 斑丘疹或麻疹 7 其他 50 病例可有眼睑水肿 西方发达国家应用较多的是1975年Hoagland s提出的标准 1 临床三联征 发热 咽峡炎 淋巴结病 2 外周血淋巴细胞比例 50 和异型淋巴细胞比例 10 3 血清嗜异凝集抗体阳性 上述标准的适应人群是10 30岁的IM病例 我国IM发病的高峰年龄在学龄前和学龄儿童 其血清嗜异凝集抗体常常阴性 而外周血异型淋巴细胞比例 10 的病例在学龄前儿童IM中只有41 8 因此 下列诊断标准更适合在我国儿科临床中应用 1 下列临床症状中的3项 发热 咽峡炎 颈淋巴结大 肝脏肿大 脾脏肿 2 下列3条实验室检查中任一项 抗EBV CA IgM和抗EBV CA IgG抗体阳性 且抗EBV NA IgG阴性 抗EBV CA IgM阴性 但抗EBV CA IgG抗体阳性 且为低亲合力抗体 嗜异凝集抗体阳性 外周血异型淋巴细胞比例 10 同时满足以上2条者可以诊断为EBV IM 诊断指南 EBV IM多数预后良好 以对症治疗为主 1 休息 急性期应注意休息 如肝功能损害明显应卧床休息 并按病毒性肝炎治疗 2 在疾病早期 可以考虑使用如下抗病毒药物 阿昔洛韦 更昔洛韦 泛昔洛韦 此类药物通过抑制病毒多聚酶 终止DNA链的延伸 干扰素 在细胞表面与特殊的受体结合 诱导细胞产生一种抗病毒蛋白 AVP 选择性地阻断宿主细胞 mRNA的传递和蛋白合成 使病毒不能复制 3 抗生素的使用 如合并细菌感染 可使用敏感抗生素 但忌用氨苄西林和阿莫西林 以免引起皮疹 加重病情 治疗原则 4 肾上腺糖皮质激素的应用 重型患者发生咽喉严重病变或水肿者 有神经系统并发症及心肌炎 溶血性贫血 血小板减少性紫癜等并发症时 短疗程应用糖皮质激素可明显减轻症状 5 防治脾破裂 避免任何可能挤压或撞击脾脏的动作 限制或避免运动 由于IM脾脏的病理改变恢复很慢 因此 IM患儿尤其青少年应在症状改善后2 3个月甚至6个月才能剧烈运动 进行腹部体格检查时动作要轻柔 注意处理便秘 IM患儿应尽量少用阿斯匹林降温 因其可能诱发脾破裂及血小极减少 治疗原则 慢性活动性EBV感染 CAEBV 原发感染后EBV进入潜伏感染状态 机体保持健康或亚临床状态 少数无明显免疫缺陷的个体 原发EBV感染后病毒持续活动性复制 不进入潜伏感染状态 或处于潜伏感染状态下的EBV可再次激活并且大量复制 机体再次进入病理状态 表现为IM症状持续存在或退而复现 伴发多脏器损害或间质性肺炎 视网膜眼炎等严重并发症 称为CAEBV CAEBV预后较差 部分最后并发淋巴瘤 北京儿童医院曾报道53例儿童慢性活动性EBV感染病例的临床特征 随访的42例患者中 26 2 11 42 在发病后7个月至3年内死亡 慢性活动性EBV感染 CAEBV CAEBV的临床表现多种多样 主要有 发热 肝脏肿大 脾脏肿大 肝功能异常 血小板减少症 贫血 淋巴结病 蚊虫过敏 皮疹 皮肤牛痘样水疱 腹泻及视网膜炎 病程中可出现严重的合并症 包括HLH 恶性淋巴瘤 DIC 肝功能衰竭 消化道溃疡或穿孔 冠状动脉瘤 中枢神经系统症状 心肌炎 间质性肺炎及白血病 CAEBV临床特点 诊断CAEBV可参考如下标准 1 持续或反复发作的传染性单核细胞增多症类似症状和体征 一段来说 下述症状持续3个月以上方可诊断CAEBV 包括发烧 持续性肝功能损害 多发性淋巴结病 肝脾肿大 全血细胞减少 视网膜炎 间质性肺炎 牛痘样水疱及蚊虫过敏等 2 EBV病感染及引起组织病理损害的证据 下述标准 l条即可诊断CAEBV 血清EBV抗体滴度异常增高 包括抗VCA IgG l 640或抗EA IgG l 160 VCA EA IgA阳性 在感染的组织或外周血中检测出EBER l阳性细胞 外周血PBMC中EBV DNA水平高于102 5拷贝 gDNA 受累组织中EBV EBERS原位杂交或EBV LMPl免疫组化染色阳性 Southern杂交在组织或外周血中检测出EBV DNA 3 排除目前已知疾病所致的上述临床表现 诊断指南 目前缺乏统一有效的治疗方案 可依具体情况选择个体化治疗方案或采用综合治疗方案 1 免疫治疗及化疗 2 造血干细胞移植 3 抗病毒治疗 往往无效 可试用更昔洛韦 阿糖腺苷 4 干扰素和细胞因子 可用 或 干扰素和白介素2等制剂 治疗原则 EBV相关噬血淋巴组织细胞增多症 EBv HLH 噬血淋巴组织细胞增生症 hemophagocyticlymphohistiocvtosis HLH 是以发热 肝脾肿大 血细胞减低 高甘油三脂及低纤维蛋白原血症为特点的一组临床综合征 是一种严重威胁患儿生命的过度炎症反应性疾病 本病曾经的5年生存率仅22 近年免疫化疗的采用已使该病3年生存率上升至60 HLH分为两种类型 遗传性HLH和继发HLH 遗传性HLH又包括 1 原发HLH又称家族性HLH familialhemophagocyticlymphohistiocytosis FHL 通常发生在婴幼儿 2 先天免疫缺陷病相关的HLH 包括X连锁淋巴组织增殖综合征 CMdiak Higashi综合征 格里塞利综合征2型等 继发性HLH是指继发于感染 肿瘤 结缔组织疾病等多种疾病 EBV HLH是EBV感染诱发的一类HLH 是继发性HLH中最重要的类型 多见于日本及中国等亚洲人群 其发病机制为EBV感染的CTL细胞和NK细胞去功能化 变成大颗粒淋巴细胞 LGLs 并异常增生 产生高细胞因子血症及巨噬细胞活化 从而造成广泛的组织损伤 部分病人存在基因突变目前证实的相关基因有PRFl SH2D1A UNCl3D和STXll等 若证实有相关基因突变 则诊断为家族性HLH EBV相关噬血淋巴组织细胞增多症 EBv HLH EBV HLH的主要临床表现有持续性发热 以高热为主 有肝脾淋巴结肿大 黄疸 肝功异常 水肿 胸腔积液 腹水 血细胞减少 凝血病及中枢神经系统症状 包括惊厥 昏迷及脑病的表现 严重者可出现颅内出血 NK细胞淋巴瘤合并EBV HLH时有对蚊虫过敏史 表现为被蚊子叮咬后持续数天的发烧 皮肤红斑及随后的水痘和溃疡形成 鼻腔淋巴瘤则表现为鼻塞 哐下肿胀等 1 1 临床特点 EBV HLH的诊断包括HLH的诊断