清洁的目的.doc

清洁的目的1、清洁验证要达到的目的是：确认清洁方法和程序能够足以使污染物降低到“可接受”的水平。有人认为清洁验证只是要对产品的残留进行评估，这不全面，清洁验证必须对所有污染物的残留进行评估。 2、污染物的种类(1)物理性物质（可通过挑拣简单去除，不在验证讨论范围）(2)化学性物质(3)微生物 化学性物质又可分为：上批产品的残留物，包括主药和辅料。清洗液残留物。空气中和灰尘和微粒。润滑剂消毒剂清洗过程发生的分解产物（产品、清洁剂）清洁验证主要围绕化学性污染物和微生物污染物进行。 验证方案验证方案的内容应包括：1验证的目的2执行人和职责3使用设备的描述4生产结束、清洁开始、清洁结束，生产再开始的时间间隔（要考虑设备在使用后到清洁前放置的最长时间，和清洁后到再次使用前的最长时间）5清洁SOP6监测设备7取样程序、方法和原理8取样位置9连续执行的清洁循环的次数10回收率研究的数据11分析方法（包括检测的限度和定量的限度）12可接受标准和确定的理由13QA的参与和领导层的批准 验证记录的报告验证记录必须完整的清洁操作记录和具体操作者的签名，应该由生产管理人员检查并由QA人员审核。验证记录必须由完整的检测结果的原始数据。 验证报告必须有结论而且结论必须达到：所有的检测结果都符合可接受的标准 检查要点1验证人员：检查执行验证方案的人员是否具备足够资格和经验，是否经过培训（清洁方法。清洁SOP、检测方法等诸方面的培训），如果缺乏资格、缺乏经验、缺乏培训，则可以认为所做的验证是无效的。手工清洁难以验证，但可以检查其熟练程度，可以检查其是否受过良好的培训（通过检查人员的清洁培训记录）人员的清洁培训记录应该存档，验证报告中应该反映人员的培训情况以便查阅。2取样方法通常的取样方法是擦拭法和淋洗液取样法，也有使用空白批法的应检查企业是否将擦拭法和淋洗液取样法结合使用。擦拭取样法：是直接取样法优点：可对已经干燥的或不溶的残留物取样缺点：一般来说最难清洁的地方也是最难擦到的地方，而设备通常总是有些地方无法擦到。而且只能假定污染物是在表面均匀分布（实际上不是这样）。另外就是必须用取样面积推算整个面积。 淋洗取样法：是间接取样法优点：可对大面积、难达到的系统（如管路）或不能拆卸的部分进行取样。缺点：可能会有残留物或污染物不溶解，或者虽然溶解了但残留在设备内（不能彻底排出）。 3取样程序和取样位置简单询问取样程序，了解企业是怎样确定最难清洁位置的。询问和检查取样位置（验证方案应该明确确定取样的具体位置）。 4分析方法检查分析方法是否能经过验证，或者有证据说明本方法是恰当适用的。应检查方法的重现性或者回收率的一致性。 5限度（即“可接受”标准）的设定应检查企业限度的设定依据，企业设备的限度必须能够达到和能证实，必须符合逻辑基础 逻辑基础1产品的属性2成分的多样性3成分的剂量4成分的生物活性（或效力）5成分的毒性6成分的溶解度 应检查企业是否是选择难溶解的、低剂量、高活性、强毒性、难检测的成分设定限度的。对高致敏性、高活性的物料，可能被要求使用最灵敏的方法也不能被要检出。 限度的通常三个标准：1目测清洁2在另一产品中含量小于10mg/kg3小于治疗剂量的0.1% 目测清洁总是第一标准10mg/kg是药典中对重金属的限度标准采用这个标准，是假定：残留物与重金属一样对人（畜）有害。但对有高活性的物料可能标准太宽。 企业要自己研究最差状况，确定清洁限度。国家不会为具体产品设定限度标准。 1.概述按照GMP要求，每次更换品种、批次时，应按清洁规程对设备、容器进行清洁消毒。生产设备清洁是指设备表面（特别是直接接触药品的内表面及各部件）去除可见及不可见物质的过程。这些物质包括活性成分、辅料、清洁剂、微生物及环境污染等。为评价清洁的效果，需进行清洁验证。本厂的粉剂生产线主要用于生产盐酸环丙沙星利巴韦林可溶性粉、磺胺喹噁啉钠可溶性粉和呼吸泰的粉碎过筛、配料、分装。粉剂生产线的主要生产设备有ZS-515型振荡筛、EYH-4000型二维混合机、ZSL-型真空上料机、BZ-A型自动定量包装机，本验证方案适用于上述设备的清洁验证。1.目的设备清洗验证是采用化学分析和微生物检测方法来检查设备清洁后，设备上残留的污染量是否符合规定的限度标准，证明本设备清洁规程的可行和可靠，从而消除更换品种、批次时，设备清洗不彻底造成残留物对下一个生产兽药污染的发生，有效地保证兽药质量。为了增强此次验证的可靠性，清洁验证需进行三批。2.职责生产部负责做好操作间的卫生清洁工作、设备操作。储运部负责验证所需材料的供应。工程部负责保证设备处于完好状态。QC负责各项目检测。QA负责协调组织各项验证试验。验证小组负责审阅验证记录，进行分析、评价。质保部部长负责验证报告的批准。3.相关文件确认及培训开始验证前应确认下述文件，并对参加验证的人员进行本方案的培训。文件名称文件编码振荡筛使用、维护保养操作规程SOP1001500EYH-4000型二维混合机使用、维护保养操作规程SOP1001000ZSL-型真空上料机使用、维护保养操作规程SOP1003600BZ-A型自动定量包装机使用、维护保养操作规程SOP1002300振荡筛清洁操作规程SOP1007700EYH-4000型二维混合机清洁操作规程SOP1007200ZSL-型真空上料机清洁操作规程SOP1007300BZ-A型自动定量包装机清洁操作规程SOP1007400洁净区工器具、容器具清洁操作规程SOP0900500微生物限度检查法操作规程SOP0700500盐酸环丙沙星利巴韦林可溶性粉质量标准YSCP00600磺胺喹噁啉钠可溶性粉质量标准YSCP00700呼吸泰质量标准YSCP00800 4.设备基本资料粉剂生产线主要设备有ZS-515型振荡筛、CH-200型槽式混合机、EYH-4000型二维混合机、BZ-A型自动定量包装机等设备，直接接触兽药部位总面积为81000cm2。假设前一产品的残留物均匀分布在与兽药接触部位上。设备名称直接接触兽药部位面积cm2振荡筛20000EYH-4000型二维混合机50000ZSL-型真空上料机上料管10000BZ-A型自动定量包装机1000合 计81000 5.设备清洁生产操作结束后，按照设备清洁标准操作规程对设备进行清洁，检查清洁记录。6.验证合格标准6.1.化学残留标准盐酸环丙沙星利巴韦林可溶性粉、磺胺喹噁啉钠可溶性粉和呼吸泰是我厂粉剂生产的产品，每批次生产量一般为500kg，其化学残留标准以其日剂量的0.001来计算。即要求上一批产品残留在设备中的活性物质不得高于1mg。现选择盐酸环丙沙星利巴韦林可溶性粉生产后进行清洁验证。允许残留量mg/cm2（棉签）=ABCEDF允许残留量g/ml（冲洗水样）= ABCEGHF式中：A= 一组产品中最小的活性成分日剂量的0.001（1mg） B= 一组产品中最大的日用剂量C= 一组产品中最小的批量D= 棉签擦拭面积（25cm2/棉签）E= 整个系统接触兽药面积F= 取样回收率（按50%计算，假定残留成分有50%被擦拭、洗脱下来）G= 该设备接触兽药面积H= 清洗该设备最后一次清洗水量 允许残留量mg/棉签 = ABCEDF = 1mg50g50081000cm225cm250% = 1.54 mg/棉签 振荡筛清洗液允许残留量g/ml = ABCEGHF= 1mg50g50081000cm220000cm230L50%= 41g/ml ZSL-型真空上料机上料管清洗液允许残留量g/ml = ABCEGHF = 1mg50g50081000cm210000cm230L50% = 21g/ml 二维混合机清洗液允许残留量g/ml = ABCEGHF = 1mg50g50081000cm250000cm230L50% = 103g/ml自动定量包装机清洗液允许残留量g/ml = ABCEGHF = 1mg50g50081000cm21000cm230L50% = 2g/ml如下表：设备名称直接接触兽药部位面积（cm2）清洗该设备最后一次清洗水量（L）清洗液允许残留量（g/ml）允许残留量振荡筛2000030411.54 mg/棉签真空上料机上料管100003021二维混合机5000030103自动定量包装机1000302合计81000 6.2.微生物指标棉签菌落数50个/棉签清洗液菌落数100个/ml7.取样及样品处理分析7.1.取样部位接触物料最多的部位及最不易清洁的部位（如内侧壁）。7.2.取样方法棉签擦拭法取样。用湿润的脱脂棉签擦拭25cm2区域面积。设备清洗后，从取样口收集最后一次清洗液。7.3.微生物检查取样前应对棉签、镊子等进行灭菌处理，用镊子取棉签在灭菌生理盐水中湿润，用4个棉签共擦拭取样100cm2。然后将4个棉签放入灭菌生理盐水20ml中，超声波震荡洗涤2分钟，取洗涤水作微生物限度检查。取洗涤水0.1ml均匀涂布在营养琼脂培养皿上，每个取样点接种10个培养皿，于30-37培养48小时，观察菌落数。菌落数/棉签=（菌落总数总体积）/4设备清洗后，从取样口收集最后一次清洗液50ml，取洗涤水0.1ml均匀涂布在营养琼脂培养皿上，每个取样点接种10个培养皿，30-37培养48小时，观察菌落数。菌落数/ml=菌落总数8.4.化学检查a.用纯化水浸润的脱脂棉签擦拭25cm2区域面积，每个取样部位取3个样。然后将3个棉签放入纯化水50ml中，超声波震荡洗涤2分钟，取洗涤水检测。b.设备清洗后，从取样口收集最后一次清洗液50