药物临床试验方案设计规范ppt课件.ppt

1 药物临床试验方案设计规范南京医科大学第一附属医院翁亚丽 2 临床研究方案设计的基本原则临床试验方案包括的内容各期临床试验方案设计要点临床试验方案设计模板 3 临床研究方案设计的基本原则 赫尔辛基宣言 2000年 我国 药物临床试验管理规范 GCP 2003年 我国 新药临床研究指导原则 中华人民共和国药品管理法 2002年 我国 药品注册管理办法 2002年 WHO的GCP指导原则 1993年 ICH GCP指导原则 1997年 4 临床研究方案设计的基本原则临床试验方案包括的内容各期临床试验方案设计要点临床试验方案设计模板 5 临床试验方案包括的内容 试验题目要求 能体现该临床试验的试验药和对照药名称 治疗病症 设计类型 临床试验的分期和研究目的格式 XX药与XX药对照治疗XX 病症 的有效性和安全性的随机 双盲 多中心XX期临床试验方案 举例 利福昔明胶囊与氧氟沙星胶囊对照治疗成人急性肠道感染的有效性和安全性的随机 双盲 多中心 期临床试验方案 6 临床试验方案包括的内容 试验目的 试验背景 药物的组方 适应症 国内外临床研究现状 临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果 已知对人体的可能的药物不良反应 危险与受益 及试验药物存在人种差异的可能 7 临床试验方案包括的内容 申办者的名称和地址 进行试验的场所 研究者的姓名 资格和地址 国家食品药品监督管理局批准临床试验的批准文号 8 临床试验方案包括的内容 试验设计的类型 随机化分组方法及设盲的水平设计方案的类型 平行组设计 交叉设计 析因设计 成组序贯设计等随机化分组方法 完全随机化分组 分层随机分组组 配对或配伍随机分组等盲法的形式单盲 双盲 三盲或第三者盲多中心还是单一中心试验 9 临床试验方案包括的内容 受试者的入选标准 排除标准和剔除标准 选择受试者的步骤 受试者分配的方法入选标准 用清单的方式列出疾病的诊断标准 尽可能有定量检验指标的上 下限 入选前患者相关的病史 病程和治疗情况要求其它相关的标准 如年龄 性别等患者签署知情同意书应作为入选的标准之一 10 临床试验方案包括的内容 排除标准可能影响研究结果的评估从保障受试者安全角度考虑估计不能依从方案步骤或准时随访者 11 临床试验方案包括的内容 剔除标准 从研究者和受试者两方面考虑 如果研究者从医学角度考虑受试验者有必要中止试验 或患者自已要求停止试验 受试者均可以中途撤出 12 受试者纳入后发现不符合入选标准者 受试者发生严重不良事件 受试者依从性差或不能遵守试验要求者 从医疗上或受试者利益上考虑不宜继续进行试验 受试者自己要求退出 病人怀孕 试验期间合并应用其他同类药物或使用影响本研究的其他治疗方法者 试验期间同时参加其他临床研究者 申办者要求中止试验 研究者认为需要中止试验 13 临床试验方案包括的内容 脱落病例定义所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者 均有权利随时退出临床试验 无论何时何因退出 只要没有完成方案所规定观察周期的受试者 称为脱落病例 处理当患者脱落后 研究者应尽可能与患者联系 完成所能完成的评估项目 并填写试验结论表 尽可能记录最后一次服药时间 对因不良反应而脱落者 经随访最后判断与试验药物有关者 应必须记录在CRF中 并通知申办者 原因对于任何脱落病例 研究者必须在CRF表中填写脱落的原因 一般情况下有6种 即不良事件 缺乏疗效 失访 包括受试者自行退出 被申办者中止和其他 14 临床试验方案包括的内容 根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数 SFDA发布的 药品注册管理办法 中的规定 依据 统计学要求 15 属注册分类1和2的新药 应当进行临床试验 临床试验的病例数应当符合统计学要求 临床试验的最低病例数 试验组 要求 I期为20至30例 II期为100例 III期为300例 IV期为2000例 分类一 未在国内外上市销售的药品 分类二 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的药品 16 属注册分类1和2的新药 应当进行临床试验 避孕药 I期临床试验应当按照本办法的规定进行 II期临床试验应当完成至少100对6个月经周期的随机对照试验 III期临床试验完成至少1000例12个月经周期的开放试验 IV期临床充分考虑该类药品的可变因素 完成足够样本量的研究工作 17 属注册分类3和4的新药 应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验 多个适应症的 每个主要适应症的病例数不少于60对 分类三 已在国外上市销售的原料药及其制剂 已在国外上市销售的复方制剂 改变给药途径并已在国外上市销售的制剂 分类四 改变已上市销售盐类药物的酸根 碱基 或者金属元素 但不改变其药理作用的原料药及其制剂 18 属注册分类5的新药 口服制剂应当进行生物等效性试验 一般为18至24例 难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂 应当进行临床试验 临床试验的病例数至少为100对 速释 缓释 控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和临床试验 临床试验的病例数至少为100对 分类五 改变国内已上市销售药品的剂型 但不改变给药途径的制剂 19 注册分类6中的口服固体制剂 口服固体制剂应进行生物等效性试验 一般为18至24例 口服固体制剂难以进行生物等效性试验的 可进行溶出度 释放度比较试验 分类六 已有国家药品标准的原料药或者制剂 非口服制剂 20 临床试验方案包括的内容 试验用药品的剂型剂量给药途径给药方法给药次数疗程合并用药的规定对包装和标签的说明 21 临床试验方案包括的内容 以药代动力学和药效学研究作为理论基础分别叙述试验药和对照药的名称 商品名和化学名 成份组成 剂量规格 外观 生产单位和批号 所有试验药品均应有药检部门的检验报告 22 临床试验方案包括的内容 明确该项临床试验中可以使用的药品和禁忌使用的药品名称 药品包装的材料 瓶装或塑铝卡包装 每个包装中所含药品的数量 如果采用双盲双模拟技术 还应交代其两组药物的组成 每个药品包装上所附有标签的内容应包括药物编号 药物名称 数量 服法 贮存条件 并写上 仅供临床研究用 和药物供应单位 23 对照药的种类 安慰剂 阴性对照药 阳性对照药安慰剂对照的试验应该采用优效性设计 安慰剂对照试验能可靠地证明药物的疗效 检测 绝对 有效性和安全性 使对照试验具有较高的效率 将受试者和研究者的期望值的影响降到最低 应符合安慰剂制备要求 安慰剂对照不用于急 重或有较重器质性病变的病人 常用于轻症或功能性疾病患者 对照药确定的依据及合理性 24 阳性对照可以采用等效性 非劣性设计或优效性设计 阳性对照试验具有伦理和实际的优点 能提供更多的安全性信息 但阳性对照研究不能直接评价绝对作用的大小 难以定量描述安全性结果 样本量可能非常大 必须是在相关专业领域内得到学术界公认的 对所研究的适应症疗效最为肯定并且是最安全的药物 特别是在最近药典中收载的药物 原则上应选同一家族药物中公认较好的品种 且与受试药有相同结构 相同药理作用 相同作用机制 相同剂型 相同给药途径的同一类药物 有时可以和试验药不同结构类型 不同家族但具有类似作用的药物 阳性对照药应为国家正式批准上市 临床应用广泛 疗效确切的药物 试验中应按正式批准的用法用量和适应症用药 对照药确定的依据及合理性 25 临床试验方案包括的内容 拟进行临床和实验室检查的项目 测定的次数和药代动力学分析等临床和实验室检查的项目应围绕试验药主要疗效指标和次要疗效指标设计 并需考虑安全性评估指标 26 临床试验方案包括的内容 试验用药品的登记与使用记录 递送 分发方式及储藏条件试验期间观察医生应按每位患者就诊先后顺序和药品编号发放药品 该药品编号将在整个试验过程中保持不变 每次患者就诊只能得到足够一个治疗阶段服用的药品 应交代每个阶段患者将获药品的数量 每次随访发药时 观察医生应及时填写药品发放登记表 每次随访时 观察医生详实记录患者接受 服用和归还的药品数量 用以判断受试者眼药的依从性如何 研究用药由研究单位统一保存 应有药品保管的温度 环境要求等 27 临床试验方案包括的内容 临床观察 随访和保证受试者依从性的措施中止临床试验的标准 结束临床试验的规定受试者的编码 随机数字表及病例报告表的保存手续 28 临床试验方案包括的内容 疗效评定标准 包括评定参数的方法 观察时间 记录与分析主要指标选择易于量化 客观性强的指标 并在相关研究领域已有公认的准则和标准数量应严加控制如果从与试验目的有关的多个指标中难以确定单一的主要指标时 可以将多个指标组合起来构成一个复合指标 作为主要研究指标 29 临床试验方案包括的内容 主要终点评价消化性溃疡疗效观察指标 胃镜抗乙肝病毒药物主要疗效指标HBVDNA 105copies mL或log10HBVDNA下降 2的发生率HBeAg血清转换的发生率 HBeAg消失和抗HBeAb出现 30 临床试验方案包括的内容 次要终点评价药物其他作用 可以与主要终点相关或不相关 抗乙肝病毒药物HBV DNA阴转率 103拷贝 毫升 HBeAg消失率HBsAg消失或 和抗HBsAb出现的发生率ALT复常率联合应答率 HBeAg消失 HBVDNA 105拷贝 mL或log10HBVDNA下降 2 ALT复常 31 临床试验方案包括的内容 次要指标与试验主要目的有关的附加支持指标 也可以是与试验次要目的有关的指标 在设计时也需明确说明与定义疗效综合指标有时临床上需将客观指标和研究者对病人病情及其改变总印象综合起来 设定疗效综合指标 全局评价指标 此时该类指标往往有一定的主观成份 作为主要指标时应慎重 32 临床试验方案包括的内容 有效性评价也可采用4级评定标准痊愈 Cure 症状 体征 实验室 化验等 检查与专业特异指标均转为正常 显效 MarkedlyImprovement 以上4个方面之一未恢复正常 进步 Improvement 有2个方面未恢复正常 无效 Failure 治疗3天后无变化或恶化 33 临床试验方案包括的内容 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法 处理措施 随访的方式 时间和转归对不良事件均按5级标准评定是否与药物有关 1 与药物有关2 很可能与药物有关3 可能与药物有关4 可能与药物无关5 与药物无关不良反应率以1 2 3的病例数总和作为分子 全部可供不良反应评价的入选病例作为分母 34 35 临床试验方案包括的内容 不良反应评价5级标准改为7级标准 1 2 3 4与上同 5改为很可能与药物无关 6为与药物无关 7为不可评价 36 37 不良事件程度分级 轻度 有症状出现 但能很好耐受 不需对症处理及停药 中度 症状影响正常生活 病人难以忍受 需停药或对症处理 重度 症状严重 危及病人生命 致死或致残 需立即停药或紧急处理 38 临床试验方案包括的内容 严重不良事件的处理必须明文规定发生在临床试验期间的任何严重不良事件 必须在24小时内报告研究单位的主要研究者 临床研究负责单位的主要研究者和药品临床研究基地伦理委应会 申办单位等有以上单位联系人和联系电话 传真等内容立即报告当地药品监督管理当局和卫生行政领导 随访未缓解的不良事件 所有不良事件都应当追踪 直到得到妥善解决或病情稳定 39 临床试验方案包括的内容 严重不良事件按照国际规定包括以下几种 死亡 威胁生命 致残或丧失部分生活能力 需住院治疗 延长住院时间 导致先天畸形 40 临床试验方案包括的内容 试验用药品编码的建立和保存 揭盲方法和紧急情况下破盲的规定生物统计学专业人员盲底将一式二份分别存放在研究者和申办单位 并准备相应编码的应急信件 41 临床试验方案包括的内容 紧急揭盲随药品下发的应急信件只有在该名患者发生严重不良事件 需立即查明所服药品的种类时 由研究单位的主要研究者拆阅一旦揭盲 该患者将被中止试验 并作为脱落病例处理处理结果通知临床监查员研究人员还应在CRF中详细记录揭盲的理由 日期并签字 42 临床试验方案包括的内容 统计分析计划 统计分析数据集的定义和选择 1样本含量估计根据试验的主要目标来确定 样本含量的确定与以下因素有关主要指标的性质 定量指标或定性指标 研究总体参数的估计值 由文献或预试验得到 临床上认为有意义的差值 检验统计量 检验假设 型和 型错误概率等 43 临床试验方案包括的内容 统计分析计划 统计分析数据集的定义和选择 2统计分析数据的选择意向性分析 ITT intention to treat 对所有经过随机化分组 分配了随机号的全部病例 成为愿意治疗人群 统计分析时将其中未能观察到全部治疗过程的病例资料 用最后一次观察数据结转到试验最终结果 对疗效和不良事件发生率进行意向性分析 符合方案数据分析 PPP Per ProtocolPopulation 所有符合试验方案 依从性好 服用试验用药数量在80 120 试验期间未服禁止用药 完成CRF规定填写内容的病例 对其疗效进行统计分析 44 临床试验方案包括的内容 统计分析计划 统计分析数据集的定义和选择 3统计分析计划根据研究目的 研究设计方案和观察资料的性质等特点加以选择明确统计检验的单双侧性 统计学意义的显著性水平 不同性质资料的统计描述和假设检验方法 以及将采用的统计分析软件名称等主要分析内容应包括病例脱落分析 基线值的同质性分析 有效性分析和安全性分析这几个方面 45 临床试验方案包括的内容 数据管理和数据可溯源性的规定 1CRF一式三份 无碳复写 将CRF的第一页将送交参加本临床试验的数据管理人员统一建立数据库 所有数据将采用计算机软件编制数据录入程序进行双份录入 有疑问表格通过临床监查员转交研究者进行数据审核 研究者应尽快回答并返回 在盲态审核并认为所建立的数据库正确后 将由主要研究者 申办者 统计分析人员和药品监督管理人员对数据进行锁定 46 临床试验方案包括的内容 数据管理和数据可溯源性的规定 2锁定后的数据文件不允许再作变动 数据库将交统计分析人员按统计计划书要求进行统计分析 如果是双盲临床试验将采用两次揭盲的方法进行揭盲 第一次揭盲在数据锁定后 交统计分析人员进行统计分析时第二次揭盲在完成统计分析后 并由统计分析人员写出统计分析报告时进行 经揭盲后的统计分析报告文本试验的主要研究者写出研究报告 47 临床试验方案包括的内容 临床试验的质量控制与质量保证制订相关制度 SOP等项目负责人 专业负责人 机构办公室监査员稽查员 48 临床试验方案包括的内容 试验相关的伦理学必须遵循赫尔辛基宣言 2000年版 中有关临床试验研究规范 法规进行伦理委员会批准该试验方案后方可实施临床试验签署知情同意书 49 临床试验方案包括的内容 临床试验预期的进度和完成日期试验结束后的随访和医疗措施各方承担的职责及其他有关规定参考文献 50 临床研究方案设计的基本原则临床试验方案包括的内容各期临床试验方案设计要点临床试验方案设计模板 51 I期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验 观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学 为制定给药方案提供依据 I期临床试验方案应包括依次进行的三部分单次给药耐受性试验方案单次给药药代动力学试验方案连续给药药代动力学试验方案 52 单次给药耐受性试验设计与研究方法要点一般采用无对照开放试验 必要时设安慰剂对照组进行随机双盲对照试验 最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算最大剂量组的确定 相当于或略高于常用临床剂量的高限 53 单次给药耐受性试验设计与研究方法要点剂量组通常设5个单次给药的剂量组 最小与最大剂量之间设3组 剂量与临床接近的组人数8 10人 其余各组每组5 6人 由最小剂量组开始逐组进行试验 在确定前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量 每人只接受一个剂量 不得在同一受试者中在单次给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验 方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计 方案应包括处理意外的条件和措施与试验方案同时设计好病例报告表 CaseReportforms CRFs 流程图 Chart 与各项观察指标 54 初试剂量的确定 Blackwell法初试剂量不超过敏感动物LD50的1 600或最小有效剂量的1 60 改良Blackwell法两种动物LD50的1 600及两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1 60 这四者中取其最低量 Dollery法最敏感动物的最有效剂量的1 2 及同类药物临床治疗量的1 10 55 某一类新药 其临床前研究表明 在急性毒性试验中该药的小鼠LD50为3000mg kg 大鼠LD50为960mg kg 在长期毒性试验中 狗出现毒性的剂量为180mg kg 按LD50的1 600及长期毒性试验的1 60计算 其剂量分别为5mg kg 1 5mg kg及3mg kg 取其中最低剂量计算 人体耐受性试验初试剂量确定为1 5mg kg 举例 56 最大剂量的确定临床应用同类药单次最大剂量 用动物在长期毒性实验中引起症状或肝脏可逆性损害的1 10 57 单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点剂量选择选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高 中 低3个剂量 其中 中剂量应与准备进行临床 期试验的剂量相同或接近 3个剂量之间应呈等比或等差关系 受试者选择选择符合入选标准的8 10名健康男性青年志愿者 筛选前签署知情同意书 试验设计采用三向交叉拉丁方设计全部受试者随机进入3个试验组 每组受试者每次试验时分别接受不同剂量的试验药 3次试验后 每名受试者均按拉丁方设计的顺序接受过高 中 低三个剂量 两次试验间隔均超过5个半衰期 一般间隔7 10天 58 三向交叉拉丁方方案 59 生物样本选择适宜的分离测试方法 最常用的方法为高效液相色谱法 应详细写明具体的测试方法 测试条件和所用仪器名称 型号 生产厂与出厂日期 药代动力学测定方法的标准化与质控方法精确度 Precision 重复性 Reproducibility 灵敏度 Sensitivity 回收率 Recovery 特异性 Specificity 相关系数 CorrelationCoefficient 60 药代动力学测定应按SFDA审评要求提供药代动力学参数药代动力学研究总结报告应提供研究设计与研究方法测试方法 条件及标准化考核结果每名受试者给药后各时间点血药浓度 尿浓度与尿中累积排出量的均数 标准差 药时曲线图对所得药代动力学参数进行分析 说明其临床意义 对 期临床试验方案提出建议 61 连续给药药代动力学与耐受性试验设计与研究方法要点受试者选择8 10名健康男性青年志愿受试者 筛选前签署知情同意书 各项健康检查观察项目同单次给药耐受性试验 受试者于给药前24小时 给药后24小时 给药后72小时 第四天 及给药7天后 第八天即停药后24小时 进行全部检查 检查项目与观察时间点应符合审评要求 包括国内 国际 全部受试者试验前1日入住 期病房 接受给药前24小时各项检查 晚餐后禁食12小时 试验当天空腹给药 给药后2小时进标准早餐 剂量选用准备进行 期试验的剂量 每日1次或2次 间隔12小时 连续给药7天 62 II期临床试验 治疗作用初步评价阶段 目的 初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性 也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据 此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的 采用多种形式 包括随机盲法对照临床试验 63 期临床试验方案设计需遵守的原则 赫尔辛基宣言 我国 药品注册管理办法 我国GCP指导原则 即 药物临床试验质量管理规范 WHO的GCP指导原则ICH GCP指导原则 进行国外一类新药 特别是ICH成员国的一类新药 临床试验时 除执行我国各项指导原则与法规要求外 尚需符合ICH GCP要求 我国 新药 西药 临床研究指导原则 64 期临床试验方案设计中伦理方面考虑要点 临床试验方案设计应遵照执行以下几点 赫尔辛基宣言伦理原则 GCP指导原则SFDA注册要求临床试验方案设计前应认真评估试验的利益与风险确保试验设计中充分考虑到受试者的权利 利益 安全与隐私 65 临床试验方案 Protocol 病例报告表 CRFs 与受试者知情同意书 InformedConsentForm 均应在试验前经伦理委员会审议批准 并获得批准件治疗起始前需获得每例受试者完全自愿地签署的知情同意书参加试验的医生应时刻负有医疗职责每个参加试验的研究人员应具有合格的资格并经过很好的训练临床试验应建立试验质量控制系统 66 期临床试验方案设计中技术方面考虑要求 试验方案设计时应充分考虑到GCP指导原则中有关方面的规定 应符合 新药临床研究指导原则 中有关类别药物所规定的技术标准 应严格执行SFDA 药品注册管理办法 中规定的注册要求应规定明确的诊断标准 以及观察疗效与不良反应的技术指标和判定指标为正常或异常的标准 67 期试验必须设对照组进行盲法随机对照试验 常采用双盲随机平行对照试验 Double Blind Randomized ParallelControlledClinicalTrial 盲法试验申办者需提供外观 色香味均需一致的试验药与对照药 并只标明A药B药 试验者与受试者均不知A药与B药何者为试验药 如制备A B两药无区别确有困难时 可采用双盲双模拟法 Double Blind DoubleDummyTechnique 即同时制备与A药一致的安慰剂 C 和与B药一致的安慰剂 D 两组病例随机分组 分别服用2种药 一组服A D 另一组服B C 两组之间所服药物的外观与色香味均无区别 68 表1双盲 双模拟法试验的服药方法 注 A药 A药安慰剂 B药 B药安慰剂 69 期临床病例数估计 AssessmentofTrialSize 各期临床试验病例数需符合SFDA 药品注册管理办法 规定要求 期试验按规定需进行盲法随机对照试验100对 即试验药与对照药各100例共计200例 根据试验需要 按统计学要求估算试验例数 如试验药疗效明显超过对照药时 为获得试验药优于对照药具有统计学显著意义 可按有关公式求出应该试验的例数 70 病例选择入选标准 InclusionCriteria 病例排除标准 ExclusionCriteria 与病例退出标准 WithdrawalCriteria 根据不同类