I-125治疗脑肿瘤国外现状概览.docx

125I粒子70年代进入临床。80年代以来，125I粒子在神经外科的应用报道不断增多。美国，德国，加拿大，巴西，芬兰和日本等国均有报道。治疗的靶肿瘤主要是颅内恶性肿瘤，但也有良性肿瘤的治疗报告。所治疗的恶性肿瘤主要包括低级别胶质瘤，胶质母细胞瘤，非胶质母细胞瘤的恶性胶质瘤（主要指间变性胶质瘤）和脑转移瘤。良性肿瘤包括颅咽管瘤和脑膜瘤。治疗效果：肯定的多，否定的少。但严格随即化对照研究报告甚少。因此，群览文献，分清哪些文献的结论是可信的，哪些文献是尝试报告，甚为重要。国内开展此工作的医院不少，所做工作也有报告，未见规范性研究，切忌125I粒子在神经外科乱用滥用。在此，复习国外1990年以来的若干文献，重点介绍几篇重要文献，以供国内神经外科同行参考。125I粒子暂时植入：1.综合报告：回顾性研究2003年，巴西圣保罗大学医学院的Teixeira等报告138例颅内肿瘤接受125I粒子间质内放疗的经验。91年至98年，采用立体定向125I粒子植入治疗50例胶母，45例低级别胶质瘤，19例间变性星形细胞瘤，23例转移瘤，1例脑膜瘤。局麻下手术，先行立体定向活检。接着植入含125I粒子的1.6mm直径的尼龙管并固定于骨孔处。术后1224小时病人出院。周缘剂量达到60Gy时拔除插管。放疗时间212周。有4例病人永久植入。胶母，间变性胶质瘤和转移瘤病人还接受了分次外放疗（54Gy）。有些病人接受了化疗（卡氮介220mg/m26周）。实施125I粒子（1020mCi）植入，良性肿瘤CT所示肿瘤周缘最低剂量60Gy；恶性肿瘤周缘外1cm的最低剂量为60Gy。病人随访178（平均21.2）个月。KPS评分平均76分。52%的病人定向取得病理诊断；余者开颅取得病理诊断。病变体积22110(38.8)cm3。63的病变位于脑叶；21.8%位于脑深部，13.8%位于脑干。以生存率评价治疗效果。低级别胶质瘤平均生存时间42个月，5年生存率大于50%；胶母平均生存时间15个月，2年生存率40%。转移瘤平均生存时间10个月，1年生存率超过。肿瘤的体积和部位与生存时间无明显相关性。年龄小于40岁，KPS评分高于70分效果较好。5例病人发生感染（3例头皮感染，2例骨髓炎），2例病人切口脑脊液漏。即使有神经病学并发症也不超过36小时。结论：间质内放疗是安全有效的脑肿瘤治疗方法。Teixerra MJ et al：Interstitial irradiation for CNS lesions. Stereotact Funct Neurosurg 81:24-29, 20032.低级别胶质瘤：回顾性研究1995年，德国Kreth 等报告低级别胶质瘤125I粒子间质内放疗经验。该文回顾性分析了1979年至1991年455例低级别胶质瘤（WHO1级和WHO2级）125I粒子间质内放疗病人的存活时间，生活质量和恶变风险。作者采用永久性植入（1979-1985）和暂时性植入（1985以后）两种方法，均采用低剂量率（小于等于10cGy/h），肿瘤边缘的参考剂量为60-100Gy。通过CT增强扫描和序列活检来确定肿瘤边界。通过立体定向的方法植入125I粒子。暂时法粒子植入时间是20-30天。例数 5年生存率（） 10年生存率（）毛细胞型星形细胞瘤 97 84.9 83WHO2级星形细胞瘤 250 61 51少突星形细胞瘤 60 49少突神经胶质瘤 27 50肥胖细胞型星形细胞瘤 21 32WHO2级胶质瘤，年轻和行为状态好的病人预后好。不利的预后因素包括：中线移位，CT扫描显示增强影，放疗或手术后肿瘤复发。肿瘤的位置并不影响预后，本组27例为深部肿瘤。肿瘤恶变是死亡的主要原因。恶性变的重要风险因素是病人的年龄，CT扫描肿瘤增强，手术或放疗后肿瘤复发。围手术期死亡率0.9%，围手术期致残率1.7%。放疗引起的并发症为2.7%，经常发生在大体积肿瘤以及永久植入之后。作者认为，对发生于脑内任何部位的单发的边界清楚的直径小于4cm的低级别胶质瘤，125I粒子间质内放疗是一特别有效的治疗方法。对手术和放疗后的病人同样有效。Kreth FW et al：Interstitial radiosurgery of low-grade gliomas. J Neurosurg 82:418-429, 19953.新近诊断的恶性胶质瘤：无效，结论可靠（多中心前瞻性随机化研究）2002年，美国NIH脑肿瘤合作研究组87-01临床试验报告，手术外放疗卡氮介化疗与手术125I粒子补充间质内放疗外放疗卡氮介化疗两种治疗策略的效果的随机化比较结果。作者强调指出该试验的目的是研究新近诊断的经病理学证实恶性胶质瘤外加粒子植入放射治疗的效果。87年12月至94年4月，299例符合筛选条件的病人被随机地分配到两大研究组中。29例病人违背试验草案被剔除，所以最后有效研究病例是270例。137例接受外放疗卡氮介化疗，133例接受125I粒子植入治疗外放疗卡氮介化疗。方法：间质内放疗治疗：植入规划设计时，使增强的肿瘤周边（最远不超过肿瘤边缘1cm）剂量率达到40cGy/h。该轮廓线总剂量达到60Gy。用立体定向的方法植入带125I粒子的导管。植入后48小时内行增强CT扫描进行术后质量认证。一般术后5-7天拔除植入导管。确认40cGy/h轮廓线达到60Gy10%。一般肿瘤边缘外2cm左右的地方接受的放射剂量是15Gy。病人植入含125I粒子导管后至拔除导管前要戴铅帽，并进行放射剂量监测。外放射治疗：起初，全脑照射（43Gy/25次）肿瘤体积补充照射（17.2Gy/10次）。64例病人后，采用瘤周3cm边缘范围内60.2Gy/35次放疗。化疗：采用卡氮介（BCNU）化疗。静脉用药，200mg/m2，30-60分钟输完，每8周1次。在首次外放疗前16-48小时开始，累计总剂量达到1500mg/m2。每次用药前监测血像，肝肾肺功能。肺功能低于基础值15%，停止化疗。结果：持续随访3年。平均随访83.4周。6例病人活过6年，最长者活过450周。总的中位生存期是64.3周。外加碘放疗的病人中位生存期是68.1周。只接受外放疗和卡氮介化疗的病人的中位生存期是58.8周。但统计学分析两组生存期无显著差异（P=0.101）。病理学：p0.0001本组85%的病人是胶母。非胶母的病人生存期明显长于胶母。非胶母中位生存时间是154.3周，而胶母病人是59.7周。胶母亚组比较，125I粒子植入组病人生存期的延长（64.0/58.1周）并没有统计学意义。非胶母亚组比较，125I粒子植入组病人生存期的缩短（141.8/225.4周）并没有统计学意义。本组报告的结果与1991年Gutin等以及Laperriere的结果相似。Gutin报告接受125I粒子植入的胶质母细胞瘤病人生存期88周。但非胶质母细胞瘤组（间变性星形细胞瘤）得到与本组相似结论：125I粒子植入治疗无价值。Gutin研究采用的方法是植入前实施外放疗。有38例病人被排除在实验之外，因为外放疗未能减少肿瘤体积。很显然，他们的最后结果代表了特定生物学特点的一类病人，因此在胶质母细胞瘤组病人获得88周生存期这一高数字。Laperriere等报告只有55周生存期，比Gutin报告的低。性别：P=0.043女病人中位生存期是（77.9/69.4）72.3周，男病人是59.7（67.3/55）周。但男女亚组比较，125I粒子植入不影响生存期。KPS评分：P0.000150-60分（38.4周）与70分以上（69.0周）亚组比较，P0.0001。年龄：P0.0001小于54岁组（102.2/77.9周）与大于55岁组（63.7/51.2）比较，生存期随年龄增加而缩短。若干文献研究提示，年龄，KPS评分和病理学是影响预后的重要因素。经统计学分析，上述两大组病人之间上述影响预后的指标比较，无显著差异。接受125I粒子间质内放疗的133例病人中124例进行了放射质量认证。肿瘤体积1-117cm3（中位数21cm3）；植入粒子数1-24粒（中位数9粒）。放射活度20-543mCi（中位数135mCi）。仅有3例病人接受剂量超过60Gy 10%范围。讨论：放疗在原发颅内恶性肿瘤的治疗方面占有突出地位。过去的许多年里一直试图增加放射剂量来延长病人的生存期。全脑或肿瘤局部接受40-70Gy放疗，问题是为延长生存期而继续增加剂量正常脑组织不能耐受。植入放射源（125I粒子）这一想法是为了有效增加肿瘤内放射剂量同时肿瘤周围正常脑组织避免过高剂量带来的损害。以前曾有报告，在实验模型中，持续低剂量率照射可增加肿瘤治疗的有效性。但作者未曾在临床上获得这样的经验。考虑到乏氧细胞对低剂量率更敏感，因此，有必要对间质内放疗重新审视。在2001年晚些时候，Videtic等报告，125I粒子植入治疗肿瘤体积越大生存期生存期越短。与本组结果不符。Videtic和Fernandez的报告均应用永久植入法，并且均是在标准的外放疗后实施125I粒子植入。研究表明125I粒子植入治疗不能进一步抑制新近诊断的肿瘤的生长，那么，现在用于增加瘤床放射剂量的非创伤性方法，如伽玛刀或放射外科也同样不能获得好的效果。生存期可能与一些常见的预后因素有关。不论用什么方法治疗，年龄、KPS评分、病理学和性别，都是基本的预后因素。该试验组还对一个老技术进行了新试验，结果表明，通过将125I溶液注入膨胀的球囊实施瘤内放疗，不能延长新近诊断胶质瘤的生存期。结论：对新近诊断的恶性胶质瘤病人，在接受常规治疗（外放疗BCNU化疗）外，先期增加放射剂量的125I粒子植入并不能延长病人的生存时间。对此类病人，非创伤性的放射外科和其它应用于局部的放疗方式的作用也不能肯定。Selker RG et al：The Brain Tumor Cooperative Group NIH Trial 87-01：A randomized comparison of surgery, external radiotherapy, and carmustine versus surgery, interstitial radiotherapy boost, external radiation therapy, and carmustine. Neurosurgery 51:343-357，2002另外，1998年，加拿大多仑多大学的Laperriere报告相似的随即化研究，新近诊断的恶性星形细胞瘤病人接受常规外放疗或125I粒子植入加外放疗。外放疗50Gy/25次/5周。125I粒子植入治疗方法与上文相似。结论：立体定向125I粒子植入，不能延长新近诊断的恶性星形细胞瘤的生存期。4.复发的恶性胶质瘤：否定的多。无大宗报告。1994年，美国Iowa大学Ryken等报告125I粒子间质内放疗与减体积手术对复发恶性胶质瘤的治疗效果比较。20例接受125I粒子间质内放疗，22例接受减体积手术。统计学结果显示，125I粒子间质内放疗与再次减体积手术相比，并不能延长病人生存期（24/28周，P=0.45）。原因是复发的恶性胶质瘤往往有远处肿瘤浸润，有时甚至到达病变对侧。Ryken TC et al: Interstitial brachytherapy versus cytoreducctive surgery in recurrent malignant glioma. Stereotact Funct Neurosurg 63:241-245, 19945.转移瘤：均为回顾性报告，无随机化前瞻性对照研究。亦无与立体定向放射外科的效果比较。多个报告效果肯定。1.McDermott MW et al：Interstitial brachytherapy for intracranial metastases. Neurosurgery Clinics of North America 7（3）：485-495，19962.Bernstein M et al：Brachytherapy for recurrent single brain metastasis. Can. J. Neurol. Sci. 22:13-16, 19953.Ostertag CB et al：Interstitial iodine-125 radiosurgery for cerebral metasdtases. British J Neurosur 9:593-603, 19956.颅咽管瘤：个案2000年，土耳其的Barlas等报告2例颅咽管瘤125I粒子暂时植入治疗后随访6年的结果。均为成人，拒绝开颅手术。通过立体定向活检取得诊断。1例直径4cm的实性肿瘤，瘤周剂量率12cGy/h，总剂量67Gy；1例为直径2.7cm的囊实混合性肿瘤，瘤周剂量率14cGy/h，总剂量60Gy。内放疗后3个月，肿瘤体积开始缩小，中心密度减低，1例肿瘤12个月时缩小到1cm，另1例肿瘤24个月时完全消失。两例病人均功能恢复，无放疗引起的毒副作用，治疗后6年无复发。两例结果显示实性颅咽管瘤对间质内放疗敏感。Barlas O et al：Interstitial irradiation for craniopharyngioma. Acta Neurochirurgica（Wien） 142:389-395， 20007.永久植入与暂时植入的比较：回顾性非随机化研究1992年，美国Wayne大学的Zamorano等报告永久125I粒子植入加外放疗治疗恶性脑肿瘤。1986-1990，125I粒子植入治疗恶性脑肿瘤114例。初始64例是暂时性植入，剂量率40cGy/h，总剂量60Gy；为减轻高剂量对正常脑组织的损伤，后50例采用低剂量率永久植入，4-7cGy/h，总剂量100-120Gy，同时实施外放疗50Gy。这一方法的理论基础是通过同时实施的外放疗的每日补充来增加低剂量率植入治疗的效果，抑制在延长的低剂量放疗过程中肿瘤细胞的增值。结果：原发肿瘤组，62例，中位生存期66.6周，1年和2年生存率分别是75%和47%。其中暂时性植入25例，中位生存期60.4周1年和1年半的生存率分别是59%和30%；永久性植入37例，细分三组：植入后第二天开始外放疗组19例，1年和2年的生存率分别是79%和59%；外放疗开始后实施植入的9例，中位生存期58.3周，1年和1年半的生存率分别是100%和50%；另9例未行外放疗，均存活，2年生存率100%。原发肿瘤组单因素分析，植入类型（暂时或永久）、年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤体积、粒子源活度、治疗前KPS评分、治疗后KPS评分变化（不变或提高与降低）、治疗开始时的神经病学分级、神经病学分级的变化（不变或改善与恶性变）、外放疗总剂量、组织学（多型胶母与间变性星形细胞瘤）、手术类型（切除与活检）以及诊断到植入时间。对生存的明显的影响因素包括植入类型（永久性植入病人生存期长于暂时组，P0.002），年龄（P0.0001），肿瘤体积（P0.009），KPS评分变化（P0.001），随访时神经病学分级（P0.0001），组织学（P0.02）以及手术类型（P0.001）Cox模型多因素分析表明，年龄（P0.001）和手术种类（P0.007）对生存期影响有统计学意义。复发肿瘤组，34例，中位生存期41.4周，1年和1年半生存率分别是38%和13%。其中暂时性植入23例，中位生存期42周，1年和1年半生存率分别是39%和10%。永久性性植入11例，中位生存期39.9周，1年和1年半生存率分别是36%和36%。单因素分析表明，影响生存的因素是KPS评分变化（P0.0001）和随访时的神经病学分级（P0.0008）。本组中植入类型并未影响生存期。Cox模型多因素分析表明，仅最初神经病学分级（P0.007）对生存期影响有统计学意义。转移瘤组，18例，中位生存期44.1周，1年和1年半生存率分别是44%和28%。其中暂时性植入16例，中位生存期44.1周，1年和1年半生存率分别是44%和25%。永久性性植入2例，因病例太少无法统计分析。转移瘤组单因素分析表明，仅有KPS评分变化（P0.0001）和神经病学分级（P0.008）对生存期有影响。植入类型间无法比较。植入后6个月比较：原发肿瘤组，永久植入者很少发生神经病学分级恶化（P0.01），永久植入者KPS评分降低的发生率低（P0.05例数 1, 3, 5， 10年生存率（）小于12cm334 83.3 63.3 56.8 42.4 小于12cm3 26 77.3 36.4 31.8 26.3 术前KPS评分：P=0.03例数 1, 3, 5， 10年生存率（）大于7048 88.9 60 57.1 42.9 小于等于70 12 45.5 18.2 9 9 中位生存时间为57个月。19例在植入后接受再手术。11例为肿瘤复发，7例放射坏死，1例脑脓肿。年龄小于40岁，浅表肿瘤，KPS大于70，是有利的预后因素。结论：对于非胶母高级别胶质瘤，该治疗延长了生存时间，减少了并发症的发生率，提高了生活质量。为进一步肯定这一结果，需要多中心随机化前瞻性研究。Zamorano L et al：Permanent iodine-125 inerstitial radiation therapy in the treatment of non-glioblastoma multiforme high-grade glioma. Stereotact Funct Neurosurg 81:10-17, 20032.原发胶质母细胞瘤：回顾性研究2000年，荷兰阿母斯特丹Koot和德国科隆ddd报告84例原发胶质母细胞瘤间质内放疗。永久125I粒子植入，2.52.9cGy/h，5060Gy；暂时125I粒子植入，4.6cGy/h，6080Gy；后外放疗1030Gy，肿瘤体积23cm3。暂时192Ir植入，61cGy/h，40Gy，植入前外放疗60Gy，肿瘤体积48cm3。结果：125I组和192Ir 组中位生存期大约都是16个月，比对照组（减体积手术后外放疗）长6个月。结论：原发胶母，内照射治疗，剂量率不起主要作用。（分析：两个单位，外放疗的剂量及顺序，内照射剂量。）Koot RW et al：Brachytherpy: results of two different therapy strategies for patients with primary glioblastoma multiforme. Cancer 88:2796-802, 20003.脑膜瘤：无对照1996年，芬兰的Vuorinen等报告采用立体定向125I粒子永久植入技术治疗25例鞍旁斜坡脑膜瘤19例老年球形脑膜瘤。瘤周总剂量由100Gy渐增至150Gy。操作无死亡，亦无严重出血。但25鞍旁斜坡脑膜瘤中有1例发生穿刺引起的动眼神经损伤。44例中有2例术后CT扫描发现粒子移位到肿瘤表面。粒子周围发现不增强的低密度环，12个月时中位直径是10.5mm，初始活度是8.7mCi。总体上说，脑膜瘤体积逐渐减少。鞍旁脑膜瘤中位随访期为19(6-32)个月，4例肿瘤中度缩小，13例轻度缩小，5例无变化。术前动眼、滑车、外展神经症状在17例中继续存在，8例消失。但25例中有9例出现面部麻木或面麻症状加重，表明三叉神经可能对此种放疗更敏感。19例老年球形脑膜瘤病人，中位随访期14(5-26)个月。12个月时，残留肿瘤体积的百分比中位数是46%，真实生存率是78%；24个月时真实生存率是62%。虽然肿瘤体积缩小，脑水肿会持续存在。结论：立体定向125I粒子植入治疗颅内脑膜瘤较安全。间质内放疗对控制颅内中等大小的脑膜瘤可能是可考虑的方法，引起的脑水肿较轻微。但其长期效果和副作用有待于进一步随访。Vuorinen V et al：Interstitial radiotherapy of 25 parasellar/clival meningiomas and 19 meningiomas in the elderly. Acta Neurochirurgica (Wien) 138:495-508, 1996开颅术中植入：1.复发的胶质母细胞瘤：回顾性研究2000年，Ohio的Patel等报告40例复发的胶质母细胞瘤，在手术大部切除后行低剂量率125I粒子瘤床植入。0.5750.855（0.725）mCi；肿瘤大小7.591.1（47.3）cm3；KPS评分40-100（70）；植入粒子数23155（75）枚；总剂量120160Gy。直视下植入，用止血纱布和氰基丙烯酸黏合剂或纤维胶固定，前提是术腔与脑室不临近。粒子间距710mm（1mCi的粒子，5mm处为104Gy，10mm处为26Gy）。早期33例处方剂量