（医学课件）新药研发

新药设计与开发 1 新药 未曾在中国境内上市销售的药品 药品管理法实施条例 已上市药品改变剂型 改变给药途径的 按照新药管理 药品注册管理办法 2 现代新药开发 一条漫长的通路 发现 探索研究 充分研究 注册 大量候选药物的合成 项目组与计划 化合物合成 早期案例性研究 候选化合物 制剂开发 动物安全性研究 筛选 健康志愿者研究I期 候选药物测试3 10 000患者 III期 100 300患者研究 II期 临床数据分析 3 新药设计的三个主要阶段 治疗理念Therapeuticconcept 药品注册Regulatoryapproval 药物发明Discovery 开发Development 4 又称原型药 是指通过各种途径和方法得到的具有独特结构且具有一定生物活性的化合物 先导化合物 5 先导化合物的发现有多种途径 经过对近二百年药物化学发展过程总结 可以归纳出八条途径 从天然活性物质中筛选获得先导化合物 随机与逐一筛选及意外发现先导化合物 在生命基础过程研究中发现先导化合物 在研究药物的体内代谢过程中发现先导化合物 由受体结构或配体 受体结合模式推测 发掘先导化合物 研究药物的副作用发现先导化合物 从现有药品的总结研究中发现先导化合物 以药物合成中间体作为先导化合物 6 从天然活性物质中筛选获得先导化合物 在药物发展的早期阶段 利用天然产物作为治疗手段几乎是唯一的源泉 时至今日 从动植物和微生物体内分离鉴定具有生物活性物质 仍然是先导物甚至是药物的重要组成部分 因所获得天然活性物质的来源不同 又划分为三种途径 从陆地上动植物体内提取 分离天然活性物质获得先导化合物从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物从微生物的代谢产物中发现生物活性物质获得先导化合物 7 从陆地上动植物体内提取 分离天然活性物质获得先导化合物 我国有悠久的历史 中草药和丰富的医药遗产 是发现先导物的宝库 民间治疗疾病的偏方 验方 也是由天然物质获取先导物的来源 利用这种途径发现的药物有许多 如作为新的抗癌药倍受重视的紫杉醇 Taxol 最早从紫杉树的针状叶子里被提取出来的 还有吗啡 可卡因 阿托品 咖啡因 利血平等等 8 从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物 这是取得天然活性物质的重要途径 例如从海洋中采集的海鞘类 贝类 海绵等的海洋无脊椎动物 以及硅藻 蓝藻 绿藻类的海洋浮游生物 生息在海洋里面的菌类等等都是科学家寻求生物活性物质的很好材料 9 从微生物的代谢产物中发现生物活性物质获得先导化合物 这也是一条非常普遍和重要的发现先导化合物的途径 自1928年弗莱明发现青霉素以来 数以千计的微生物代谢产物被发现有生物活性物质 如洛伐他汀 Lovastatin 是从土曲霉菌的发酵产物中分离出的一种胆固醇生物合成抑制剂 尤其在当今的后基因组时代 科学家能够利用微生物的基因情报对微生物进行改良 从而能够控制微生物的发酵过程 最有效的产生出所需要种类的发酵产物 10 青蒿素 Artemisinine 是从黄花蒿植物 Artemisiaannule 分离的含有过氧键的倍半萜内酯 对恶性疟原虫作用快 特别是对氯喹耐药株具有抑制作用 对人体毒性很低 因而成为新结构类型的抗疟先导化合物 利用对其进行结构改造开发了很多有效的抗疟药 实例分析 青蒿素 11 随机与逐一筛选及意外发现先导化合物 随机与逐一筛选及意外发现曾是获得先导化合物的最大来源 目前仍为一个可靠来源 其方式为对从特有或稀有植物 海洋生物 微生物代谢产物以及低等动植物体内分离天然生物活性成分 对有机化工产品及其中间体进行普筛 虽然有相当大的盲目性 但却可以得到新结构类型或新作用特点的先导化合物 12 在生命基础过程研究中发现先导化合物 随着生物化学 内分泌学和分子生物学的发展 为系统地研究生命基础过程及寻找人体内生物活性物质开辟了广阔的领域 现代生理学认为 人体被化学信使 生理介质或神经递质 所控制 例如激素 维生素 神经传导物质等 它们都有特殊的功能 特定的识别部位 一旦上述物质出现问题 人体便失去平衡而患病 因此机体内源性物质的功能 生物合成以及代谢中间体或产物 都可作为生物活性物质设计的出发点 对这些调节机体的活性物质的结构变换 或可增强原生理或生化过程 或阻断 拮抗原过程 对异常的机体功能起到调节或纠正作用 13 实例分析 吲哚美辛类非甾体抗炎药的发现过程在人体炎症的重要介质5 羟色胺的功能被揭示后 人类希望能以此作为出发点寻找治疗各种原因引起的炎症的药物 特别是发现风湿性关节炎病人的尿中 有大量的色氨酸的代谢产物 便合成了大量含吲哚环的化合物 从中筛选出吲哚美辛 Indomethacin消炎痛 作为解热镇痛和关节炎治疗药 为了消除或减轻对胃肠道刺激的副作用 经结构改造 又开发了吲哚美辛类的舒林酸 Sulindac 分析这样工作的基本思路 分析 炎症的重要介质5 羟色胺的功能被揭示后 可以考虑以5 羟色胺作为先导化合物 从寻找其拮抗物为出发点开发药物 而拮抗物的结构应与5 羟色胺相似 特别是发现风湿性关节炎病人的尿中 有大量的色氨酸的代谢产物 更进一步证实设计拮抗物应以含吲哚环化合物为先导物 于是合成了大量含吲哚环的化合物 选择出吲哚美辛 消除或减轻吲哚美辛的副作用 但不能改变其活性 必须保留其基本结构 所以开发了吲哚美辛的电子等排物舒林酸 14 在研究药物的体内代谢过程中发现先导化合物 除化学惰性的全身麻醉药和强离解性化合物很少在体内发生代谢转化外 几乎所有药物都在体内变化 通过代谢反应不一定使药物失去活性 有两种情况可开发先导化合物 药物代谢活化药物代谢失活 15 由受体结构或配体 受体结合模式推测 发掘先导化合物 近年来已分离出一些药物受体 确定受体的结构 通过研究药物与之相互作用的作用点及结合方式来推测药物的活性结构 此外还可利用现有药物推测受体图象 因为受体图象大多数尚未揭晓 可通过X 射线单晶衍射 计算机图形学以及量子化学计算等 在确定药物的三维结构 手性排列 分子间及分子内的氢键 优势构象等的基础上 通过测定药物与受体的结合模式推测出受体图象 作为推测新型先导化合物的化学结构的依据 16 研究药物的副作用发现先导化合物 药物一般都具有多种生物活性即药理作用 究竟何者是所希望的治疗作用 何者是不希望的副作用 有时是人为的选定 显然 这两种作用可认为是互为副作用 药物设计中常常将原来认为的副作用发展成为占主导地位的治疗药 日本大正制药公司推出的有名的生发新药RiUp 就是从研究长压定副作用而成功发现新的先导化合物并开发新药成功的例子 例如长压定 Minoxidil 可使外周动脉平滑肌舒张 临床用作降血压药 但长压定同时还有刺激毛发生长作用 近年来局部用药可治疗斑秃和男性脱发 长压定 17 先导化合物的优化 先导化合物的优化是在保留药效基团主体结构的基础上进行结构改造 先导化合物的优化方法 生物电子等排 前药设计 软药设计 定量构效关系研究 18 生物电子等排原理 经典的电子等排体是指最外层电子总数相同的化合物分子 原子或基团 其产生的生物活性相同或相似 生物电子等排体 具有相同或相似的外层电子总数的化合物分子 原子或基团 而且在分子 原子或基团的大小 形状 构象 电子分布 脂水分配系数 化学反应活性 氢键形成能力等方面存在相似性 并与生物活性相关 19 1 采用生物电子等排体进行替换 经典的电子等排体原子和基团 20 案例 普鲁卡因胺 达克罗宁 局部麻醉药的基本结构 21 案例 对氨基苯甲酸磺胺 磺胺可以与氨基苯甲酸争夺二氢叶酸合成酶 抑制细菌的代谢过程 22 非经典的生物电子等排体 23 2 前药设计 如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物 在体外没有或很少有活性在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时 称原来的药物为母体药物 修饰后得到的化合物为前体药物 简称前药 又称为药物潜伏化 包括载体前药和生物前体 24 前药研究的目的 利用前药原理 可使先导化合物的药代动力学性质得到改善 但一般不增加其活性 增加药物的代谢稳定性 干扰转运特点 使药物定向靶细胞 提高作用选择性 消除药物的副作用或毒性以及不适气味 改变溶解度以适应剂型的需要 25 增加药物的体内代谢稳定性 羧苄青霉素 对胃酸不稳定 易被胃酸分解失效侧链上的羧基酯化为茚满酯 对酸稳定 可供口服 改善吸收 26 雌二醇成酯 雌二醇在体内迅速代谢 作用时间短暂 与长链脂肪酸形成酯 制成延效制剂 可在体内缓慢水解 释放出母体药物而延长疗效 作用时间可持续数周 雌二醇雌二醇戊酸酯苯甲酸雌二醇 27 提高药物作用的选择性及疗效 如果化合物具有较高毒性 但对病理组织细胞有良好治疗作用则可以在药物分子上引入一个载体 使药物能转运到靶组织细胞部位 通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解 释放出母体药物 以达到治疗目的 28 氟尿嘧啶成卡培他滨 卡培他滨在口服给药后 经过三步代谢活化 即肝脏羧酸酯酶介导的水解 肝脏和肿瘤细胞中胞嘧啶脱氨酶介导的脱氨和肿瘤细胞中的胸苷磷酸酯酶作用下释放氟尿嘧啶 从而使氟尿嘧啶浓集于肿瘤组织中 提高了抗肿瘤活性 减少了对正常组织的不良反应 29 无味奎宁 利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯 由于水溶性下降而成为无味奎宁 适合于小儿应用 奎宁 quinine 优奎宁 equinine 30 增加水溶性的前药 在分子中引入一些亲水性基团 增加水溶性 以利于注射给药 倍他米松 地塞米松 氢化可的松等通过分子中的羟基与磷酸或有机二元酸成酯 制成有良好水溶性的盐类 可以制成针剂 在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作用 31 3 孪药设计 孪药 是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接缀合成的新分子 在体内代谢生成以上两分子药物而产生协同作用 增强活性或产生新的药理活性 或者提高作用的选择性 如果在体内可代谢为原来的构成成分 也被看作是前体药物 常应用拼合原理 两个作用类型相同的药物 如贝诺酯 阿司匹林和对乙酰氨基酚 协同前药 两个药理作用不同的药物 如舒他西林 氨苄西林和舒巴坦形成的酯 32 头孢噻肟 罗氟沙星 青霉烯 环丙沙星 青霉烯 罗氟沙星 3 孪药设计 异孪药物 各具特点的药物分子拼合 产生协同作用 33 4 软药设计 硬药 在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物 在体内不被代谢 直接从胆汁或者肾排泄的药物 以避免有害代谢物的产生 实际上硬药并未取得应有的效果 软药 近年来提出的 用以设计安全而温和的药物 容易代谢失活的药物 使药物在完成治疗作用后 按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解 失活并迅速排出体外 软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用 34 芬太尼衍生化的软药瑞芬太尼 镇痛强度与芬太尼相当 减少芬太尼引起呼吸抑制的副作用 35 根据对氯筒箭毒碱 tubocurarinechloride 类肌肉松弛药的构效关系研究 这类非去极化型肌松药物具有双季铵结构 两个季铵氮原子相隔10 14个原子 作为麻醉辅助使用的肌肉松弛药 希望在手术开刀后即能尽快代谢 避免蓄积中毒 在此基础上设计了阿曲库铵 atracurium 阿曲库铵 atracurium 在生理pH和体温下 由于季氮原子的b位上的强吸电子作用 可进行Hofmamn消除 生成N 甲基四氢罂粟碱和其他代谢物 链上的双酯也可被血浆中的酯酶水解 这种性质避免了肌肉松弛药的蓄积中毒副作用 36 第三节有机药物的化学结构修饰 37 不少药物虽可能有较强的药效 但因诸如胃肠道吸收 组织 器官的特异性分布等药物动力学的缺陷 限制了药效的发挥 为了提高药物的治疗效果 降低毒副作用 适应制剂要求 方便应用 可将药物化学结构进行修饰 修饰的方法依药物的化学结构而定 38 有机药物化学结构修饰的目的 使药物在特定部位发挥作用提高药物的稳定性改善药物的溶解性改善药物的吸收性延长药物作用时间降低药物的毒副作用消除药物的不良气味发挥药物的配伍作用 39 成盐修饰 具有酸 碱性药物 常需制成适当的盐类使用 40 盐类药物的类型及成盐方法 具羧基药物的盐类 具羧基的药物酸性较强 常作成钾 钠或钙盐使用 也可作成有机碱盐供临床 但某些药物在碱性中不稳定 成盐时可采用有机酸钠盐或钾盐进行 具酰亚胺基及酰脲基药物的盐类 具酰亚胺基及酰脲基药物的酸性较具羧基药物低 一般作成钠盐供用 具磺酸基 磺酰氨基或磺酰亚氨基药物的盐类 具磺酸基药物的酸性比具羧基的药物强 一般作成碱金属盐供用 如磺溴酞钠 具磺酰氨基及磺酰亚氨基药物也可作成钠盐供用 41 成酯修饰 成酯修饰的类型具羧基药物的成酯修饰 醇酯 最常见的为甲醇和乙醇酯 如甲基多巴乙酯 稳定性比母体药物高 吸收性还得到改善 酚酯 水杨酸有不适味 不便口服 且对胃肠道有刺激性 水杨酸对甲苯酚酯则无不适味 刺激性降低 甲基多巴乙酯 42 成酯修饰的化学方法 羧酸法 即羧酸和醇类化合物直接酯化 酰氯法 对某些难以酯化的醇和酚羟基 可采用此方法 如贝诺酯的合成 酸酐法 酸酐是较强的酰化剂 适用于难于酯化的酚羟基或立体位阻较大的叔醇基衍生物 常用浓H2SO4 对甲苯磺酸 吡啶等作催化剂 酯交换法 当直接用羧酸和醇酯化有困难时 亦可采用相应羧酸酯与醇进行酯交换反应 由一种酯转化为另一种酯 43 成酰胺修饰 成酰胺修饰的类型具羧基药物的成酰胺修饰 羧酸类药物修饰成酰胺不如成酯修饰应用广泛 常用的胺化剂有氨 二甲胺及苯胺等 44 胺类药物的成酰胺修饰 氨基酸类酰胺化剂所成酰胺 氨基酸本身为食物成分 无毒性 为常用的成酰胺的酰化剂 脂肪酸类酰胺化剂所成酰胺 脂肪酸也是常用的酰胺化试剂 主要是低级脂肪酸