开题报告-稀土上转换纳米药物应用于抗癌诊疗

哈尔滨工程大学攻读硕（博）士学位研究生论文开 题 报 告专 业 材料科学与工程 学 号 B415100025 姓 名 徐加廷 指导教师 韩伟 稀土上转换纳米药物应用于抗癌诊疗近年来，纳米科技发展迅速，影响众多领域，包括能源、微电子、信息、机械、化学化工和医药等在内的所有科学领域。1,2 其中，利用纳米技术来解决医学问题的纳米医学与传统医学相比具有独特优势，拥有十分重要的基础和临床意义，受到了广大研究人员的极大关注。其中，上转换纳米技术在癌症的诊断和治疗领域表现出突出优势。传统的三大癌症治疗手段，包括手术治疗、化学治疗和辐射治疗对癌细胞的选择性差，杀死癌细胞的同时也杀死了大量正常细胞，副作用较大。3,4 目前研究表明，上转换纳米材料可以通过以下两种方法减少副作用，并有效提高治疗效率：一、纳米材料结合传统的化学疗法，治疗时可利用纳米颗粒将药物准确运送到病灶处，实现靶向给药，定向杀灭癌细胞，抑制肿瘤；二、光子转换的特点促进了光学疗法的快速发展和应用，例如光热治疗(PTT)、光动力学治疗(PDT)和光化学治疗(PCT)，均具有副作用小、选择性高的优点。近些年研究较热的稀土上转换纳米材料在抗癌诊疗领域也引起了重大关注。5-13 简单来说，上转换纳米材料就是将长波的近红外光转化为短波的可见光甚至紫外光，实现能量的“向上转换”。14-16 很多传统的抗癌药物分子是以可见光作为激发光源，但是存在两个令人担心的问题：一来就是可见光在生物组织中的穿透能力较差，那么在纳米药物或者药物载体在病灶处被可见光激发的可能性就会大大降低；17 另外，可以想象的到，可见光之所以穿透能力低下就是因为被组织中的成分吸收而转化为热能，这些热能也就会不可避免的对生物体造成严重伤害。18,19 一举两得，稀土上转换纳米材料用近红外光作为激发光源，发射各个波长的可见光甚至紫外光，这些可见光可较为高效地激发各种功能分子，实现癌细胞的消融和肿瘤抑制。另外，减少了对组织的伤害。具体的，本课题中利用的稀土上转换纳米粒子主要利用高温热解法合成。该方法的有四大特点：（1）简单易行；（2）绿色环保；（3）产物尺寸均匀；（4）易于修饰。得到的纳米粒子表面为疏水性质，在生物应用之前必须进行表面修饰，实现药物的生物相容。对于功能药物分子的负载，本人所在课题组采取多种多样的方法。对于化疗药物，总的要求是高负载率和在病灶处的可控、精准释放；对于其他功能分子，例如光动力和光热治疗剂，要求高负载率的同时还要求稳定的负载。在实现药物精准到达病灶这方面，主要采取表面修饰靶向分子抑或是表面大分子修饰赋予材料生物体内的高通透和滞留（EPR）效应。在成像方面，随着生物成像技术的发展，单一的成像模式已不再满足需求，亟需发展多模态成像技术。上转换荧光成像没有背景荧光的干扰，具有很高的成像灵敏度，同时在近红外光激发下具有较强的组织穿透能力，在生物医学成像中发挥了重要的优势，但是其成像所需要的时间比较长。故构建基于上转换荧光的多模态成像成了一种趋势。根据研究报道，Gd3+和Yb3+共掺杂的上转换发光纳米体系还具有CT和MRI成像的功能。20,21 所以，本课题的研究重点主要侧重于NaGdF4基纳米药物体系。值得一提的是，用相同机理实现的光动力治疗已经应用于临床；光化学治疗将Pt(IV)转化为Pt(II)也已经引起研究兴趣；光热治疗也有希望实现微创前提下的肿瘤消融。所以我们有理由相信，在将来某一天，我们研究的方向有助于利用上转换纳米技术实现抗癌诊疗一体化。本论文主要从以下几方面进行研究：1. 光谱调变：利用Mn与Yb/Er共掺杂，减少Er的绿光发射而增加红光发射；利用Ce与Yb/Ho共掺杂，减少Ho的绿光发射而增加红光发射。红光增强的纳米粒子表面进行红光光敏剂（如ZnPc）负载，在近红外光照射下实现光动力治疗的目的。另，上转换的红光发射具有较深生物组织穿透能力，有利于实现良好的上转换荧光成像。2. 荧光增强：利用近红外荧光染料IR808对纳米粒子进行表面修饰和敏化率的优化，实现上转换荧光强度的提高。以Yb/Er搭配的上转换纳米粒子作为研究重点，荧光增强的纳米粒子负载双光敏剂(Ce6和MC540)，实现多模式成像制导的、高效的光动力治疗。3. 光化学治疗：利用Yb/Tm搭配的上转换纳米粒子，设计合成对肿瘤微环境响应而表现出表面电荷转换（由负转正）的Pt(IV)负载体系。在近红外光照射下，上转换了的紫光加上肿瘤处的还原性环境，能够实现高效的药物释放和转化，将无毒的Pt(IV)转换为有毒的Pt(II)，实现高效的光化学治疗。4. 表面修饰：生物应用的纳米体系必须具有良好的上午相容性。本研究中，利用两亲的明胶大分子将油性的纳米粒子转水的同时，负载光敏剂ZnPc分子，一举两得；在介孔氧化硅表面接枝温度和pH双响应的P(NIPAM)-MAA聚合物，制备生物相容性良好的智能纳米平台；在介孔氧化硅表面修饰PEG，不仅赋予其好的生物相容性，还实现了纳米药物在生物体内的EPR效应，有助于纳米药物在病灶处的选择性累积。参考文献：1 Smith BR, Gambhir SS. 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