8-自体活性物质与解热镇痛药

第七章自体活性物质与解热镇痛药 第一节组胺与抗组胺药 第二节前列腺素 Prostaglandin 第三节解热镇痛抗炎药 自体活性物质 Autocoids 自调药物 self regulatingmedicinalagents 是动物体内普遍存在 具有广泛生物学 药理 活性的物质的统称 又称自调药物 局部激素 前体 贮存状态 影响因素 激活 释放 活性物质 广泛 强烈的生物效应 作用部位 临近组织细胞特殊受体 局部激素 分类 内源性胺类 多肽类 花生四烯酸衍生物 组胺 5 羟色胺 前列腺素 白三烯 血管紧张素 缓激肽 胰激肽 P物质 第一节组胺与抗组胺药 变态反应及其分类 分类 速发过敏反应 型 细胞毒反应 型 免疫复合物反应 型 迟发过敏反应 型 炎性介质释放为主 组织细胞损害和溶解为主 抗原抗体复合物在组织中沉积为主 致敏T细胞介导为主 抗过敏药物 一 组胺 histamine 组胺酸 脱羧酶 组胺 生成 贮存与释放 肝素 蛋白质 复合物 组织的肥大细胞和血液中的嗜碱性粒细胞 贮存 肺 皮肤和胃肠道粘膜中含量最高 与I型变态反应 过敏反应 关系密切 1抗原 机体 IgE 吸附 2抗原 结合 Ca2 内流 改变细胞膜的功能 脱颗粒 组胺 5 羟色胺和白三烯 皮肤 粘膜血管扩张 毛细血管通透性增加 出现皮疹和水肿 平滑肌痉挛 出现支气管哮喘 腹痛 腹泻 严重者甚至出现过敏性休克 引起肥大细胞释放组胺的因素 使肥大细胞的cAMP 环磷酸腺苷 抑制和cGMP 环磷酸鸟苷 浓度增加的因子 乙酰胆碱 受体激动剂 受体拮抗剂直接损伤肥大细胞的因子 带正电荷的物质 吗啡 多黏菌素 多肽类 缓激肽 胰激肽 其他碱性多肽 毒物 毒素免疫介导的 型过敏反应 药用组胺为人工合成品 口服无效 皮下注射或肌注后吸收甚快 但作用时间短 兽医临床无应用报道 组胺受体 二 组胺受体阻断药 抗组胺药 药动学 多数H1受体阻断药口服或注射均可吸收 口服后15 30min开始起作用tMAX1 2h 一次给药一般可维持4 6h 少数药物如氯苯甲嗪和氯苯丁嗪维持时间在12h以上 阿司咪唑作用维持时间超过24h 每日服一次即可 体内分布广 多数可透过血脑屏障进入脑组织 肝内生物转化 代谢产物经肾排出 另外 多数H1受体阻断药还有药酶诱导作用 可加速自身代谢 乙基胺 作用 1 H1受体阻断效应 可完全对抗组胺引起的肠道收缩和支气管痉挛 能部分对抗组胺引起的血管扩张和毛细血管通透性增加 而不能阻断组胺引起的胃酸分泌作用 2 中枢作用 在治疗量时 多数H1受体阻断药有中枢抑制作用 产生镇静和嗜睡 以异丙嗪和苯海拉明最强 而苯茚胺则对兴奋中枢 新合成的阿司咪唑几乎无中枢作用 3 抗胆碱作用 多数有外周抗胆碱作用 可产生阿托品样副作用 异丙嗪等具有很强的抗晕动症作用 可能与其中枢抗胆碱作用有关 H1受体阻断药 用途 变态反应性疾病 对皮肤 粘膜的 型变态反应性疾病 如荨麻疹 枯草热 过敏性鼻炎及血管神经性水肿疗效好 对昆虫叮咬引起的皮肤瘙痒和水肿亦有效 还可用于药疹和接触性皮炎 常用药物 氯苯那敏 苯海拉明 异丙嗪 非那根 氯苯那敏 苯海拉明 异丙嗪 非那根 抗过敏 中枢抑制作用 氯苯那敏 异丙嗪 非那根 苯海拉明 阿司咪唑 药理特点 本品的盐酸盐为白色结晶粉末 易溶于水 苯海拉明 为抗组胺药 能阻断组胺H1受体 缓解组胺引发的病理症状 消除过敏反应 用于治疗动物的各种过敏性疾病 如药物过敏 草麻疹 过敏性皮炎 血管神经性水肿 支气管痉挛 血清病和烧伤 湿疹等有组胺释放的病症 本品还有抑制中枢神经的作用 用药后会出现嗜眠反应 异丙嗪Promethazine 作用用途 为吩噻嗪类抗组胺药 抗组胺作用与苯海拉明相似 作用时间较长24h以上 对中枢神经有较强的抑制作用 用于各种过敏性疾病 晕动症及其他原因引起的恶心 呕吐 也用于组成冬眠合剂 作人工冬眠用 具有降温 止吐 中枢抑制 加强麻醉 镇静镇痛的基本作用 扑尔敏 ChlorphenamineMaleate Chlortrimeton 又名马来酸氯苯拉敏特点抗组胺作用强而持久中枢抑制和嗜睡副作用较轻 阿斯咪唑 Astemizole 又名息斯敏特点抗组胺作用强而持久无中枢镇静作用有较强的抗胆碱作用 作用及副作用比较 强度及持续时间息斯敏 扑尔敏 异丙嗪 苯海拉敏中枢抑制作用异丙嗪 苯海拉敏 扑尔敏 息斯敏 二 H2受体阻断药 对人及动物的胃酸分泌有强大的抑制作用 不仅抑制基础胃酸分泌 也显著抑制组胺 五肽胃泌素 氨乙吡唑 Betazol 茶碱 胰岛素和食物等引起的胃酸分泌 还能对抗组胺对离体心脏的正性肌力和频率作用以及部分对抗组胺的舒血管作用与降压作用 均系从组胺咪唑环的侧链改变而来 其母核与组胺相同 化学 作用 胃肠道黏膜 组胺 胃泌素 H2受体 cAMP 蛋白激酶 碳酸肝酶 H2CO3 H2O CO2 H 胃酸分泌 H2受体阻断药 X H2受体阻断剂的作用机理 应用 胃炎 胃 皱胃及十二指肠溃疡 应激或药物引起的糜烂性胃炎 代表药物 西咪替丁雷尼替丁 第二节前列腺素 Prostaglandin 前列腺素 PG 是存在机体各组织中的一种内分泌素 是平衡机体内环境的一种主要物质 PG是一个含有20个碳的不饱和脂肪酸的化合物 它几乎在各组织的细胞膜内均可合成 各组织细胞所合成和分泌的前列腺素 经过血液循环 在肺 肝 肾等器官大部分灭活而失去活性 PG是种误称 前列腺液中类似前列腺素的活性物质并不多 精液内的前列腺素主要来自精囊 哺乳动物机体内所含前列腺素极广 如生殖系统 精液 雄性副性腺 子宫内膜 卵巢 胎盘 脐带 经血 羊水及脑 肺 肾 支气管 胸腺 脊髓 虹膜 甲状腺 肾上腺 心肌 脾 胃粘膜 肠 血浆 血小板 脂肪 神经组织内 前列腺素 命名PG 英文字母 下标数字 西腊字母型侧链双键数侧链方向如 前列腺素 Prostagladinum PG PGF2 生物合成与降解 前列腺素生物学作用 PG具有强大的生物活性 在体内起着传递信息的重要作用 第二信使 不同的前列腺素可以产生不同的生理效能 在心血管系统疾病中 它可以通过扩张血管治疗心绞痛 降低血压 在呼吸系统疾病中 它可以通过舒张支气管平滑肌治疗哮喘 在消化系统疾病中 它可以通过抑制胃酸分泌 增加粘液分泌保护胃粘膜而治疗消化性溃疡 在妇产科疾病中 它可以通过引起或加强子宫收缩用于引产和人工流产 在泌尿男性学科中 它可以通过注入阴茎海绵体内引起充血治疗阳痿等 参与血小板的凝集 炎症反应 电解质流动 疼痛 发热 神经冲动传导和细胞生长 主要作用是保护作用 主要作用于血管和平滑肌 有许多前列腺素的作用相反 PGI2 TXA2PGE2 PGF2 常用药物 地诺前列素Dinoprost别名 前列腺素F2 PGF2 作用 生殖系统 溶解黄体 收缩子宫 促进垂体前叶释放黄体生成素 影响精子的发生及移行 干扰输卵管的活动及胚胎附植 兴奋子宫平滑肌 对各期子宫都有作用 妊娠末期特敏感 应用 同期发情 治疗持久黄体和卵巢黄体囊肿 催情 公畜提高射精量 催产 引产 排除死胎 子宫蓄脓 慢性子宫内膜炎 氯前列醇 性质 为PGF2 的合成同系物 应用 用于牛 引起黄体功能和形态的退化 黄体溶解 对非妊娠牛 于用药后2 5天发情 妊娠牛则发生流产 亦用于肉牛和未泌乳小奶牛的下列情况 1 终止误配所致的妊娠 适用于交配后一周至怀孕5个月内的母牛 注射后约4 5天流产排出胎儿和胎盘 但怀孕5个月后应用时则引产作用下降而增加难产率 2 控制繁殖 在注射前经直肠检查 一定要解剖结构正常 并未妊娠和黄体成熟后 才能期望于注射后2 5天发情 始可进行人工授精 此外 还可诱导母猪分娩 通常于预产期前两天给药后36小时开始分娩 第三节解热镇痛抗炎药 解热镇痛抗炎药 antipyretic analgesicandanti inflammatorydrugs 是一类具有解热 镇痛 而且大多数还有抗炎 抗风湿作用的药物 它们在化学结构上虽属不同类别 但都可抑制体内前列腺素 prostaglandin PG 的生物合成 目前认为这是它们共同作用的基础 由于其特殊的抗炎作用 故本类药物又称为非甾体抗炎药 non steroidalanti inflammatorydrugs NSAID 乙酰水杨酸是这类药物的代表 因此有人将这类药物称为乙酰水杨酸类药物 它们有以下三项共同作用 下丘脑体温调节中枢通过对产热及散热两个过程的精细调节 使体温维持于相对恒定水平 传染病病原体及其毒素 外热原 刺激中性粒细胞 产生与释放内热原 可能为白介素 1 IL 1 后者进入中枢神经系统 作用于体温调节中枢 将调定点提高 这时产热增加 散热减少 因此体温升高 其他能引起内热原释放的各种因素也都可引起发热 作用机理 实验证明内热原并非直接作用体温调节中枢 全身组织的多种PG都有致热作用 微量PG注入动物脑室内 可引起发热 其中PGE2致热作用最强 其他致热物质引起发热时 脑脊液中PG样物质含量增高数倍 这说明内热原可能使中枢合成与释放PG增多 PG再作用于体温调节中枢而引起发热 解热镇痛药对内热原引起的发热有解热作用 但对直接注射PG引起的发热则无效 它们是通过抑制中枢PG合成而发挥解热作用的 治疗浓度理的解热镇痛药可抑制PG合成酶 环加氧酶 cyclooxygenase COX 减少PG的合成 这类药物只能使发热者体温下降 而对正常体温没有影响 1 解热作用 发热是机体一种防御反应 而且热型也是诊断疾病重要依据 一般发热可不必急于使用解热药 但热度过高和持久发热消耗体力 严重者可危及生命 这时应用解热药可降低体温 缓解高热引起的并发症 解热药只是对症治疗 应着重病因治疗 2 镇痛作用 解热镇痛药仅有中等程度镇痛作用 对各种严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效 对临床常见的慢性钝痛如头痛 牙痛 神经痛 肌肉或关节痛 痛经等则有良好镇痛效果 不产生欣快感与成瘾性 故临床广泛应用 本类药物镇痛作用部位主要在外周 在组织损伤或发炎时 局部产生与释放某些致痛化学物质 也是致炎物质 如缓激肽等 同时产生与释放PG 缓激肽作用于痛觉感受器引起疼痛 PG则可使痛觉感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性提高 因此 在炎症过程中 PG的释放对炎性疼痛起到了放大作用 而PG E1 E2及F2a 本身也有致痛作用 解热镇痛药可防止炎症时PG的合成 因而有镇痛作用 这说明为何这类药物对尖锐的一过性刺痛 由直接刺激感觉神经末梢引起 无效 而对持续性钝痛 多为炎性疼痛 有效 但它们部分地通过中枢神经系统而发挥镇痛作用的可能性也不能排除 3 抗炎作用 大多数解热镇痛药都有抗炎作用 对控制风湿性及类风湿性关节炎的症状有肯定疗效 但不能根治 也不能防止疾病发展及合并症的发生 PG还是参与炎症反应的活性物质 将极微量 ng水平 PGE2皮内或静脉或动脉内注射 均能引起炎症反应 而发炎组织 如类风湿性关节炎 中也有大量PG存在 PG与缓激肽等致炎物质有协同作用 解热镇痛药抑制炎症反应时PG的合成 从而缓解炎症 分类 常用的解热镇痛抗炎药按化学结构可分为 水杨酸类 乙酰水杨酸抗炎作用较强苯胺类 几无抗炎作用吡唑酮类 三安 保泰松等均为安替比林的衍生物 均具有抗炎 解热 镇痛的良好效果 吲哚类 吲哚美辛抗炎作用较强他有机酸 有机酸的抗炎作用中等各类药物均具有镇痛作用 但在抗炎作用方面则各具特点 一 水杨酸类 水杨酸类 salicylates 药物包括乙酰水杨酸 acetylsalicylicacid Aspirin 和水杨酸钠 sodiumsalicylate 水杨酸本身因刺激性大 仅作外用 有抗真菌及溶解角质的作用 本类药物中最常用的是乙酰水杨酸 乙酰水杨酸 阿司匹林 Aspirin 作用 1 较强的解热镇痛 消炎 抗风湿作用 降低发热的体温 对正常体温几乎无影响 2 减少PG生成 明显镇痛作用 慢性疼痛较好 对锐痛或一过性刺痛无效 3 用量大时还可促进尿酸排泄 4 还具有减少血栓烷A2 TXA2 合成 抗血小板聚集的作用 延长出血时间 防止血栓形成 应用 1 解热镇痛 发热 感冒 风湿症和神经 肌肉 关节疼痛及痛风症等急性风湿热 类风湿关节炎治疗 2 小剂量预防心肌梗塞 脑血栓及术后血栓形成 不良反应及注意事项 胃肠功能紊乱 表现为恶心 呕吐 腹痛 大剂量长期服用可引起胃炎 隐性出血 加重溃疡形成和消化道出血等 若与适量碳酸钙同服 可减少反应的发生 但不宜与碳酸氢钠同服 因后者可加速本品的排泄而降低疗效 对凝血系统的影响 大剂量长期服用 可抑制凝血酶的合成 增加出血倾向 由于本品不可逆性的抑制血小板凝聚 延长出血时间 变态反应 少数可出现荨麻疹 粘膜充血 哮喘等过敏反应 其中过敏性哮喘较多见 表现为服药后数分钟产生呼吸困难 喘息 严重者可威胁生命 故有哮喘病史的患者禁用本品 阿司匹林哮喘 中毒反应 长期大量应用可产生头痛 眩晕 耳鸣 视听力减退 嗜睡 出汗等反应 这是水杨酸盐慢性中毒的表现 多见于风湿病的治疗 严重者有精神紊乱 酸碱失衡和出血 此时应立即停药 并采取各种对症治疗措施 肝 肾功能不良的患者应慎用或禁用本品 对猫毒性大 二 苯胺类 对乙酰氨基酚 acetaminophen 又名扑热息痛 paracetamol 是非那西丁 phenacetin 的体内代谢产物 二者都是苯胺衍生物 具有相同的药理作用 非那西丁 phenacetin 作用与应用 解热作用强于镇痛作用 药效强度与阿斯匹林相当 作用徐缓而持久 毒性较低 非那西丁的轻度镇痛作用能维持3 4小时 与水杨酸类合用的协同作用 使镇痛效果增强 临床用于小动物的解热镇痛 本品也是APC片剂的组分之一 不良反应 1 剂量过大或长期大量应用 可引起高铁血红蛋白血症 出现缺氧发绀 2 本品不适用于猫 扑热息痛对乙酰氨基酚 解热镇痛药 作用持久 副作用小 无抗炎抗风湿作用 主要用作小动物的解热镇痛 作用与用途 制剂 片剂 每片0 5克 注意事项 猫 猪不宜用 因可以引起严重的毒性反应 三 吡唑酮类 这类药物包括氨基比林 安乃近 保泰松 羟基保泰松 丙吡唑酮类 Azapropazone 及磺吡拉宗等 保泰松Phenylbutanzane 布他酮Butazeludin 及羟基保泰松 oxyphenbatuzone 羟基保泰松是保泰松的活性代谢物 二者的作用 应用及不良反应相似 氨基比林 匹拉米洞 有较强的解热 镇痛和抗风湿作用 镇痛作用徐缓而持久 作用机制与水杨酸类相同 作用较扑热息痛强 其镇痛剂能增强其镇痛效力 有利于缓和疼痛症状 本品还有抗风湿和消炎作用 作用徐缓持久而强 故广用于肌肉痛 关节痛和神经痛等 按不同比例与巴比妥制成复方制疗急性风湿性关节炎 氨基比林的单方针 片剂已被淘汰 但在一些复方制剂中 作为主要成分仍在大量使用 其制剂有复方氨基比林注射液和安痛定注射液等 可致粒细胞减少 作用与应用 保泰松有消炎 止痛 解热作用 抗炎作用较强 对炎症性的疼痛效果较好 还有促进尿酸排泄作用 主要用于治疗风湿性和类风湿性关节炎 腱鞘炎 粘液囊炎 睾丸炎及家畜痛风等 治疗风湿症时 须连续用药 直至病情好转 不良反应 保泰松对胃肠道刺激性较大 对造血系统亦有毒性 故水肿 肝肾损害 心脏病 溃疡病等患畜禁用或慎用 食品动物 泌乳奶牛禁用 保泰松 布他酮 安乃近是氨基比林和亚硫酸钠结合的化合物 作用与氨基比林相似 具有较显著的解热作用与较强的镇痛作用 也有抗炎和抗风湿作用 安乃近不能与氯丙嗪合用 以防引起体温剧降也不能与巴比妥类及保泰松合用 因其相互作用影响微粒体酶 临床上主要用于肌肉痛 风湿痛 发热性疾病和疝痛等 药理作用 副作用 虚脱 过敏性皮肤反应和血液系统的变化 其中 过敏反应严重者可发生剥性脱皮炎 大疮性表皮松懈症 有引起死亡的危险 还可引起粒细胞减少 血小板减少 甚至发生再生障碍性贫血而导致死亡 安乃近 Analgin 又名诺瓦尔精 Nvolgin 四 吲哚类 属芳基乙酸类 抗炎作用特强 对炎性疼痛效果显著 吲哚美辛 阿西美辛 硫茚酸 托美丁 苄达明 通过抑制体内前列腺素 PG 合成而产生解热 镇痛及消炎作用 对炎症组织可阻止痛觉神经冲动的形成 抑制炎性反应 包括白细胞活动的抑制及溶酶体酶的释放受限 起到消炎 镇痛作用 解热作用 缓解炎性疼痛作用明显 用于急 慢性风湿性关节炎 痛风性关节炎及癌性疼痛 也可用于滑囊炎 腱鞘炎及关节囊炎等 主要用于治疗类风湿性关节炎 强直性脊椎炎 骨关节炎 作用与用途 胃肠道反应 恶心 呕吐 腹痛 腹泻 溃疡 有时并引起胃出血及穿孔 犬猫常见 可引起肝功能损害 抑制造血系统 粒细胞减少等 偶有再生障碍性贫血 过敏反应 常见的有皮疹 哮喘 与阿司匹林有交叉过敏性 吲哚美辛 不良反应 药理作用 具有消炎 解热 镇痛作用 对炎症性疼痛有效 抗炎作用与保泰松相似或稍强 本品尚有罂粟碱样解痉作用 作用机制主要是抑制前列腺素合成 苄达明 适应症 常用于手术及外伤所致的各种炎症以及关节炎 气管炎 咽炎等 可与抗生素或磺胺类合用 不良反应 皮肤局部用药不良反应有红斑 皮疹 服用本品后有时有轻度食欲不振 腹泻 胃酸过多 头晕 失眠等症状 并可能引起白细胞减少 五 丙酸类 丙酸类较阿司匹林 吲哚美辛和吡唑酮类易被耐受 并有显著优点 虽然药物多 但其作用 应用和不良反应都相似 本类药物具有解热 镇痛 抗炎作用 唯作用强度有差异 口服吸收迅速完全 血浆蛋白结合率高 不良反应主要有皮疹 眩晕 乏力 偶致视觉听觉紊乱 转氨酶升高等 此类药物中布洛芬为首先被广泛使用的药物 白色结晶粉末 稍有特异臭 溶于乙醇 1 15 氯仿 1 l 乙醚 1 2 丙酮 1 1 5 及氢氧化碱或碳酸碱溶液 在水中几乎不溶 熔点74 5 77 5 性质 犬口服后迅速吸收 0 5 3h血药浓度达峰值 消除半衰期t1 2为4 6h 血浆蛋白结合率为99 本品排泄迅速 吸收量的90 以上主要以羟基化合物和羧基化合物形式从尿中排泄 药代动力 具有镇痛 消炎及解热作用 对血小板粘着和聚集反应亦有抑制作用 并延长出血时间 其抗炎作用与阿司匹林 保泰松 吲哚美辛相似而副作用较之为轻 解热作用与阿司匹林相近 对轻 中度术后疼痛 痛经等镇痛疗效优于阿司匹林 作用机制是通过抑制环氧酶的活性 阻断前列腺素生物合成而起作用 适用于解热 减轻轻度至中度疼痛 如关节痛 神经痛 肌肉痛 头痛 偏头痛 痛经 牙痛 感冒及流感症状 布洛芬Ibuprofen 不良反应的总发生率甚低 最常见的反应为恶心 呕吐 其次是腹泻 便秘 腹痛 偶见轻度消化不良 皮疹 胃肠道溃疡及出血 对阿司匹林或其他非甾体类抗炎药过敏者 对本品有交叉过敏反应 出血性疾病 消化道溃疡 肾功能不全者慎用 犬2 6d可见呕吐 2 6周可见胃肠损害 本品具有明显的消炎 镇痛