十八章 细胞信号转导异常与疾病

十八章细胞信号转导异常与疾病 信号转导机制研究意义 一 对发病机制的深入认识二 为新的诊断和治疗技术提供靶位 第一节细胞信号转导异常的主要类型 异常可发生在分子的编码基因 也可以发生在蛋白质合成直至细胞内降解的全部过程的各个层次和各个阶段 细胞信号转导中的分子异常 信号转导分子种类功能变化受体数目增加减少或缺如结构异常导致亲和力改变转导分子蛋白激酶 蛋白磷酸酶 接头蛋白活性改变 细胞定位改变 作用及GTP结合蛋白 转录因子 骨架蛋白调节方式稳定性改变效应相关分子能量代谢酶类 细胞周期调节因子同上核酸蛋白质合成体系分子细胞存活凋亡调节效应分子离子通道 一 受体异常与疾病 Disordersofreceptorindisease 受体病 receptordisease 因受体的数量 结构或调节功能变化 使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病 可表现为受体下调 downregulation 受体数量减少 或减敏 desensitization 靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消失 亦可表现为受体上调 upregulation 或增敏 hypersensitivity 使靶细胞对配体的刺激反应过度 二者均可导致细胞信号转导障碍 进而影响疾病的发生和发展 一 遗传性受体病 家族性高胆固醇血症 familialhypercholesterolemia FH 1 低密度脂蛋白受体 LDLR 胞膜表面存在 LDL颗粒结合 并经受体介导的内吞作用进入细胞 在胞内 受体与LDL解离 再回到细胞膜 而LDL则在溶酶体内降解并释放出胆固醇 人LDLR 160kD的糖蛋白 839个AA 其编码基因位于19号染色体上 2 已发现LDL受体150多种突变 干扰受体代谢各个环节按LDL受体突变的类型及分子机制分 受体合成受损 由于上游外显子及内含子的大片缺失使受体转录障碍 基因重排造成阅读框架移位 使编码AA的密码子变成终止密码等 使之不能编码正常的受体蛋白 细胞内转运障碍 受体前体滞留在高尔基体 不能转变为成熟的受体以及向细胞膜转运受阻 受体在内质网内被降解 受体与配体结合力降低由于编码配体结合区的碱基缺失或突变 细胞膜表面的LDLR不能与LDL结合或结合力降低 受体内吞缺陷因编码受体胞浆区基因突变 与LDL结合的受体不能聚集成簇 或不能携带LDL进入细胞 受体再循环障碍基因突变使内吞的受体不能在酸性pH下与LDL解离 受体在细胞内降解 因LDL受体数量减少或功能异常 其对血浆LDL的清除能力降低 患者出生后血浆LDL含量即高于正常 发生动脉粥样硬化的危险也显著升高 患者多于40 50岁发生冠心病 二 自身免疫性受体病 因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病 可因刺激性抗体引起细胞对配体的反应性增强 或因阻断性抗体干扰配体与受体的结合 导致细胞的反应性降低 重症肌无力神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病机制 患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与Ach受体结构相似的物质 其可能作为自身抗原而引起胸腺产生抗Ach受体的抗体 血清检测到抗Ach受体的抗体 含量与疾病严重程度呈平行关系 抗Ach受体抗体通过干扰Ach与受体的结合 或是加速受体的内吞与破坏 最终导致运动神经末梢释放的Ach不能充分与运动终板上的Ach受体结合 使兴奋从神经传递到肌肉的过程发生障碍 从而影响肌肉的收缩 第二节G蛋白偶联型受体异常与疾病 一 G蛋白偶联受体与心血管疾病的关系研究广泛深入G蛋白偶联型受体 肾上腺素能受体Adrs毒蕈碱性胆碱能受体Ms对心脏功能重要 药物治疗 阻断剂 应用某些机制与此有关 重要的心血管系统中的G蛋白偶联性受体 一 心肌肥大myocardialhypertrophy成人心肌细胞数目不增 增加容量 1 ARs 血管紧张素II受体和内皮素受体等与G q偶联的受体 可激活MAPK家族成员ERK 将引起心肌细胞的扩增作用 G q和儿茶酚胺类药物在心肌肥厚中起关键作用 过去认为仅是代偿反应 有利于心功能维持 现认为G q过表达引起心肌肥厚对心脏功能起负效应 二 心力衰竭胞内AC降低 cAMP水平下降 心肌收缩功能不足 去敏感 表面受体减少 受体与下游信号解偶联受体分子变化受体分子变化 1 AR数目减少 脱偶联GRK5未研究 2 AR数目不变 脱偶联 arrestin1 2无变化 ARK1 GRK2 mRNA升高G i增加活力增强GRK3无变化G q不变 慢性长期儿茶酚胺刺激可导致 AR表达下降 并使之失去对肾上腺素的敏感 GPCR激酶 GRK 有重要联系 人群 2 AR遗传多态性与个体心脏对运动的耐受力有关 如Gs第四个跨膜区苏氨酸被异亮氨酸替代 人群中 发生心力衰竭 存活率低于其他人 且运动能力低 心肌疾患危险人群 二 G蛋白偶联受体与肿瘤的关系 p21蛋白 小G Ras 与肿瘤的关系研究发现 p21蛋白能激活PLC 使IP3及DC增加 激活PKC 促进细胞增殖 ras基因第12位密码子发生突变 p21蛋白失去水解GTP能力 导致PLC持续激活 在30 的人肿瘤组织已发现有不同性质的ras基因突变 其中突变率较高的是Gly12 Gly13或Gln61 例如 人膀胱癌细胞ras基因编码序列第35位G突变为C 相应的Ras蛋白Gly12突变为缬氨酸 使其处于持续激活状态 三 G蛋白偶联受体与遗传性疾病 1 G s基因突变与遗传性疾病编码G s基因 GANS1 第一例 1989年 假性甲状旁腺素低下症家系异常Gs蛋白 第一个外显子起始密码ATG突变为GTG 使G s翻译合成是利用第二个ATG 60位 产生N端缺失59个AA残基的异常G s 对甲状旁腺素无反应 部分GNAS1基因突变所导致的疾病 R Arg W Trp Q Gln 四 G蛋白偶联受体与感染性疾病 信号传导过程受到细菌外毒素的干扰 使受累细胞功能异常 霍乱毒素 破伤风毒素 百日咳毒素 霍乱 cholera 实质是细胞内cAMP含量急剧升高所致 霍乱毒素choleratoxinCT A B亚基组成A亚基为CT的毒性部分 A B结合无毒性作用 A亚基释放才能发挥作用 小肠粘膜上皮细胞膜表面的GM1是CT的受体 CT的B亚基与膜上的GM1结合 释放A亚基 进入细胞产生毒性作用 病毒性感染性疾病与G蛋白偶联受体的关系HIV感染中 趋化因子受体CXCR4 属G蛋白偶联受体 是HIV进入CD4 细胞的辅受体 CCR5是HIV进入巨噬细胞的辅受体当其缺失突变对HIV感染具有抵抗 五 G蛋白偶联受体与药物成瘾性疾病 吗啡类药物的镇痛作用和成瘾性是通过G蛋白偶联受体而完成其信号传导过程的 吗啡成瘾性 吗啡受体的去敏感性调控是其成瘾性的主要机制 过去认为 吗啡耐受性是吗啡受体去敏感所导致的受体功能丧失 最近研究表明 亦与吗啡受体的数目减少及AC活化所引起磷酸化状态持续有关 神经细胞长期暴露于吗啡中 受体偶联的G蛋白由原来以G i抑制效应为主导的信号转变为以G 的刺激作用为主导的信号 由于吗啡受体偶联的Gas蛋白过度活化 导致AC活化所引起cAMP升高使磷酸化状态持续 会导致蛋白激酶系统的级联活化 PKA PKC 和GRKs等 吗啡受体信号系统在长期暴露于信号后有极大的可塑性 第三节单次跨膜受体异常与疾病 癌基因产物是该类受体介导的信号传导途径中的重要分子 此途径多介导与细胞生长分化密切相关的细胞外信息 其突变往往会导致细胞生长过度或分化障碍 具体表现为遗传性疾病和肿瘤等 一 单次跨膜受体介导的信号通路异常相关遗传病 一 受体基因突变引起先天性糖尿病 发生在 亚基 除单基因突变外 胰岛素受体基因多态性与胰岛素依赖性糖尿病易感性密切相关 二 遗传性免疫缺陷病 Bruton s综合征 1952 人类X染色体连锁低 球蛋白血症 XLA 体液免疫缺陷病男性发病 表现为外周血成熟B细胞明显减少 血清中几乎测不到Ig 致病基因btk原因 B细胞分化阻断单基因遗传病 btk编码胞浆中酪氨酸蛋白激酶Btk Bruton stryosinekinase 基因突变 406个家族发现303种碱基置换 缺失或插入突变 Btk参与B细胞抗原受体和一些作用于B细胞的细胞因子受体介导的信号传导过程 突变导致B淋巴细胞发育不全 抗体产生障碍 常染色体隐性遗传性联合免疫缺陷病 JAK3突变 二 单次跨膜受体与炎症和应激反应 细胞应激反应 对紫外线和放射性照射 渗透压改变 热休克 蛋白质合成抑制 细菌毒素 化学物质等 酪氨酸蛋白激酶在炎症反应种具重要的调节作用局部炎症 动脉粥样硬化 银屑病全身炎症 败血症 败血性休克TPK活性升高报道主要涉及信号是MAPK超家族成员 p38 JNK 三 单次跨膜受体与肿瘤 一 表达生长因子样物质例如 sis癌基因的表达产物与PDGF 链高度同源 int 2癌基因蛋白与成纤维细胞生长因子结构相似 此类癌基因激活可使生长因子样物质生成增多 以自分泌或旁分泌方式刺激细胞增殖 在人神经胶质母细胞瘤 骨肉瘤和纤维肉瘤中均可见sis基因异常 二 表达生长因子受体类蛋白例如 erb B癌基因编码的变异型EGF受体 缺乏与配体结合的膜外区 但在没有EGF存在的条件下 就可持续激活下游的增殖信号 在人乳腺癌 肺癌 胰腺癌和卵巢肿瘤中已发现EGF受体的过度表达 在卵巢肿瘤亦可见PDGF受体高表达 且这些受体的表达与预后呈负相关 三 表达蛋白激酶类例如 src癌基因产物具有较高的TPK活性 在某些肿瘤中其表达增加 可催化下游信号转导分子的酪氨酸磷酸化 促进细胞异常增殖 此外 还使糖酵解酶磷酸化 糖酵解酶活性增加 糖酵解增强是肿瘤细胞的代谢特点之一 mos raf癌基因编码丝 苏氨酸蛋白激酶类产物 其可促进MAPK磷酸化 进而促进核内癌基因表达 四 表达核内蛋白类某些癌基因如myc fos jun的表达产物位于核内 能与DNA结合 具有直接调节转录活性的转录因子