第16章抗癫痫药和抗惊厥药30106

第十六章抗癫痫药和抗惊厥药 掌握苯妥英钠 苯巴比妥 乙琥胺 卡马西平 酰胺咪嗪 的药理作用 用途及不良反应熟悉硫酸镁的作用特点和不良反应了解癫痫的类型 第一节抗癫痫药 癫痫 一类慢性 反复 突然发作性大脑皮质机能失调 其特征为脑局部病灶神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散 表现为突然发作 短暂的运动感觉障碍或神志意识丧失 并伴有异常脑电图 严重而常见 急症之一分类 局限性发作60 全身性发作40 对症治疗 不能治愈 不能预防 需长期用药 重视副作用 机制 遗传抑制性递质 氨基丁酸 GABA学说兴奋性递质 谷氨酸 钠钙内流分型 大发作连续发生 患者持续昏迷称癫痫持续状态 为神经科危重急症 抗癫痫药的作用机制 有两种 1 抑制病灶神经元过度放电 作用于病灶周围正常神经组织 遏制异常放电的扩散 2 机制 多增强GABA作用 影响突触前 后膜的动作电位 干扰Na Ca 失神性发作 T型钙通道 K 电流 第二节常用抗癫痫药物 苯妥英钠 大仑丁 非镇静催眠类抗癫痫药 1938年临床应用1 抗癫痫 一般剂量无镇静作用 中毒剂量兴奋体征 治疗大发作和局限性发作的首选药 对小发作 失神发作 无效甚至恶化 2 治疗中枢疼痛综合征如三叉神经痛和舌咽神经痛 但卡马西平更好 与癫痫有相似发作机制 3 抗心律失常 有专节讨论 作用机制1 不能抑制病灶异常放电 治疗浓度下选择性抑制突触传递的强直后增强 PTP 阻止异常放电的扩散 2 膜稳定作用 阻断电压依赖性钠通道 减少钠内流 抗惊厥主要机制 阻断电压依赖性钙通道 减少钙内流 选择性对L N型有效 T型无效 对钙调激酶系统的影响 体内过程1 苯妥因弱酸性 难溶 钠盐强碱性 不宜肌内注射 饭后口服 吸收慢而不规则 明显的个体差异 用药需个体化 血浆蛋白结合率85 90 游离型血药浓度易变 2 肝药酶诱导剂 肝药酶代谢 影响华法林 口服避孕药效果 3 静脉注射可用于癫痫持续状态 血药浓度低于10 g ml时按一级动力学消除 高于此浓度则按零级动力学消除 最好监测血药浓度给药 有效血药浓度10 20 g ml 不良反应及药疗监护须知胃肠道刺激1 与剂量有关的毒性反应 快速静注心律失常和血压下降和中枢抑制 慢速 150mg min 口服剂量大 小脑 前庭反应如眩晕 共济失调 头痛和眼球震颤 精神错乱 昏睡昏迷 调整剂量或停药后可消失 血药浓度10ug ml可控制 20ug ml毒性反应 40ug ml精神错乱 50ug ml昏睡昏迷 2 慢性毒性反应 牙龈增生20 注意口腔卫生 按摩齿龈 可避免齿龈增生 停药后3 6月恢复 外周神经炎30 巨幼细胞性贫血 加速维生素D代谢 佝偻病 软骨症和低钙血症 精神异常 青年妇女的多毛症 3 2 5 过敏反应 皮肤烧痒和皮疹 粒细胞缺乏 血小板减少 再障 偶见肝损害 定期血常规和肝功能检查 4 致畸反应 孕妇忌用 5 服用抗癫痫药期间 切忌突然停药或更换其它药物 诱发癫痫持续状态 如需更换药物 应采取逐渐过度的方法 即在本药基础上加用新药 逐渐减少本药用量直至完全停用 癫痫患者不宜从事带危险性的作业 避免暴饮暴食及情绪激动 以免引起癫痫发作 6 注射剂溶液呈微黄尚可用 冷藏若有沉淀加温至室温可溶解 溶液浑浊不可用 7 予先告知患者用药后可能有粉红色 红色 红棕色尿 药物相互作用 肝药酶诱导剂1 升高血药浓度的药物 磺胺噻嗪 苯乙酰脲 异烟肼 氯霉素 双香豆素等 2 降低血药浓度的药物 安定 氯硝基安定 卡马西平 乙醇 苯巴比妥 丙戊酸钠等 卡马西平 氨甲酰氮卓 酰胺咪嗪 作用机制类似于苯妥英钠 治疗浓度抑制钠通道 增强GABA的突触后作用 抑制病灶及周围神经元的异常放电 广谱 对单纯局限性发作 大发作 神经运动性发作为首选药之一 复合型局限性发作和小发作有效 以及伴随的精神症状 可用于中枢性疼痛综合征 疗效优于苯妥英钠 最初用于治疗三叉神经痛 舌咽神经痛的主要药物 具有抗抑郁作用 对锂盐无效的躁狂和抑郁有效 抗利尿作用 用于尿崩症 口服 有效血药浓度4 10ug ml肝药酶诱导剂不良反应 少见而严重的是剂量过大所致的骨髓抑制和肝损害 苯巴比妥 鲁米那 药理作用 低于催眠剂量具有具有最大抗癫痫作用 抑制病灶的异常放电及其异常放电的扩散 机制 1 增加GABA介导的CL 内流2 阻断突触前膜Ca 的摄取 减少神经递质释放3 较高浓度阻断Na Ca L N 通道 临床应用 广泛 起效快 疗效好 毒性小 价格廉 1921年 缺乏选择性1 癫痫大发作及癫痫持续状态 2 单纯局限性发作及精神运动性发作有效 小发作和婴儿痉挛效果差 中枢抑制作用明显和儿童影响 均不作首选药 癫痫持续状态用戊巴比妥钠更佳 不良反应及药疗监护须知1 神经毒性 嗜睡 精神萎靡 镇静作用最常见 用药初期明显 长期应用耐受性 用药数周后症状消失 兴奋激动多动 多见于儿童 易激惹 好斗 多动 老人焦虑和精神紊乱 血药浓度高时 可致眼球震颤 发音障碍 共济失调 学习能力下降 长期用药 引起注意力不集中 记忆力下降 停药反应 情绪不稳 嗜睡 震颤 精神错乱 癫痫发作等 2 血液系统 可致巨细胞性贫血 补充叶酸 及凝血障碍 用药时注意定期查血象及血小板 3 过敏反应 少见如皮疹 黄疸 高热 粒细胞缺乏 剥脱性皮炎 立即停药 4 骨软化及佝偻病等 可同时补充钙片和维生素D 5 严重心肺肝肾疾病患者禁用 6 10 苯巴比妥钠注射剂偏碱性 pH 9 7 注射时用注射用水或生理盐水稀释 深部肌注 7 肝药酶诱导剂 影响口服避孕药效果 8 孕妇 新生儿凝血酶原减少 维生素k预防 扑米酮 扑痫酮 去氧苯巴比妥 扑米酮 primidone 体内代谢成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺 中枢抑制作用明显 价贵 临床少用 治疗部分发作和强直 阵挛发作有效 对失神性发作无效性欲减退和阳萎 乙琥胺 ethosuximide 失神小发作 首选 副作用少 对其他惊厥无效 口服 有效血药浓度40 100ug ml 丙戊酸钠 广谱 各种类型都有效 饭后口服 有效血药浓度30 100ug ml对失神小发作疗效优于乙琥胺 但肝毒性严重致肝衰竭死亡 临床仍选用乙琥胺 大发作合并小发作的首选药 复杂部分性发作疗效接近卡马西平 sodiumvalproate 苯二氮卓类地西泮或 和劳拉西泮静脉注射急救 控制癫痫持续状态的首选药 缺点作用短 常联合苯妥英静脉注射维持1mg min地西泮缓慢静注氯硝西泮和氯氮卓长期口服 氯硝西泮 较广 耐受性 停药反跳 小发作 儿童阵挛性发作 婴儿痉挛硝西泮 小发作 特别肌阵挛发作及婴儿阵挛 第二节抗惊厥药 惊厥 eclampsia 各种原因引起的中枢神经过度兴奋的一种症状 表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩 小儿高热 子痫 破伤风 癫痫大发作 中枢兴奋药中毒巴比妥类 地西泮 水合氯醛 硫酸镁常用 硫酸镁口服 外用 注射给药途径不同导致作用不同 特殊硫酸镁Mg2 特异地竟争Ca 受点 拮抗Ca 的作用 使骨骼肌 心肌 平滑肌肌肉松弛 抑制中枢和外周神经系统 抑制Ach的释放 临床主要用于缓解子痫 破伤风等惊厥 可用于高血压危象 1 深部肌注 2 用药时需注意尿量 若4小时尿量少于100ml 应减慢或停止输药 过量 呼吸抑制 血压骤降 心跳骤停 死亡 腱反射消失为呼吸抑制先兆 静脉滴注1 浓度缓慢静注氯化钙或葡萄糖酸钙拮抗 一般原则和药物选择 1 早期诊断 早期治疗 选一种合适药物 尽量寻找病因 根据类型选药 必要时合用两种机制不同药物2 缓慢停药 几个月内3 失神性发作 乙琥胺 丙戊酸 拉莫三嗪4 肌阵挛发作 丙戊酸5 儿童发热性惊厥