多器官功能障碍综合征发病机制的研究进展.doc

多器官功能障碍综合征发病机制的研究进展Research Advancement Of Multiple Organ Dysfunction Syndrome Pathogenic Mechanism摘要：多器官功能障碍综合征(MODS)是当今急危重病人死亡的主要原因之一，充分认识其发病机制，以提高救治率，是临床工作中面临的急待解决的重要问题。但由于MODS的发病机制极为复杂，因此至今尚未充分阐明。本综述从炎症发生、微循环障碍缺血再灌注、肠屏障功能损害与细菌移位、凝血系统紊乱、细胞凋亡、基因多态性等方面讨论了MODS发病机制的研究进展。关键词：MODS；发病机制；病因学Abstract: Multiple organ dysfunction syndrome (MODS) is one of the main causes that make serious patients die. In order to improve the recover rate , we must realize the pathogenic mechanism of MODS sufficiently. It is the most important problem must be solved .As a result of its complexity, it has not been illustrated completely until now. This summarize discusses the research advance of the mechanism of MODS from inflammation, disorder of microcirculation ischemiareperfusion, injuring of intestine barrier and bacteria translocation , disorder of coagulation ,cell apoptosis ,genic polymorphism .Key words : MODS； pathogenic mechanism ；etiology.1、概念及发展简史多器官功能障碍综合征(MODS)是当今急危重病人死亡的主要原因之一，MODS若不能及早逆转，可能进一步发生多器官功能衰竭（MOF），病死率高达50%-90%。所以，充分认识MODS病因及发病机制，早期诊断与治疗，提高临床救治水平，及时阻断其发展是极为重要的。因此，MODS成为了当今医学界的热点问题之一。在过去的20余年中，人们对MODS的认识不断深化和完善。与MODS相关的概念始于19731年。Tilney等对腹主动脉瘤手术成功患者观察发现，术后45天患者相继发生肾、肺、肝、心脏等器官功能衰竭而死亡，因而首次提出“序贯性系统功能衰竭”的观点。1977年Eiseman等给予命名为多器官功能衰竭(MOF)，即指疾病或损伤过程中，序贯发生2个或2个以上系统、器官功能衰竭。1992年美国胸科学会(ACCP)和危重病学会(SCCM)共同倡议将沿袭多年的MOF改称为MODS，其定义为当机体受到休克、创伤、严重感染、大面积烧伤等严重打击后，同时或继发序贯出现两个或两个以上器官系统功能不全的综合征。上述概念的发展反映出MODS是MOF发生过程线上的一点，并具有可逆转性，从而改变了人们对MOF治疗的消极被动态度。由于MODS发病机制极为复杂，一直以来都未能对其完全阐明，但90年代以来，随着细胞生物学和分子生物学技术的发展和进步，人们对MODS的认识从整体和器官水平转向细胞、分子乃至基因水平，从炎症反应、组织修复、细胞凋亡、基因调控以及信号转导等方面对MODS发病机制的认识日益深入，取得了令人瞩目的进展。本文侧重讨论MODS发病机制的某些研究进展。2、MODS的发病机制2.1、炎症与MODS目前研究认为,全身炎症反应综合征（SIRS）是导致MODS发生的重要机制之一，SIRS是因炎性细胞广泛被激活，并大量释放引起的失控性炎症反应，血浆中出现肿瘤坏死因子tumor necrosis factor，TNF-)、白细胞介素一1(interleukins1，IL-1)、IL一6、IL8等多种促炎因子和其它炎症介质，抗炎细胞因子(IL1ra、IL4、IL10、IL11、IL13、sTNFR)等亦显著增加，白细胞和内皮细胞大量表达黏附分子，若炎症反应失控，则出现细胞因子级联效应，引起组织细胞损伤，从而可能导致MODS的发生。现认为：由SIRS到MODS是一个循序渐进的过程,“SIRS是MODS的共同通路”。2.1.1、NFB近来研究2发现核因子kappa B(nuclear factorkappa B，NFB)是参与许多炎性介质调控的重要基因转录因子NFB作为近年来发现的具有基因转录调节作用的蛋白质因子，是急性炎症反应的中枢环节，在调节免疫应答、炎症反应及细胞增殖、分化及凋亡等方面起关键作用。NFB可高效诱导多种细胞因子，如TNF、IL1、IL-2、IL-6、IL-8、粒细胞、巨噬细胞集落刺激因子、粘附分子(如ICAM1、VCAM-1、ECAM-1)、iNOS、趋化因子和急性期反应蛋白的基因表达，同时，对参与炎症反应放大与延续(即级联瀑布效应)的多种酶的基因表达具有重要的调控作用。NFB 是一种与基因上游启动子区域结合而启动基因转录的协调蛋白家族，非活性的NFB 与抑制蛋白IB相连，当细胞受刺激时，通过一系列不同的调节酶，使IkB磷酸化、降解，NFB进入细胞核内，激活和免疫有关的基因，参与了许多炎性因子的调控。NFB不仅在炎性因子的转录中起重要作用，而且还参与炎性免疫细胞凋亡(apoptosis)的调节，炎性免疫细胞凋亡在SIRS发生中起重要作用。研究如何抑制NFB的激活，减少促炎基因表达，从而减轻组织损伤和炎症反应以改善SIRS患者的预后具有重要意义。但是，目前NFB在炎症反应中起保护作用还是破坏作用尚有争议。2.1.2、P38MAPKMAPK信号转导通路存在于大多数细胞内，是介导细胞反应的重要信号系统，参与了细胞生长、发育、分化及凋亡等。P38信号转导通路是MAPK家族的重要组成成员，在炎症反应方面起着重要作用。有研究证实3，LPS刺激中性粒细胞能引起P38MAPK磷酸化，从而增强TNF-mRNA及蛋白质表达。P38MAPK在被磷酸化激活后，细胞产生的一种反应就是释放大量致炎因子，如：TNF-、IL-1、IL-8。有证据显示，人类中性粒细胞合成TNF-时，在转录水平甚至翻译水平都要受P38MAPK的调节。2.1.3、白三烯B4（LTB4）LTB4是花生四烯酸经5脂氧合酶（5LO）途径代谢的一系列产物之一，主要由中性粒细胞和巨噬细胞产生，是一种炎症因子。研究发现，LTB4是目前已知最强的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞趋化因子和活化因子之一。但有实验表明4MODS患者MODS评分与外周血LTB4成明显负相关；死亡患者的MODS评分明显高于存活患者，外周血LTB4含量也明显低于存活患者。实验提示晚期MODS患者中，促炎因子LTB4可能因消耗过多而减少，且病情越重，外周血LTB4含量越低，与一般炎症反应有所不同。2.2、微循环障碍、缺血再灌注与MODS各种休克和复苏引起生命器官的微循环缺血和再灌注损伤是MODS发生的基本环节。MODS时机体组织、器官微循环障碍十分明显，内脏器官的血流灌注明显减少。微循环障碍和再灌注损伤通过多种环节导致M0DS5,6。2.2.1、 组织氧代谢障碍研究表明，全身性感染和MODS患者有微循环和细胞线粒体功能损害，存在着氧摄取和氧利用障碍，特别是危重患者常出现“释放依赖性氧消耗”，由此导致无氧代谢，发生组织细胞乳酸中毒。近年的研究从血流分布异常、动、静脉短路的开放、线粒体功能不全等方面证实了这种可能性。此外，多种血管活性物质，如花生四烯酸代谢产物TXA2、LT、PAF、内皮素等的释放，加之NO、PGE2等的舒张血管作用，均参与、诱发或加剧全身微循环障碍，促进MODS发生。2.2.2、 氧自由基损伤大量临床和实验研究表明, 内皮细胞是缺血再灌注过程中氧自由基的最早来源，氧自由基激活补体，促使中性粒细胞和单核细胞活化，释放更多的氧自由基，后者进一步攻击内皮细胞而加重损伤.MODS患者的血中脂质过氧化产物含量显著增高，超氧化物歧化酶显著降低。2.2.3、 血管内皮细胞受损VEC在MODS发生发展的过程中起关键作用，表现为：严重损伤后引起毛细血管通透性增高；促凝途径增强，抗凝与促凝平衡破坏，血栓易于形成；血管舒缩调节功能异常，由内皮细胞产生的ETNO失去平衡，从而导致血管异常收缩；缺血再灌注损伤造成VEC功能发生紊乱，释放氧自由基，参与再灌注损伤过程；通过多种炎性介质上调粘附分子表达，与中性粒细胞相互作用诱导细胞间粘附，进而导致细胞损伤和炎症反应。2.3、肠屏障功能损害与细菌移位SIRS的致病因素是多方面的，应激时肠管可致短暂或较长时间的肠屏障损害，表现为肠粘膜萎缩、破损，肠粘膜通透性增高，细胞和毒素可通过有或无破损的肠粘膜移位到肠系膜淋巴结或其他远处脏器形成细菌移位(bacteria translocation)，诱发SIRS的发生；由于SIRS激发炎性介质释放造成肠血管的低灌注使得局部胃肠道的缺血性梗阻，进一步加重肠粘膜屏障功能的失常，从而使近端肠道成为大量细菌和毒素的积蓄地，通过损伤的肠粘膜进入血循环，成为产生后期MODS的基础；后期的感染再加重肠屏障功能的损害。因此，肠道既可能是SIRS时的开始器官，又是SIRS的靶器官，这种肠源性假说7证明了肠屏障的损害在严重应激反应中导致了细菌和内毒素的移位，并进一步促进内源性细胞因子产生和全身性免疫反应恶化，最终导致MODS及MOF。但是，肠道学说不是独立存在的，与巨噬细胞损伤学说、微循环障碍学说、二次打击学说相互重叠、相互包容，胃肠道屏障功能损伤与MODS形成了互为因果、相互联系、相互影响的复杂机制。2.4、凝血系统紊乱与MODS人们早就认识到弥漫性血管内凝血(DIC)既是MODS的靶器宫，又是其他脏器损伤的病理基础。近年发现8，微血管内存在微血栓是SIRS的重要特征之一，提出了凝血瀑布被激活，凝血机能紊乱的起始因素是组织因子，其与凝血因子结合启动凝血瀑布反应；内皮损伤后，内皮细胞与PMN粘附亦是重要环节。另外，近年发现细胞膜内层的磷脂酰氨基酸在细胞受损后，由内层转移到外层可激活血管内凝血系统 。 凝血紊乱进一步发展则成为ARDS或MODS。因此，凝血系统瀑布样激活是MODS形成的重要环节。2.5、细胞凋亡与MODS 目前研究已证实免疫/炎症反应失控，尤其是细胞因子的大量释放，参与了MODS的发生发展。但是，在大宗的前瞻性随机、对照研究中，下调炎症介质表达或拮抗炎症介质的治疗方法均未获得良好疗效。因此，近来有学者提出9，MODS机制为细胞因子的顺流作用，即通过影响细胞凋亡参与MODS发生发展。有研究结果发现，MODS患者PBMCs存在细胞凋亡，其凋亡率明显高于健康志愿者，提示MODS患者PBMCs细胞凋亡上升。有关PBMCs凋亡异常的临床意义，及其可能机制有待进一步研究。2.6、基因多态性的研究 新近研究发现Toll样受体TLR(一种膜蛋白)参与了致病因子的信号传导过程，其基因多态性与机体炎症反应具有相关性，可能为MODS的早期识别、预后分析和基因治疗开辟一条新途径。Toll蛋白是最早在果蝇体内发现的对果蝇胚胎发育和抗真菌免疫有关的I型跨膜受体。近年来在哺乳动物体内也发现了与Toll同源的蛋白机体免疫同样具有重要作用。到目前为止已有12种人类TLR被发现(TLR 112)。尽管迄今尚未得到TLR与细菌致病成分直接作用的确切证据，但最近研究发现TLR4是革兰阴性菌LPS信号转导的主要受体，同时，对革兰阳性细菌的磷壁酸也起作用 。据报道，TLR广泛分布于正常动物多种组织中，并存在于单核巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞、成纤维细胞等细胞表面。体外观察表明，TLR4表达丰富的细胞对LPS反应十分敏感并且抗TLR4抗体可有效抑制LPS诱导核因子B(NF-B)的活化和炎症介质的生成但有关体内主要器官TLR4的变化规律及其与炎症反应的关系尚未见报道。新近资料表明10，Toll样受体(Tolllike receptor，TLR)是病原微生物跨膜信号转导的重要受体，与机体抗感染的天然免疫反应密切相关。其中TLR4的作用尤为显著，体外观察证实它参与了细菌内毒素(LPS)的识别与信号转导过程。目前对TLR的研究处于探索阶段，关于TLR4在机体脓毒症病理生理过程中的变化规律及其意义缺乏充分了解。目前研究表明，TLR4主要经以下两条途径进行信号转导：即TLR4-MyD88白介素-1受体相关激酶NFB诱导激酶NF-B 途径和TLR4-MyD88IL一1受体相关激酶-丝裂原活化蛋白激酶途径，最终导致炎症介质(如TNF-和IL一1等)的合成与释放 。3、小结与讨论 目前，对于MODS发病机制的最新研究多集中在对炎症、缺血再灌注损伤、肠道损伤及细菌移位等早期提出的机制的进一步研究。与此同时也提出了少许新的机制，如细胞凋亡与基因多态性，但这些机制还有待于进一步深入研究。现存的各种机制假说均缺少对MODS从多方面、多角度，将多种可能机制有机的结合在一起的较为全面的阐述。为了在临床工作中获得有效的治疗方案，期待有新的、更全面、更充分的机制假说的出现，从而成为MODS治疗的科学理论基础。参 考 文 献 1 李毅. 多器官功能不全综合征.中国临床医生,2O04,32(10):16-17.2 Bone RC.Immunologic dissonace：a continuing evolution in our understanding of the systemic inflammatory response syndrome and MODS.Ann Itern Me