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药物分析 广东医学院药学院 1 药物分析概论 药品质量标准与药典概况 药品质量研究的主要内容与药典概况 药物分析工作的基本程序药物的鉴别试验 鉴别试验项目及常用的鉴别方法药物的杂质检查 杂质的概念 来源和一般检查方法药物定量分析 定量分析样品前处理 各种定量分析方法特点及验证制剂分析 制剂分析的特点和一般方法 绪论 2 各类典型的药物分析 芳酸类 苯乙胺类 绪论 药物分析专论 基本结构理化性质鉴别试验杂质检查含量测定 3 一 药物分析学科的性质和任务 绪论 药物分析PharmaceuticalAnalysis利用分析测定手段 发展药物分析方法 研究药物的质量规律 对药物质量进行全面检验与控制的科学 4 1 药物分析的研究对象 药品 的特殊性 1 药品具有与人的生命相关性 2 药品质量具有严格的质量要求国家药品标准 中华人民共和国药品管理法 3 药品具有社会公共福利性基本医疗药品保险药品 5 2 药物分析的内容对药物质量进行全面检验与控制的科学药物的研制 临床研究 生产加工 市场流通 临床使用全过程 研究药物及其制剂的组成 理化性质 鉴别真伪 纯度检查以及含量测定等 6 7 3 药物分析的分析测定手段 运用化学 物理化学或生物化学的方法和技术研究药物的质量控制方法 8 药物分析中常用的分析方法 容量分析法 经典化学分析 重量分析法 现代仪器分析技术 光谱分析法 色谱分析法 电化学分析法 9 容量分析法 滴定分析法 酸碱滴定法 非水溶液滴定法 氧化还原滴定法 络合滴定法 沉淀滴定法 10 光谱分析法 波谱分析法 紫外 可见分光光度法 UV Vis 红外分光光度法 IR 原子吸收分光光度法 AAS 原子发射分光光度法 AES 荧光分析法 Fluor 质谱法 MS 核磁共振法 NMR 11 色谱分析法 高效液相色谱法 HPLC 薄层色谱法 TLC 气相色谱法 GC 经典色谱法 现代色谱法 纸色谱法 PC 柱色谱法 CC 高效毛细管电泳法 HPCE 12 电导法 电位法 伏安法 电化学分析法 电解法 极谱法 13 药物分析的性质药物分析是一门研究和发展药品全面质量控制的 方法学科 眼睛科学 哪里有药物哪里 就有药物分析 14 1 为新药研究开发提供科学的质量控制方法 新药质量研制过程微量杂质的控制 手性对映异构体的分离分析 药动学 稳定性研究等 中药质量标准现代化 天然产物活性成分的化学结构确证等 现代生物技术所研制的生化药物和基因工程药物质量标准研究 绪论 药物分析的任务 15 药物分析的任务 2 药物分析在药品生产过程中的应用药品的常规检验以 药品质量全面监控 为中心 开展药品质量检验 成品药检验 原料 制剂 生产过程中质量控制 中间体 优化工艺 绪论 16 药品在运输 贮藏过程中的质量控制稳定性考察及有效期的确定 3 药物分析在药品经营中的应用 17 开展临床研究 监测药物进入体内的吸收 分布 代谢 排泄等过程 将为临床合理用药提供科学指导 以提高药物疗效 降低其毒副作用 研究药物分子与受体的作用机制 为药物分子结构的改造提供信息 以合成疗效更好 毒副作用更低的药物 4 药物分析在药品使用中的应用临床药物检测 临床药学研究 18 5 药物分析在药品监督管理中的应用是国家对药品质量实施监督与管理 维护药品生产和使用的正常秩序 打击假冒伪劣的重要技术支撑和工具手段 19 1 静态的常规检验到动态的分析监测 2 及时掌握新的分析方法与分析技术 追踪国际分析新技术的发展前沿 改进或自主开发质量控制平台和分析技术 以使我国药品质量研究与世界同步 进而达到 药品标准的国际化 6 分析新技术的应用 20 总之 药物分析的任务就是建立合理有效的药物质量控制方法和标准 对药物进行全面的质量控制 确保药品安全 有效及质量可控 21 二 药品质量与管理规范 一个有科学依据 切合实际的药品质量的控制涉及药物的研制 生产 供应 临床以及检验等诸多环节 需要多方面 多学科的密切配合 我国陆续公布了以下具有指导性作用的法令文件 绪论 22 药物非临床研究管理规范 GoodLaboratoryPractice GLP 药物临床试验管理规范 GoodClinicalPractice GCP 药物生产质量管理规范 GoodManufacturePractice GMP 药物经营质量管理规范 GoodSupplyPractice GSP 绪论 中药材生产质量管理规范 GoodAgriculturePracticeforChineseDrugs Interim GAP 23 1 药物非临床研究质量管理规范 GLP GoodLaboratoryPractice 绪论 在实验室条件下评价药品的安全性 单次给药毒性试验 生殖毒性试验 致突变试验 致癌试验等 药物非临床研究内容 24 2003年6月4日经国家食品药品监督管理局发布 2003年9月1日起实施 适用于为申请药品注册而进行的非临床研究 药物非临床安全性评价机构必须遵循该规范 25 药物非临床安全性评价机构 组织机构与人员 试验设施 试验设备和试验器材 标准操作规程 研究工作的实施与档案管理等 26 GLP的最终目的是严格控制药物安全性评价的各个环节 严格控制可能影响试验结果准确性的各种主客观因素 降低试验误差 确保试验结果的准确性 完整性与可靠性 27 2 药品临床试验管理规范 GCP GoodClinicalPractice 临床试验 ClinicalTrial 指任何在人体 病人或健康志愿者 进行药物的系统性研究 以证实或揭示试验药物的作用 不良反应及 或试验药物的吸收 分布 代谢和排泄 目的是确定试验药物的疗效与安全性 28 1 在新药研究中保护受试者和病人的安全和权利 世界医学大会赫尔辛基宣言人体医学研究的伦理准则 病人的健康必须是我们首先考虑的事 只有在符合病人的利益时 医生才可提供可能对病人的生理和心理产生不利影响的医疗措施 29 2 药品的新药临床研究人员保证药品临床试验资料的科学性 可靠性 重视性 GCP是临床试验全过程的标准规定 包括方案设计 组织实施 监查 稽查 记录 分析总结和报告 凡进行各期临床试验 人体生物利用度或生物等效性试验 均须按本规范执行 30 3 药品生产质量管理规范 GMP GoodManufacturePractice 确保药品生产企业生产出实用于预定用途 符合注册批准或质量要求和质量标准的药品 药品生产企业必须按GMP规定组织生产 严格把关 31 GCP对生产企业生产药品所需的原材料 厂房 设备 卫生 人员培训和质量管理均提出明确的要求 药品生产企业必须通过GCP认证 32 4 药品经营质量管理规范 GSP GoodSupplyPractice 药品经营企业应在药品的购进 储运和销售等环节实行质量管理 建立包括组织结构 职责制度 过程管理和设施设备等方面的质量体系 并使之有效运行 33 GSP明确规定药品经营与零售企业的管理职责 并对人员与培训 设施与设备 药品的购进 验收与检验 储运 储存 销售与服务等环节的质量管理提出了明确的要求 34 5 中药材生产质量管理规范 GoodAgriculturePracticeforChineseDrugs Interim GAP 为规范中药材生产 保证中药材质量 促进中药标准化 现代化 自2002年6月1日起制订施行本规范 本规范是中药材生产和质量管理的基本准则 适用于中药材生产企业生产中药材 含植物 动物药 的全过程 35 GAP对中药材生产的产地生态环境 种质和繁殖材料 栽培与养殖管理 采收与初加工 包装 运输与贮藏 人员和设备等提出明确的质量管理要求 36 中华人民共和国药品管理法 实施药品认证制度GLP GCP GMP GSP GAP认证 37 二 人用药品注册技术要求国际协调会InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofpharmaceuticalsforHumanUse ICH 38 成立背景 39 ICH工作程序技术要求草案 专家委员会 指导委员会审核 药品注册管理当局协商修订 指导委员会确认 建议实施 最终文件 40 技术要求 药品质量Q药品安全性S药品有效性E综合技术要求M 41 三 药物分析的发展概略 实践经验 经典化学分析方法 色谱 光谱等传统仪器分析方法 色谱光谱联用 生物分析方法 基因分析法等现代分析方法 42 四 药物分析课程的学习要求 药典的基本组成与正确使用及其在药物分析中的应用 药物的鉴别 检查和含量测定的基本规律与基本方法 各类典型药物的结构特征 理化性质 质量规律及分析特点 药物质量研究的内容及药品质量标准制订 药物质量控制中的现代分析方法与技术与进展 药品质量管理规范与药物分析的作用 43 小节 药物分析是一门什么样的学科 药物分析的任务是什么 我国有哪些药品质量管理规范 ICH是什么 44 第一章药品质量研究的内容与药典概况 45 什么是药品质量标准 根据药物自身的理化与生物学特性 按照批准的来源 处方 生产工艺 贮藏运输条件等所制定的 用以检验药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定 46 1985年7月1日施行 2001年2月28日修订 中华人民共和国药品管理法 规定 药品必须符合国家药品标准或者省 自治区 直辖市药品标准 明确 国务院卫生行政部门颁布的 中华人民共和国药典 和药品标准为国家药品标准 国务院卫生行政部门的药典委员会 负责组织国家药品标准的制定和修订 47 药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验 不符合国家药品标准或者不按照省 自治区 直辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制的 不得出厂 48 阿司匹林 Asipilin Aspirin C9H8O4180 16 本品为2 乙酰氧基 苯甲酸 按干燥品计算 含C9H8O4不得少于99 5 名称 分子量 结构式 分子式 49 性状 本品为白色结晶或结晶性粉末 无臭或微带醋酸臭 味微酸 遇湿气即缓缓水解 本品在乙醇中易溶 在三氯甲烷或乙醚中溶解 在水或无水乙醚中微溶 在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解 但同时分解 50 鉴别 1 取本品约0 1g 加水10ml 煮沸 放冷 加三氯化铁试液1滴 即显紫堇色 2 取本品约0 5g 加碳酸钠试液10ml 煮沸2分钟后 放冷 加过量的稀硫酸 即析出白色沉淀 并发生醋酸的臭气 3 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱 药典红外光谱集5图 一致 51 检查 溶液的澄清度取本品0 50g 加温热至约45 的碳酸钠试液10ml溶解后 溶液应澄清 游离水杨酸 易碳化物 有关物质 干燥失重 炽灼残渣 重金属 52 含量测定 取本品约0 4g 精密称定 加中性乙醇 对酚酞指示液显中性 20ml溶解后 加酚酞指示液3滴 用氢氧化钠滴定液 0 1mol L 滴定 每1ml氢氧化钠滴定液 0 1mol L 相当于18 02mg的C9H8O4 53 类别 解热镇痛非甾体抗炎药 抗血小板聚集药 贮藏 密封 在干燥处保存 制剂 1 阿司匹林片 2 阿司匹林肠溶片 3 阿司匹林肠溶胶囊 4 阿司匹林泡腾片 5 阿司匹林栓 54 药品标准 药品质量 的内涵包括什么 供试品应满足哪些要求 55 第一节药品质量研究的目的 制定药品质量标准 加强药品质量的控制及监督管理 确保药品质量达到用药要求 药品的内在质量与外在质量 56 第二节药品质量研究的内容及药品质量标准制定 文献资料的查阅 整理及了解 查阅药品的各种名称 结构 理化性质 晶型 异构体 杂质与纯度 稳定性等资料进行全面的了解及分析 一 药品质量标准制定的基础 57 详细了解药品的生产工艺过程 制剂工艺 制剂辅料 添加剂 贮藏运输等过程 简要说明实验室研究与临床试验的时间 机构和试验结论 充分了解药物的生物学特性 如 药理 毒理 药代动力学等 58 药品质量标准制定的基础就是对药物的研制 开发和生产的全面分析研究与了解 新药报批时 有关的文献资料必须一起上报 为质量标准提供参考依据 59 二 药品质量标准术语 药品质量标准简介 中华人民共和国药典 凡例 正文 附录 术语 正文 附录及质量检定有关的共性问题加以规定 避免全书中重复说明 其内容同样具有法定约束力 60 一 正文 收载药品及其制剂的质量标准 主要内容 名称 性状 物理常数 鉴别 检查和含量测定等十五项内容 61 二 附录 62 中文药名 通用名称 法定名称 中国药品通用名称 CADN ChineseApprovedDrugNames 英文药名 国际非专利药品 INN 命名原则 有机药物化学名 有机化学命名原则 国际纯粹与应用化学联合会InternationalUnionofPureandAppliedChemistry InternationalNonproprietaryNamesForPharmaceuticalSubstances 三 药品名称 63 四 制法 基本要求来源于动物组织提取的药品菌种 毒种 来自人和动物的细胞 生物工程细胞等制剂中的原料药与辅料 64 包括外观 臭 味 溶解度和物理常数 五 性状 近似溶解度表示的术语 极易溶解 易溶 溶解 略溶 微溶 极微溶解 几乎不溶或不溶 65 溶解度试验法 除另有规定外 称取研成细粉的供试品或量取液体供试品 66 物理常数 熔点 馏程 相对密度 凝点 比旋度 折光率 黏度和吸收系数等 熔点等物理常数是质量重要表征之一 在一定程度上反映药品的纯度及疗效 而且具有鉴别意义 67 六 鉴别 鉴别简单地说就是真伪检验 主要是利用药品分子结构表现出来的特殊化学性质或光谱特征进行理化鉴别或光谱鉴别 不是对未知物进行鉴别 不完全代表对药物结构的确证 68 七 检查 检查是指药品在加工 生产 储藏过程中可能引入的杂质或与药品质量有关并需要控制的物质 包括 反应药品安全性与有效性的实验方法与限度 均一性和纯度等制备工艺要求等几个方面 69 杂质检查 药品按既定的生产工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有并需要控制的杂质 残留溶剂 有关物质 70 八 含量测定 按规定的方法对药品中的有效成分的含量进行测定 71 72 73 九 类别 药物的类别系按药品的主要作用与主要用途或科学的归属划分 不排除在临床实践的基础上作其它类别的药物使用 74 十 制剂的规格 制剂的标示量 1ml 10mg 75 十一 贮藏 遮光 密闭 密封 熔封或严封等术语 一般是常温 10oC 30oC 76 十二 检验方法和限度 按规定检验方法进行检验 标准中规定的各种限度数值的规定 最后一位为有效数字 计算时可多保留一位 原料药含量 未规定上限 指不超过101 0 77 十五 标准品对照品 1 标准品指用于生物检定 抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质 按效价单位 或 g 计 以国际标准品进行标定 2 对照品指在用于检测时 除另有规定外 均按干燥品 或无水物 进行计算后使用的标准物质 用于药物含量测定 纯度检查和鉴别试验 78 标准品与对照品选用原则 标准品 对照品系指用于鉴别 检查 含量测定的标准物质 标准品与对照品均由国家药品监督管理部门指定的单位制备 标定和供应 在检测时除效价测定采用 标准品 以及某些检查或含量测定应采用 对照品 外 其他可用化学试剂取代 应尽量避免使用标准品或对照品 79 十四 计量 长度 体积 质量 压力 温度 动力粘度 运动粘度 波数 密度等 80 XXX滴定液 YYYmol L YYYmol L滴定液水浴温度百分比 g g g ml ml g ml ml 滴 粉末粒度 1 9号 10 200目药筛 81 试验中的供试品与试液等 称重 或 量取 的量均以阿拉伯数码表示 其精确度可根据数据值的有效数位来确定 1 称取 或 量取 的精密度 6 精确度 82 称取 0 1g 系指称取重量可为0 06 0 14g称取 2g 系指称取重量可为1 5 2 5g称取 2 0g 系指称取重量可为1 95 2 05g称取 2 00g 指称取重量可为1 995 2 005g 精密称定 称定 83 规定 量取 时 系指可用量筒或按照量取体积的有效数位选用量具 取用量为 约 若干时 系指取用量不得超过规定量的 10 精密量取 84 恒重 按干燥品计算 空白试验 85 7 试药 试液 指示剂8 动物试验9 说明书 包装 标签 86 87 88 89 90 中华人民共和国药典ChinesePharmacopoeiaChP 1953年531种1963年1310种1977年1925种1985年1489种1990年1751种1995年2375种2000年2691种2005年3241种 收载品种 一 药品质量标准 91 中华人民共和国药典 2010年版 一部 药材及饮片 植物油脂和提取物 成方制剂和单味制剂等 二部 化学药品 抗生素 生化药品 放射性药品以及药用辅料等 三部 生物制品 首次将中国生物制品规程并入药典 4600余种 其中新增1300余种 92 药品质量标准示例 双氯芬酸钠 93 1 凡例 是制定和执行药典必须了解和遵循的法则 解释和说明 中国药典 概念 正确进行质量检验提供指导原则 将正文 附录及质量检定有关的共性问题加以规定 避免全书中重复说明 其内容同样具有法定约束力 总计九类二十八条 二 中国药典的主要内容 94 1 名称及编排 中文药名 中国药品通用名称 CADN ChineseApprovedDrugNames 英文药名 国际非专利药品 INN 命名原则 有机药物化学名 有机化学命名原则 InternationalNonproprietaryNamesForPharmaceuticalSubstances 95 中文名尽量与英文名对应 以音译为主 长音节可减缩 且顺口 例 Amitriptyline阿米替林采用相同词干 词头或词尾 来表明同类药物 cillin 西林青霉素类抗生素阿莫西林 Amoxicillin 美洛西林 Mezlocillin oxacin 沙星喹诺酮类抗菌药氧氟沙星 Ofloxacin 依诺杀星 Enoxacin cef 头孢 头孢菌素类抗生素头孢氨苄 Cefalexin 头孢拉啶 Cefradine 简单化合物如苯甲酸 乙醚等可用化学名称 96 2 项目与要求 项目 性状 鉴别 检查 含量测定 类别 制剂规格 贮藏 97 3 检验方法和限度 按规定检验方法进行检验 标准中规定的各种限度数值的规定 最后一位为有效数字 计算时可多保留一位 原料药含量 未规定上限 指不超过101 0 98 4 标准品对照品 1 标准品指用于生物检定 抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质 按效价单位 或 g 计 以国际标准品进行标定 2 对照品指在用于检测时 除另有规定外 均按干燥品 或无水物 进行计算后使用的标准物质 用于药物含量测定 纯度检查和鉴别试验 99 标准品与对照品选用原则 标准品 对照品系指用于鉴别 检查 含量测定的标准物质 标准品与对照品均由国家药品监督管理部门指定的单位制备 标定和供应 在检测时除效价测定采用 标准品 以及某些检查或含量测定应采用 对照品 外 其他可用化学试剂取代 应尽量避免使用标准品或对照品 100 5 计量 长度 体积 质量 压力 温度 动力粘度 运动粘度 波数 密度等 101 XXX滴定液 YYYmol L YYYmol L滴定液水浴温度百分比 g g g ml ml g ml ml 滴 粉末粒度 1 9号 10 200目药筛 102 试验中的供试品与试液等 称重 或 量取 的量均以阿拉伯数码表示 其精确度可根据数据值的有效数位来确定 1 称取 或 量取 的精密度 6 精确度 103 称取 0 1g 系指称取重量可为0 06 0 14g称取 2g 系指称取重量可为1 5 2 5g称取 2 0g 系指称取重量可为1 95 2 05g称取 2 00g 指称取重量可为1 995 2 005g 精密称定 称定 104 规定 量取 时 系指可用量筒或按照量取体积的有效数位选用量具 取用量为 约 若干时 系指取用量不得超过规定量的 10 精密量取 105 恒重 按干燥品计算 空白试验 106 7 试药 试液 指示剂8 动物试验9 说明书 包装 标签 107 收载药品及其制剂的质量标准 主要内容 名称 性状 物理常数 鉴别 检查和含量测定等 2 正文 108 109 110 111 3 附录 112 4 索引 2000年版 中国药典 采用 汉语拼音索引 和 英文名称索引 这两个索引与药典正文前的 品名目次 相配合可快速查询有关药物品种 113 三 中国药典 2010年版进展 114 四 药品检验工作的机构与基本程序 中华人民共和国药品管理法 第六条规定 药品监督管理部门设置或者确定的药品检验机构 承担依法实施药品审批和药品质量监督检查所需的药品检验工作 中国药品生物制品检定所省 自治区 直辖市药品检验所 115 药物分析工作者应具备 高度的责任感严谨的科学作风求实和一丝不苟的工作态度熟练 正确的操作技能 药品检验工作的根本目的就是保证人民用药安全 有效 116 药品检验工作的基本程序 117 取样 科学性 真实性 代表性 根据药物性质 不同剂型 采用不同的取样方法及不同的取样量 118 性状检查 包括颜色 臭味等应有的外观以及溶解度和物理常数 鉴别试验 依据药物的化学结构和理化性质进行某些化学反应 测定某些物理常数或光谱特征 判断药物及其制剂的真伪 119 光谱鉴别法 化学鉴别法 高效液相色谱法 HPLC 气相色谱法 GC 薄层扫描法 TLC 鉴别试验 红外光谱鉴别法紫外光谱鉴别法 色谱鉴别法 呈色反应鉴别法沉淀生成反应鉴别法荧光反应鉴别法气体生成鉴别法 120 药物在不影响疗效及人体健康的原则下 可以允许生产过程和贮藏期间引入的微量杂质的存在 检查是判断药品纯度是否符合限量规定的要求 一般杂质特殊杂质 限度检查 121 药典中规定阿斯匹林中 游离水杨酸不得超过0 1 122 含量测定 测定药品中有效成分的含量 是评定药品质量 保证药品疗效的重要手段 123 鉴别用来判定药物的真伪 检查和含量测定可判定药物的优劣 药物在通过鉴别无误 杂质检查合格的基础上 进行含量测定 对药物质量进行全面的评价 124 记录完整 无缺页损脚 内容必须真实 简明 具体 宜用钢笔或特种圆珠笔书写 字迹清晰 色调一致 不得涂抹 写错时 划上单线或双线 再在旁边改正重写 并签名或盖章 检验报告 125 a供试品的名称 批号 规格 数量 来源 取样方法 取样日期 外观性状 包装情况 b检验目的 项目 方法与依据 检验数据 c结论及处理意见 d检验者签名盖章 复核者签名盖章 检验报告内容 126 1 全面检验均符合质量标准如 本品为 维生素C 符合中国药典 2000年版 的各项规定 2 全面检验后有个别项目不符合规定本品为 葡萄糖 乙醇溶液的澄清度项不符合规定 其他各项检验均符合中国药典 2000年版 的规定 可改作 口服葡萄糖 用 但不得供制备注射剂用 药品检验可能的结论 127 3 全面检验后不符合标准规定 或虽未全面检验 但主要项目不符合规定 可作 不得供药用 处理