1998年诺贝尔医学或生理学奖.ppt

1998年诺贝尔医学或生理学奖NO是体内重要的信号分子 1998NobelM P获奖人简介 弗奇哥特RobertF Furchgott美国布鲁克林南方卫生科学中心 伊格纳罗LouisJ Ignarro美国加利福尼亚大学洛杉矶分校医学院 慕拉德FeridMurad美国得克萨斯大学卫生科学中心 得奖者相关研究 一 FeridMurad硝基及亚硝基药物可以产生NO完成心血管扩张二 RobertF Furchgott內皮产生化学信息分子EDRF Endothelium derivedRelaxingFactor 舒张血管三 LouisJ Ignarro內皮衍生舒张因子 EDRF 就是一氧化氮 NO 穆拉德研究背景 早在20世纪60年代Murad就读于WesternReserve大学时 就对信号转导与第二信使感兴趣 他曾与1971年诺贝尔生理及医学奖获奖者EealSutherland合作研究过cAMP 70年代早期 Murad在弗吉尼亚大学建立起自己的实验室独立研究cGMP的功能 穆拉德的研究 穆拉德其在研究cGMP过程中 设法从cGMP产物中分离出了一种与之类似的蛋白质 可溶性鸟苷酸环化酶 sGC 发现 1 细胞膜中的GC与悬浮在细胞内部的GC不同 2 为检测这种分离出来的GC 加入一些化学物质 除去某些可能影响cGMP产物的杂蛋白 发现有些物质能活化GC 使GC生产出更多cGMP 3 把这些物质加入到气管 肠等不同组织 发现不但能活化GC 还使这些组织的平滑肌松弛 实验结论 1977年Murad发现硝酸甘油是经由释放NO而使得血管平滑肌放松的 结论 NO可能是一种对血流具有调节作用的信使分子 弗奇戈特研究背景 1950年代 随着大量神经递质和激素如乙酰胆碱 肾上腺素 去甲肾上腺素等的发现 对这些物质生理功能和作用机制的研究成为重要方向 在华盛顿大学 弗奇戈特一方面研究不同药物对肠平滑肌的药理效应 另一方面研究这些药物对血管平滑肌的效应 Furchgott悖论 1953年 弗奇戈特使用离体血管条 helicalstrip 实验研究了肾上腺素 去甲肾上腺素 亚硝酸钠和乙酰胆碱等对动脉条的生理作用 但在当时的实验中存在一个令人困惑不解的现象 给整体动物静注ACh引起血管舒张效应 而ACh对离体血管条标本产生收缩作用而不是舒张作用 当时被称之为 Furcthgot悖论 直到1978年 还是在Furchgott的实验室 一次偶然的事件才使这一矛盾得以澄清 该事件源于一次错误实验操作 该实验室一名叫David的技术员未按原定实验步骤 错误 地将carbachol 拟胆碱药 ACh类似物 加到由去甲肾上腺素预收缩的血管环标本中 结果发现其并没有使兔主动脉环收缩 相反却使其舒张 弗奇戈特没有放过这种反常的现象 他通过分析实验条件发现 前后实验所用材料存在差异 戴维森使用的是动脉环 而弗奇戈特早期应用的是动舒张脉条 验证试验 1 正常血管及与内膜摩擦处理后的比较 2 正常血管环与胶原酶处理 化学损伤内皮 后相比较结论 乙酰胆碱对血管的作用与血管内皮细胞是否完整有关 乙酰胆碱仅能引起内皮细胞完整的血管扩张 弗奇戈特将这种现象理解为 内皮依赖性血管舒张 结论 结合这一系列结果 弗奇戈特认为 保持内皮完整的血管表现舒张反应是因为内皮细胞在乙酰胆碱作用下产生了一种新的信使分子 这种信使分子再作用于平滑肌细胞使之出现舒张 弗奇戈特将这种内皮细胞在乙酰胆碱诱导下生成的未知信使分子命名为内皮细胞松弛因子 endothelium derivedrelaxingfactor EDRF 伊格纳罗研究背景 美国加州大学洛杉矶分校 UCLA 药理系Ignarro教授主要研究亚硝基化合物的药理作用 研究过程 其与Furchgott合作 针对EDRF药理作用及其化学本质进行了一系列实验 发现 EDRF与NO及许多亚硝基化合物一样能激活GC 增加cGMP在细胞内的含量 推测 EDRF是NO或NO密切相关的某种化合物 EDRF 内皮细胞舒血管因子 与NO 随着一系列的证据的出现 EDRF和NO都能使血管松弛 且都通过活化GC来发挥作用 鉴于这一证据和其他重要证据 穆拉德在1986年提出 可以把EDRF看作一种内源性的硝酸盐 证明EDRF即NO的决定性实验 由伊格纳罗 弗奇戈特以及英国韦尔科姆研究室的蒙卡达 SalvadorMoncada 分头进行 结果 三方面发现NO和EDRF都在几秒钟内发生活性衰减 在相同条件下稳定下来 经相同的化学刺激后失活 另外 伊格纳罗还探测到NO和EDRF都能与某种化合物进行相同的反应 对此 唯一的解释只有 两者根本是一回事 这样 科学家终于在化学上把EDRF与NO统一了起来 NO的生理学作用 NO参与维持循环系统的稳态平衡 NOS催化合成NO 通过cGMP介导的内皮依赖性血管舒张作用 调节血管张力 血管张力的变化可以有效地调节组织的血流 在中枢神经系统 NO作为神经递质参与记忆的形成 在外周神经系统 部分神经通过NO依赖的机制调节呼吸系统 消化系统和泌尿生殖系统的血管扩张 在免疫系统 NO通过影响白细胞的游走和聚集 间接调控炎症反应 巨噬细胞可以产生大量NO 利用其细胞毒效应 参与人体的非特异性免疫反应 总结 由整个信号传导通路来看 内皮细胞依赖性血管舒张是Ca2 细胞信号与cGMP胞内信号共同协调作用的结果 在内皮细胞内Ca2 内信号起作用 产生NO扩散到血管平滑肌细胞中 平滑肌细胞内可溶性鸟苷酸环化酶作为NO受体 被激活并产生cGMP 从而导致血管扩张 由NO的发现研发的药品及保健品 伊格纳罗博士研发的心血管新产品夜宁新 Niteworks 已在美国康宝