第十四章-气雾剂、喷雾剂与粉雾剂分解.ppt

概述气雾剂的组成气雾剂的制备气雾剂的质量评价喷雾剂粉雾剂 第十四章气雾剂 喷雾剂与粉雾剂 Aerosols spraysandpowderforinhalation 本章要求 掌握气雾剂的概念 特点 分类及组成 掌握粉雾剂 喷雾剂的定义 特点与应用 熟悉常用抛射剂与附加剂的种类 作用 性质及选用 熟悉气雾剂制备工艺与质量控制 熟悉粉雾剂 喷雾剂处方设计及制备工艺 了解吸入型气雾剂在肺部的吸收特点 了解粉雾剂 喷雾剂的装置及质量控制 一 概述 Introduction 气雾剂 aerosols 粉雾剂 powderaerosols 与喷雾剂 sprays 是一种或一种以上药物 经特殊的给药装置给药后 药物进入呼吸道深部 腔道粘膜或皮肤等体表发挥全身或局部作用的一种给药系统 气雾剂 aerosols 是药物与适宜的抛射剂装于带阀门系统的耐压容器中 使用时借助抛射剂的压力将药物以雾状喷出达到用药部位 起局部或全身作用的制剂 粉雾剂和喷雾剂均不含抛射剂 其中粉雾剂由患者主动吸入或借适宜装置喷出 而喷雾剂是借助手动机械泵等将药物喷出 肺部吸入药物的吸收特点 1肺部的吸收 1肺部的吸收 肺泡是人体进行气 血交换的场所 也是药物在肺部吸收的主要部位 肺泡的数量多达3 4亿个 总表面积70 100m2 约为体表面积的25倍 肺泡由一层上皮细胞膜组成 紧帖着致密的毛细血管网 毛细血管总表面积约为90m2 肺泡表面到毛细血管的距离仅为1 m左右 肺泡表面的血流非常充盈 1肺部的吸收 肺部吸收的特点 吸收迅速巨大供药物吸收的表面积 十分丰富的毛细血管 从肺泡表面到毛细血管的转运距离极短 可避开肝脏的首过作用 适合大分子药物的吸收 2影响药物在呼吸系统分布和吸收的因素 1 呼吸系统的生理呼吸道的直径与纤毛运动呼吸的气流 呼吸量与呼吸频率肺部的酶 2 微粒的大小 适中 3 药物的性质 分子量 脂溶性 吸湿性 4 其他因素 制剂处方组成 给药装置的结构 喷出的初速度愈大 咽喉部截留愈多 1 呼吸系统的生理 呼吸道从上到下 分支 直径 对药物微粒的截留能力 纤毛运动 对微粒的排除能力 药物进入呼吸系统的分布与呼吸量和呼吸频率有关 通常粒子的沉积率与呼吸量成正比而与呼吸频率成反比 缓慢而长时间的吸气肺泡沉积率高 肺部存在的酶 如磷酸酯酶和肽酶 2 微粒的大小 太粗 大多沉积在上呼吸道粘膜上 吸收少而慢 太细 可能再随呼气排出 肺部沉积率低 大小适中 0 5 5 m 药物在肺部的沉积率高 吸收好 3 药物的性质 最好溶解于呼吸道的分泌液 刺激性 药物在肺部的吸收属于被动扩散 吸收速率与药物的分子量和脂溶性有关 油 水分配系数较大的脂溶性药物吸收迅速 一般分子量小的药物吸收较快 膜孔 吸湿性较大的干粉吸入剂在通过湿度较高的呼吸道时 可能会发生聚集 变大和沉积 从而影响药物粒子进入肺泡中 4 其他因素制剂处方组成 给药装置的结构 喷出的初速度愈大 咽喉部截留愈多 第二节气雾剂 一 气雾剂的特点1速效 定位 直接作用 起效快2药物密闭 稳定性强3避免胃肠道的副作用及肝的首过效应4定量阀门控制剂量 粒度决定治疗效果5需要耐压容器和阀门系统以及特殊的生产设备 成本高6抛射剂挥发性高 具有致冷作用 刺激性7抛射剂 氟氯烷烃类 对心脏有副作用 一 概述 Introduction 1按分散系统分类 药物 抛射剂药物微粉 抛射剂 溶液型 气雾剂 混悬型 粉末型 乳剂型 药物 抛射剂 乳化剂 O W 泡沫气雾剂 W O 二 气雾剂的分类 2按相的组成分类 1 二相气雾剂 溶液型气体 抛射剂 液体 药物与抛射剂形成的均相溶液 2 三相气雾剂 混悬型和乳剂型如 气体 抛射剂 固体 药物微粒 液体 抛射剂 3按医疗用途分类 1 呼吸道吸入用气雾剂 肺部吸收 2 皮肤与粘膜用气雾剂 3 空间消毒与杀虫用气雾剂4按是否采用定量阀门系统分类 1 定量气雾剂 口腔 鼻腔和吸入 2 非定量气雾剂 用于局部 如皮肤 阴道和直肠 二 气雾剂的组成 Componentsofaerosols 一 抛射剂Propellents 二 药物与附加剂Drugsandadditives 三 耐压容器Containerwithcompressionresistance 四 阀门系统Valves 一 抛射剂Propellents 定义 抛射剂 propellents 是提供气雾剂动力的物质 可以兼作药物的溶剂或稀释剂 特点 1 多为液化气体 在常压下沸点低于室温 常温下蒸气压高于大气压 气 液共存 2 喷射能力直接受其种类和用量的影响 用量 蒸气压 喷射能力 喷出的液滴就越细 选择 根据其性能和临床需要来选用 吸入气雾剂 喷射能力较强的抛射剂 而局部用气雾剂 喷射能力较弱的抛射剂 抛射剂的要求 在常温下其蒸气压应适当大于大气压 无毒 无致敏性和刺激性 惰性 不与药物或容器发生反应 不易燃 不易爆 无色 臭 味 价廉易得 1抛射剂的分类 1 氟氯烷烃 如F12 最常用 2 碳氢化合物 如丙烷 正丁烷 3 压缩气体 如二氧化碳 1 氟氯烷烃 chlorofluorocarbons CFCs 优点常温下蒸气压略高于大气压 对容器的耐压性要求不高 易控制化学稳定性较好 毒性较小不易燃 基本无味无臭不溶于水 可作脂溶性药物的溶剂 常见品种 F11 CCl3F F12 CCl2F2 和F114 CClF2 CClF2 三种抛射剂的蒸气压差别较大 故可混合使用以获得适当的蒸气压 国内常是以F12为基本抛射剂 缺点稳定性较差 在碱性或金属离子条件下易水解 尤其是F11 F11与乙醇可起化学反应变臭 心脏副作用 F11 F12和F114在肺部均有吸收 吸收多少的顺序为 F11 F12 F114 破坏臭氧层 在大气层受紫外线照射可分解出高活性的元素氯可与臭氧反应 氟里昂的代用品 氢氟氯烷烃类与氢氟烃类 HFA 四氟乙烷 HFA 134a 和七氟丙烷 HFA 227 应用较多 表5 8氢氟氯烷烃类与氢氟烃类与氟里昂性状比较 2 碳氢化合物类 常用碳氢化合物 丙烷 正丁烷和异丁烷特点 价廉易得 基本无毒和惰性 密度在0 5 0 6之间 不同品种之间蒸气压有较大差别 不含卤素 无水解 可用于含水的气雾剂 不破坏臭氧层易燃易爆常需与其它碳氢化合物或氟氯烷烃化合物混合使用 获得适当的蒸气压和密度 降低其易燃性 3 压缩气体 主要有二氧化碳 氮气和一氧化氮等特点 稳定 惰性 不燃烧 液化后沸点很低 常温时蒸气压过高 对容器的耐压性能要求高 非液化压缩气体 则压力迅速降低 达不到持久的喷射效果 2抛射剂的混合及用量 表5 10药用气雾剂中氟里昂类的混合抛射剂 Dalton气体分压定律 二 药物与附加剂 Drugsandadditives 1药物液体 固体药物均可2附加剂潜溶剂 润湿剂 乳化剂 稳定剂 必要时还添加矫味剂 防腐剂等 三 耐压容器 Containerwithcompressionresistance 1耐压容器的基本要求 耐压性 抗撞击性 化学惰性 轻便 价格低和美观等 2玻璃容器 性质稳定 耐压性和抗撞击性较差 故需在玻璃瓶的外面搪以塑料层 应用最多 多用于溶液型 3金属材料 如铝容器 马口铁和不锈钢等 耐压性强 但对药物溶液的稳定性不利 故容器内常用环氧树脂 聚氯乙烯或聚乙烯等进行表面处理 铝制容器常用 四 阀门系统 Valves 要求 气雾剂的阀门系统 是控制药物和抛射剂从容器喷出的主要部件 阀门系统应坚固 耐用和结构稳定 阀门材料必须对内容物为惰性 其加工应精密 非定量吸入气雾剂的阀门系统组成 封帽 阀门杆 推动钮 橡胶封圈 弹簧 浸入管 定量吸入气雾剂的阀门系统组成 多一个定量室 以保证每次喷出定量的药液 三 气雾剂的制备 Preparationofaerosols 一 气雾剂的处方设计1溶液型气雾剂2混悬型气雾剂3乳剂型气雾剂 二 气雾剂的制备工艺 三 气雾剂的举例 一 气雾剂的处方设计 1溶液型气雾剂药物能溶于抛射剂中 制成溶液型气雾剂 药物不能溶于抛射剂 加入潜溶剂或增溶剂不同用药目的 对气雾剂的要求不同 处方不同 处方设计注意事项 抛射剂与潜溶剂的混合对溶解度与稳定性的影响 喷出液滴的大小与表面张力 各种附加剂如抗氧剂 防腐剂 潜溶剂等对用药部位的刺激性 吸入剂中的各种附加剂是否能在肺部代谢或滞留 表5 11溶液型气雾剂的典型组成 2混悬型气雾剂常需要加入SAA或分散剂 增加稳定性 主要问题 颗粒变大 聚集 结块 堵塞阀门系统等等 处方设计注意事项 水分含量 含水量 200 300ppm 容器及所有组份要进行干燥处理 颗粒粒度 吸入给药 1 5 m 10 m 局部 40 50 m以下 药物的溶解度 应选在抛射剂中溶解度最小而在肺部有一定溶解性的衍生物 如不同的盐基 多晶型药物一般不能选用 SAA与分散剂 兼顾表面活性 安全性 刺激性及生物降解性能 表5 12混悬型气雾剂的典型组成 3乳剂型气雾剂药物根据性质溶解在外相或内相中W O型 抛射剂为外相 喷出物为雾状O W型 抛射剂与油性介质混溶成内相 喷出物为泡沫状 泡沫型气雾剂 抛射剂的用量 7 10 更常用 喷射的面积容易控制应用 局部 口服乳化剂的要求 振摇时即可充分乳化 形成很细的乳滴 喷射时能与药液同时喷出 喷出泡沫的外观呈白色 均匀 细腻 柔软 并具有需要的稳定性 表5 13局部用乳剂型气雾剂的典型组成 二 气雾剂的制备工艺 气雾剂应在避菌环境下配制 各种用具 容器等须用适宜方法清洁和消毒 整个制备过程应防止微生物的污染 制备气雾剂的一般工艺流程 容器与阀门系统的处理和装配药物的配制 分装填充抛射剂 1容器与阀门系统的处理和装配 玻璃瓶的搪塑 工艺 玻璃瓶洗净 烘干 预热125 5 C 浸入塑料粘液 倒置 于160 10 C干燥15min 备用 塑料粘液 糊状高分子材料 增塑剂 如苯二甲酸二丁酯 润滑剂 硬脂酸钙 锌 和色素阀门系统的处理 塑料和尼龙制品 洗净 95 的乙醇浸泡 备用 不锈钢弹簧 1 3 的碱液中煮沸10 30min 水洗至无油腻 95 的乙醇浸泡 备用 橡胶制品 75 的乙醇浸泡24hr 干燥备用 处理的零件按阀门系统的构造进行装配 2药物处方配制和分装 溶液型气雾剂 药物 附加剂 溶于潜溶剂 分装 药物 溶于抛射剂 附加剂 溶于潜溶剂 两液混溶 分装 混悬型气雾剂 药物 微粉化 与附加剂混匀 分装 加入部分抛射剂混悬均匀 分装 防水 乳剂型气雾剂 将药物与附加剂溶于水性或油性介质中 乳化 分装 3抛射剂的填充 1 压灌法工艺 药液分装 安装阀门系统 用压装机填充抛射剂 灌装针头插入膨胀室内定量灌装 特点 室温操作 较大压力 设备简单 常用 先安装阀门系统后灌装抛射剂 抛射剂损耗较少 适于对水不稳定的药物 2 冷灌法工艺 先冷却 灌装 后安装阀门系统冷至低温 约 20 C 的药液分装 灌装冷至低温 30至60 C 的液化抛射剂 立即安装阀门系统 冷却的药液和液化抛射剂同时灌装 立即安装上阀门系统 特点 容器开口灌装 对阀门系统没有影响 需要低温设备和低温操作 开口灌装 抛射剂有损失 操作必须迅速 由于低温下结冰 不适于含乳剂或水分的气雾剂灌装 三 气雾剂的举例 1溶液型气雾剂 盐酸异丙肾上腺素气雾剂 处方 盐酸异丙肾上腺素2 5g主药维生素C1 0g抗氧剂乙醇296 5g潜溶剂F12适量抛射剂制成1000g 制法 将盐酸异丙肾上腺素与维生素C溶于乙醇中 分装于耐压容器中 安装阀门后压入处方量的F12 即得 四 气雾剂的质量评价Evaluationofaerosols 中国药典2000年版二部附录规定吸入型气雾剂应标明每瓶装量 主药含量 总揿次和每揿主药含量 三相吸入型气雾剂的药物颗粒应控制在10 m以下 大多数在5 m以下 二相气雾剂应为澄清 均匀的溶液 其雾滴大小也要控制 还应进行泄露和爆破检查 确保完全使用 1安全 漏气检查 爆破试验和漏气试验2装量与异物检查3喷射速度和喷出总量检查 各4瓶 外用气雾剂每瓶喷出量均不得少于其表示装量的85 4喷射总揿次 4瓶 与喷射主药含量 1瓶 检查每瓶的揿次均不得少于其标示揿次 每揿喷出平均含量应标示量的80 120 5喷雾的药物粒度和雾滴大小的测定 1瓶 检查25个视野 多数药物粒子应在5 m左右 大于10 m的颗粒不得超过10粒 6有效部位药物沉积量检查 吸入气雾剂药物沉积量应不少于每揿主药含量标示量的15 7微生物限度 应符合规定 8无菌检查 烧伤 创伤 溃疡用气雾剂 应符合规定 五 粉雾剂 Powderaerosols 一 粉雾剂的概述 二 粉雾剂的装置 三 粉雾剂的处方设计与附加剂的应用 四 粉雾剂的制备及影响因素 五 粉雾剂的质量控制 六 粉雾剂的处方举例 一 粉雾剂的概述 吸入型粉雾剂 指微粉化的药物或与载体以胶囊 泡囊或多剂量贮库形式 采用特制的干粉吸入装置 由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂 吸入型粉雾剂主要用于治疗哮喘和慢性气管炎 例 硫酸沙丁胺醇和色甘酸钠吸入型粉雾剂非吸入型粉雾剂 药物或与载体以胶囊或泡囊形式 采用特制的干粉给药装置 将雾化药物喷至腔道粘膜的制剂 非吸入型粉雾剂常用于咽炎和喉炎的治疗 吸入型粉雾剂与定量吸入的气雾剂的特点比较 二 粉雾剂的装置 1对装置的要求 价格合理 重量与体积不太大 装置内已预先装入一定剂量的药物 病人用药时不必再装药 使用方便 可用于小剂量药物 也可用于大剂量药物 即使没有附加剂 小剂量纯药也能准确给药 即使病人的吸气流量较低 药粉也易于吸入 具有一定的防潮性能 对多剂量给药装置应有提示 告之病人已用了多少剂量 而不存在过量用药的危险 2装置的类型 1 胶囊型吸入装置 2 泡囊型吸入装置 3 贮库型吸入装置 1 胶囊型吸入装置 特点 易于生产 结构简单 便于携带和清洗 病人在急症时需自行装药 不太方便 易吸潮 药物剂量小时需用附加剂 2 泡囊型吸入装置 防潮 剂量可以很小而无须用附加剂 但仍有更换铝箔包装的问题 不方便 有过量用药的危险 3 贮库型吸入装置 紧凑 不用换药 使用方便 剂量可以很小 无须用附加剂 但防潮性和成本是主要的问题 有过量用药的危险 三 粉雾剂的处方设计与附加剂的应用 1处方中附加剂 载体 的添加与否 1 不加任何附加剂 药物剂量较大 药物本身可形成松散聚集的颗粒 有较好的流动性 吸入时又可分散成微小粒子 采用特殊的装置 囊泡型和储库型 2 需要附加剂 药物微粉粒径极小 易聚集 药物剂量极小 载体具有稀释剂的作用 药粉流动性不佳时 载体可改善药粉的流动性 2处方中附加剂的选择 理想的载体要求 与药物有适当的亲合力 混合不分离 但在吸入时可迅速分散于气流中 药物可从载体表面分离 进入有效的沉积部位而发挥治疗作用 载体的粒径一般在70 100 m 无毒 无刺激性 常用的载体 稀释剂 乳糖 葡聚糖 甘露醇 木糖醇等 润滑剂 硬脂酸镁和胶体二氧化硅等 稳定剂 四 粉雾剂的制备及影响因素 1粉雾剂的制备 1 在避菌环境下配制 2 制备过程 药物原料的微粉化 与添加剂混合 装入胶囊 泡囊或装置中 质检 包装2影响粉雾剂制备的因素 1 微粉化 关键 流能磨 2 3 m 喷雾干燥 粒径更小 2 混合 混合时间 环境的湿度和物料的表面电性等都对混合过程有较大影响 3 润滑剂 如硬脂酸镁的加入有时会使混合后粉末的均匀性下降 五 粉雾剂的质量控制 1吸入型粉雾剂药物颗粒 10 m 大多数应在5 m以下 检查项目为 装量差异 含量均匀度 排空率 每瓶总吸次 每吸主药含量 有效部位沉积率 微生物限度 2非吸入型粉雾剂粒径 30 150 m 检查项目为 装量差异 含量均匀度 排空率和微生物限度 3胶囊型和泡囊型粉雾剂 包括吸入与非吸入型 应标明每粒胶囊或泡囊中药物含量 用法 有效期和贮藏条件 以确保安全使用 六 喷雾剂 Sprays 一 喷雾剂的概述定义 喷雾剂系指不含抛射剂 借助手动泵的压力将内容物以雾状等形态释出的制剂 应用 以局部应用为主 可用于鼻腔 口腔 喉部