恶性肿瘤中肿瘤易感候选基因11的作用研究.doc

恶性肿瘤中肿瘤易感候选基因11的作用研究 1754生国匡堑!生!旦筮!垒鲞筮!塑堕塑丛!丛塑丛!里垒旦!12!垒盟生!恶性肿瘤中肿瘤易感候选基因11的作用研究逯雨轩赵娜柳博文关沧海夏浩明姜兴明150086哈尔滨医科大学附属第二医院胆胰外科通信作者姜兴明，EmailxmjianghrbmueduanDOI103760jissn1673-4777201911038【摘要】大量研究证实异常表达的长链非编码RNA(1neRNA)调控肿瘤增殖、侵袭转移、耐药等恶性生物学行为，并且与癌肿临床病理学特征及患者预后密切相关。 肿瘤易感候选基因11(CASCll)作为一种新发现的lncRNA，已被发现在胃癌、肝癌、膀胱癌等恶性肿瘤中异常表达，并通过多种机制调控肿瘤的发生发展。 此外，CASCll作为生物学标志物在肿瘤诊断、靶向治疗及预后评估等方面具有潜在的临床应用价值。 本文对CASCl1在恶性肿瘤中的调控作用及其机制进行综述。 【关键词】恶性肿瘤；长链非编码RNA；肿瘤易感候选基因11【基金项目】国家自然科学基金 (81602088)；中国博士后科学基金(xxM621305)；黑龙江省博士后科学基金(LBHZ16096)；黑龙江省卫生计生委科研课题(xx-049)；哈尔滨医科大学创新科学研究基金(xxLCZX09)；哈尔滨医科大学大学生创新创业训练计划 (201810226105)【】R730【】AThe roleof cancersusceptibility candidate11in malignanttumors LuYuxuan，Zhao Na，Liu Bowen，Guan Canghai，Xia Haoming，Jiang XingmingDepartmentof Biliaryand PancreaticSurgery，the2nd AffiliatedHospital of Harbin Medical University，Harbin150086，ChinaCorresponding authorJiangXingming，Emailxmjianghrbmueduca【Abstract】Abnormal expressionof long noncoding RNA(IncRNA)is associatedwith tumorcell proliferation，invasion，metastasis anddrug resistance，and affectsthe clinicopathologicfeatures and prognosis ofpatients，whichhave beenproved bya greatdeal ofresearchesCancer susceptibilitycandidate11(CASCl1)is anewfoundlncRNA thatabnormally expressesin gastriecancer，hepatocellular cancer，bladder cancerand othermalignancies，and regulatestumorigenesis andprogression throughvarious mechanismsMoreover。 CASCl lmayberegarded asapromising biomarkerwith potentialclinical valuesin early diagnosis，targeted therapyandprognosisprediction fortumorpatientsThis articlesummarized theregulatory effect and undedyingmechanisms ofCASCl lon malignanttumors【Key words】Malignant tumor；Ixmg noncoding RNA；Cancer susceptibilitycandidate11【Fundprogram】National NaturalScience Foundationof China (81602088)；China Postdoctoral ScienceFund(xxM621305)；Heilongjiang ProvincePostdoctoralScienceFund(LBHZ16096)；Scientific ResearchProjectof HeilongjiangProvincialHealth andFamilyPlanning Commission(xx-049)；Innovative ScienceResearchFund ofHarbin MedicalUniversity(xxLCZX09)；Innovation andEntrepreneurship TrainingProgramfor UndergraduatesofHarbinMedicalUniversity (201810226105)基于转录组和基因组测序以及相关研究技术的不断进步，既往被视为转录“噪音”的长链非编码RNA(1ncRNA)逐渐成为RNA研究领域的热点之一?。 IncRNA是一类长度大于200nt，缺乏蛋白编码功能或仅能编码短肽的非编码RNA家族中的重要成员5-7J。 近年来随着研究的不断深入，已发现lncRNA在机体各种生理病理过程中起重要作用，通过调控DNA甲基化修饰、染色质重塑、顺反式作用影响基因转录、作为竞争性内源RNA(ceRNA)吸附调控下游基因表达等方式，参与诸多细胞生物学过程旧?。 此外，大量研究发现肿瘤中lncRNA异常表达，失调控的lncRNA与肿瘤的增殖、侵袭转移、抗凋亡以及耐药等恶性生物学行为密切相关，并有可能成为肿瘤患者早期诊治、预后评估的生物学标志物以及综合治疗的干预靶点等o to-12。 综述1CASCll概述lncRNA肿瘤易感候选基因11(CASCl1)定位于人类染色体8q2421区域，转录本长度为872bp，又被称为肿瘤相关区域lncRNAs-7或基因间lncRNA00990。 CASCll的异常表达与多种人体疾病密切相关，受白细胞介素9介导的CASCl1通过调控血管平滑肌细胞的凋亡与增殖来加速动脉硬化的发生“，肿瘤中CASCl1异常表达并调控细胞增殖、凋亡、侵袭转移及上皮间质转化等多种肿瘤恶性生物学行为，CASCll有望成为肿瘤诊断与预后评估的生物学标志物。 2CASCll与肿瘤21CASCl1与肝癌CASCl1的异常高表达与肝细胞癌的整体生存率密切相关，Han等43利用实时定量聚合酶链反万方数据应(qRTPCR)检测证实CASCIl在肝细胞癌组织和肿瘤细胞内呈异常高表达，并且合并远处转移的肿瘤组织内CASCIl的表达水平更高，预后分析结果表明CASCIl高表达组患者的整体生存率更低，转染小干扰RNA外源性下调肝癌HepG2和LM3细胞内CASCl1的表达后可见肿瘤细胞的侵袭、迁移以及上皮间质转化能力下降。 此外，该研究团队还发现CASCIl通过介导Zeste基因增强子同源物2与抑癌基因同源性磷酸酶-张力蛋白(PTEN)的启动子结合，借助表观遗传学调控来下调PTEN的表达，从而阻断PTEN对磷脂酰肌醇3-激酶苏氨酸激酶(P13KAKT)信号通路的负向抑制作用，而活化的P13KAKT能够促进上皮间质转化等多种肿瘤恶性生物学行为，进而推动肝细胞癌的恶性进程。 Cheng等【I副对68例肝细胞癌肿瘤组织和对应癌旁正常组织的qRTPCR定量检测结果显示肿瘤组织中CASCl l表达显著上调，并且高表达的CASCil与患者预后不良密切相关。 进一步的体外实验与机制研究发现，外源性过表达CASCIl能够显著增强肝细胞癌肿瘤细胞的增殖；肝癌中CASCIl通过ceRNA机制吸附微小RNA(miR)-188-5p来促进肿瘤细胞增殖，而反向调控miR一188-5p的表达能够在一定程度上抑制CASCl1对肝细胞癌的促增殖作用。 22CASCl l与骨肉瘤Song等叫对骨肉瘤发生发展过程中非编码RNA的调控作用研究发现，骨肉瘤肿瘤组织和肿瘤细胞内CASCI l呈明显异常高表达，并且其表达水平与肿瘤临床分期及远处转移密切相关，与癌肿大小、化疗敏感性等无相关性，同时高表达的CASCll预示着相对较差的整体生存情况。 为研究骨肉瘤中CASCll的作用机制，该研究团队利用RNA下拉实验检测与CASCIl结合的mRNA后发现，其与上皮间质转化关键基因Snail间具有最高的富集程度并且二者在骨肉瘤组织中的表达呈正相关。 进一步的机制研究(载体构建与细胞实验)证实，高表达的CASCl1能够直接与Snail mRNA结合并维持其RNA的稳定性，同时CASCll通过竞争性结合Snail mRNA的3-UTR来阻断miRNA(miRl 22、miR一 145、miR-21l、miR-34a、miR-137)对Snail表达的负向调控，进而促进肿瘤细胞的侵袭与转移。 23CASCll与结肠癌边泽华等o于xx年即已对CASCIl在人结肠癌中的表达情况进行了定量检测并分析其表达水平与患者临床病理因素间的关系，共76例结肠癌患者肿瘤组织及癌旁正常组织的检测结果显示肿瘤组织中CASCll表达下调并且与癌肿转移存在负相关，同时CASCll低表达组患者的预后更差。 与上述研究结果不同，Zhang掣噶1研究发现cAscll在结肠癌中表达上调并且其表达水平与癌肿大小、浆膜侵袭、淋巴结转移以及TNM分期显著相关。 体外细胞实验与体内动物实验进一步证实过表达的CASCll能够显著增强肿瘤细胞的增殖与转移能力；机制研究发现人结肠癌中CASCl1通过靶向核不均一核糖核蛋白K来激活WNTp一连环蛋白信号通路进而推动肿瘤的恶性进程。 此外，该研究团队对CASCll异常表达的上游性调控机制研究发现，c-Mye能够通过特定结合位点与CASCIl的启动子结合来促进组蛋白的乙酰化进而维持CASCll的高水平转录。 综上，结肠癌中受cMyc介导的异常高表达的CASCl l通过核不均一核糖核蛋白KWNTp连环蛋白调1755控轴促进肿瘤的增殖与转移。 24CASCll与膀胱癌Amir等引研究证实膀胱癌中CASCIl为异常上调表达且其表达水平与癌肿分级显著相关，高表达的CASCI I起致癌基因作用，能够促进肿瘤的增殖。 此外，临床数据的分析结果显示CASCI l可作为膀胱癌患者预后评估的生物学标志物。 在上述研究的基础上，Luo掣驯进一步研究证实，与正常体检者比较，膀胱癌患者血浆中CASCI1同样呈高表达而miR150则为表达下降且二者的表达水平为显著负相关，然而在正常体检者血浆中二者水平无相关性；受试者工作特征曲线分析结果显示CASCIl与miR150均可作为膀胱癌诊断并具有可以接受的特异度与敏感度的标志物。 随后的体外细胞实验结果显示，外源性上调CASCI l的表达后膀胱癌肿瘤细胞HTl197和HT-1376增殖能力明显增强且细胞内miR-150的表达水平显著下降，转染miR150mimics能够抑制肿瘤细胞的增殖而对CASCIl的表达无明显影响，另外反向调控miR-150的表达可以在一定程度上逆转CASCI l的促增殖作用。 上述研究结果提示，高表达的CASCI l可能借助ceRNA机制通过内源性海绵吸附miR-150来促进膀胱癌的发生发展。 25CASCIl与胃癌基于GEO数据库中胃癌肿瘤组织与对应癌旁正常组织的芯片分析结果，Zhang等心研究发现胃癌肿瘤组织中CASCI l表达上调，对80例胃癌患者病理组织的qRT-PCR定量检测也得到了相同的结果，并且CASCll的表达水平与癌肿大小、淋巴结转移及TNM分期密切相关。 利用siRNA转染外源性下调AZ521和MKN7细胞内CASCl l的表达，CCK-8检测结果显示细胞增殖受到明显抑制，流式细胞检测可见发生凋亡的细胞比例增加且更多的细胞处于G0G期。 该研究团队利用TargetScan数据库预测分析发现CASCll可能通过miR-340-Sp影响细胞周期调控蛋白周期蛋白依赖性激酶l(CDKl)的表达进而调控胃癌的增殖与细胞周期及凋亡。 随后的组织与细胞定量检测结果显示，CDKI在胃癌中呈异常高表达而miR-340-Sp则表达下调，并且CDKI的表达水平与肿瘤大小、淋巴结转移及TNM分期相关。 体外细胞实验与荧光素酶载体构建检测结果证实，胃癌中CASCll作为内源性海绵吸附miR-340-Sp来阻断其对下游靶基因CDKI的负向调控，失去miR-340-Sp调控的CDKI表达上调并进一步促进肿瘤细胞的周期推进同时抑制其凋亡发生，而反向调控miR-340-Sp的表达能够逆转CASCI l对CDKl的同趋势表达调控及其对细胞周期的推进作用。 上述研究结果均提示胃癌中异常高表达的CASCIl通过CAscllmiR-340-5pCDKl轴来推进肿瘤细胞周期，CASCI l可作为胃癌的临床生物学标志物以及潜在的治疗干预靶点。 26CASCIl与小细胞肺癌Fu等副对小细胞肺癌中CASCll表达及作用的研究发现，小细胞肺癌患者血浆内CASCI l及转化生长因子13I(TGF-B1)的表达水平明显高于正常对照者，肿瘤患者血浆内二者的表达水平呈显著正相关，但其表达水平与癌肿的临床分期无明显相关性；并且Kaplan-Meier生存分析结果显示CASCl l和TGF-13高表达组患者的生存率较低。 对6种小细胞肺癌肿瘤细胞系(SHP- 77、DM$ 79、H 345、DMS 3、H 446、H1341)的流式细胞万方数据1756生垦匡荭!生!旦筮!堡鲞筮!塑g!i坠丛型丝些，盟!婴!坚!垒堕!术及qRT-PCR定量检测结果显示，CASCl1及TGF13的表达水平与小细胞肺癌中CD3+肿瘤细胞的比例呈正相关。 进一步的细胞学实验证实，外源性过表达CASCll后SHP-77及DMS79细胞内TGF-B，的表达水平明显上升，而给予肿瘤细胞重组TGF13。 蛋白处理后CASCll的表达无显著改变。 此外，该研究还发现上调肿瘤细胞内CASCll的表达后CD，3+细胞比例明显增加，而利用TGB一13抑制剂SB431542预处理能够在一定程度上阻断高表达的CASCll对小细胞肺癌细胞肿瘤干性的促进作用。 上述研究结果说明，小细胞肺癌中高表达的CASCll通过上调TGF一13来促进肿瘤细胞干性，二者定量检测可作为患者术后生存的评估指标。 3小结肿瘤严重威胁人类生命健康，统计学数据显示肿瘤仍位居全球死因的第5位呤3韶】。 对于肿瘤发生发展具体机制的研究从未停止，在这过程中lncRNA的功能解析逐渐成为研究热点瞄J。 CASCll作为一种新发现的lncRNA，在诸多人体恶性肿瘤中呈异常表达并通过多种不同机制调控增殖、上皮间质化、侵袭转移等恶性进程。 同时，对CASCll表达水平的定量检测有助于肿瘤诊治与预后评估。 然而，现有对CASCll在肿瘤中的功能及其作用机制解析尚处于起步阶段，CASCll异常表达的上游调控机制及其下游复杂的细胞内互作网络均有待进一步的深入研究，需要在更深层面去阐释肿瘤中CASCl1的调控作用及其机制。 利益冲突无参考文献1Kaikkonen MU，Adelman KEmerging rolesof noncoding RNAtranseripfionJTrends BiochemSci，2018，43 (9)654-667DOI101016jribs2018060022Perry RB，HezroniH，Goldrich MJ，et a1Regulation ofNeurore-generation bylong noneodingRNAsJMol Cell，2018，72 (3)553-567e5DOI101016jmolcel2018090213Ali MM，Akhade VS，KosMai ST，et a1PANcancer analysisofS-phase enrichedlncRNAs identifiesoncogenic dfiversand biomar-kersJNat Commun，2018，9 (1)883DOI101038s41467晓棠，张建庆，马海林，等慢性乙型肝炎肝硬化合并肝癌患者不同组织微小RNA的差异表达J中国医药，xx，12 (8)11801184DOI103760cmajissn1673-4777xx08016Fan XT，Zhang JQ，Ma HL，et a1Differential expressionsofmieroRNA inliver cirrhosis and hepatocellular carcinoma tissuesinhepatitis BJChina Medicine，xx，12 (8)1180一1184DOI103760cmajissn1673-4777xx080165Chen F，Chen J，Yang L，et a1Extraeellular vesiclepackagedHIF-1ot-stabilizing lncRNAfrom tumourassociatedmaerophagesregulates aerobicglyeolysisof breastcancer cellsJNat CellBiol，2019，21 (4)498-510DOI101038s41556-019-0299-06Zhang E，He X，Zhang C，et a1A novellong noneodingRNAHOXCAS3mediates tumorigenesisof gastriancer bybinding toYBXlJGenome Biol，2018，19 (1)154DOI101186s13059m】81523-07路丽娟，刘明浩，刘建军，等微小RNA135b在结直肠癌发生发展及治疗中的作用研究进展J中国医药，2018，13 (3)477-480DOI103760cmaj，issn1673-4777201803040Lu13，Liu MH，Liu JJ，et a1The roleof microRNA一135b inpathogenesis，development and treatment ofeolorectal cancerJChina Medicine，2018，13 (3)477-480DOI103760cmajissn1673-47772018030408Sullenger BA，Nair SFrom theRNA worldto theclinicJScience，xx，352 (6292)1417-1420DOI101126scienceaad87099Gtimson ANoncoding RNAlinkingmicmRNAs totheir t”getsJNat ChemBiol，xx，11 (2)100101，DOI101038nchembio174110Bester AC，Lee JD，Chavez A，et a1An integratedgenomewideCRISPRa approachto fuionalizelneRNAs indrug resistanceJCell，2018，173 (3)649-664e20DOI101016jcell20180305211钱佳诚，芮鑫淼，李永峰，等外周血长链非编码RNA与肿瘤关系的研究进展J中国医药，2018，13 (4)628-632DOI103760cmajissn1673-4777201804038Qian JC，Rui XM，Li YF，et a1Research progressof therelationbetween circulatinglong non-coding RNAsand neoplasmsJChinaMedicine，2018，13 (4)628-632DOI103760cmajissn1673-477720180403812李芸，陈良安与肺癌相关的长链非编码RNA研究进展J中国l临床医生杂志，xx，45 (2)25-29DOI103969jissn2095-8552xx02010“YChen LAAdvances inlongnon-coding RNArelated tolungcancerJChinese Joumalfor Clinicians，xx，45 (2)2529DOI103969jissn2095-8552xx0201013Tao K，Hu Z，Zhang Y，et a1LncRNA CASCllimproves athero-sclerosisby downregulatingIL-9and regulatingvaseularsmoothmuscle cellapoptosis andproliferationJBiosci BiotechnolBiochem，2019，83 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(4)179183DOI103760cmajissn1673-4386xx万方数据主垦匡垫垫!生!旦筮!堡鲞筮!塑鱼hi!丛盟堡i堡塑竺!堡竺垫12!k!t盟!0400118Zhang Z，Zhou C，Chang Y，el a1Long noncoding RNACASClI interactswith hnRNP-K andactivates theWNT3-cateninpathway topromote growthand metastasisin colorectalcancerJCancer Lett，xx，376 (1)62-73DOI101016jcanletxx0302219Amir H，Khan MA，Feroz S，et a1cARh-7-A plausiblebiomarkerfor bladdercancerJInt JExp Pathol，2019，100 (1)25-31DOI1011lliep1230520Luo H，xuc，kW，et a1IncRNACASCIl promotescancer cellproliferationinbladder cancerthrough miRNA-150JJ CellBiochem。 2019，120 (8)13487-13493DOI101002jcb2862221Zhang L，Kang W，Lu x，et a1LncRNA CASCIlpromotedgastric cancercellproliferation，migration andinvasion invitro byregulatingcell cyclepathwayJCell Cycle，2018，17 (15)18861900IDOl1010801538410120181502574【22Fu Y，Zlumg P，Nan H，cta11neRlqA CASCllpromotes TGF-口d，难治性狼疮性肾炎治疗的研究进展邵雯周晓霜李荣山030000太原，山西医科大学附属人民医院肾内科通信作者李荣山，Email126594347163DOI103760jissn1673-47772019110391757increases cancercell stemnassand predictspostoperative survivalinsmall celllung cancerJGene，2019，70491-96DOI101016jgene20190401923Allemani C，Matsuda T，Di CarloV，et a1Global surveillanceoftrends incancer survival2000-14(CONCORD-3)analysis ofindividualrecordsfor37513025patients diagnosedwith oneof18cancers from322population-basedregistries in71counti诹JLancet，2018，391 (10125)1023-1075DOI101016S0140-6736 (17)33326-324Siegel RL，Miller KD，Jemal ACancer statistics，2019J】cACancer JClin，2019，69 (1)7-34DOI103322eaae2155125Djebali S，Davis CA，Merkel A，et a1Landscape oftranscriptionin humancellsJNature，xx，489 (7414)101108DOI101038naturel1233(收稿2019-0711)(本文刘小飞)【摘要】系统性红斑狼疮是一种以自身抗体形成和免疫复合物沉积为特征的复杂的自身免疫性疾病。 狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮最严重的临床表现之一，累及大多数患者，其发病机制涉及环境因素、激素调节、易感基因(包括控制凋亡率的基因)、免疫复合物清除、细胞信号转导以及影响炎性反应基因之间的复杂相互作用。 近年来，由于早期诊断以及糖皮质激素联合环磷酰胺、霉酚酸酯等免疫抑制剂综合治疗的应用，LN患者生存率明显提高，但难治性LN患者仍然面临肾脏反应率低、维持缓解期长、复发率高及不良反应多等诸多问题，新型药物及治疗方案不断被探索。 本文对难治性LN的治疗进展进行综述。 【关键词】狼疮性肾炎；多靶点治疗；生物制剂；血浆置换【基金项目】国家自然科学基金 (81570626)【】R59324【】AResearch progressof