血液内科-急性白血病

什么叫白血病 白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病 特点是某一类型的白血病细胞在骨髓或其他造血组织中的肿瘤性增生 可浸润体内各器官 组织 使各个脏器的功能受损 产生相应的症状和体征 临床上常有贫血 出血 感染和肝脾 淋巴结不同程度的肿大等 骨髓及外周血中可出现幼稚细胞 我国白血病的 病情如何 我国白血病患者约为2 76人 10万人口 男性多于女性 其中急性粒细胞白血病最多 多见于成年人 急性淋巴细胞白血病次之 多在20岁以下的青少年和儿童 慢性粒细胞白血病多见于成年人 慢性淋巴细胞白血病则多见于老年人 分类 根据白血病细胞的成熟程度和自然病程分为 急性淋巴细胞白血病急性白血病急性髓细胞白血病慢性粒细胞白血病慢性白血病慢性淋巴细胞白血病毛细胞白血病幼淋细胞白血病 病因 1 病毒因素 诱发白血病已从成人T细胞白血病和淋巴瘤患者中分离出人类T淋巴细胞白血病病毒 HTLV EB病毒 HIV病毒 2 化学因素接触苯及其衍生物的人群白血病发生率高于一般人群 亚硝胺类物质 保泰松及其衍生物 氯霉素等诱发白血病的报告也可见到 但还缺乏统计资料 某些抗肿瘤的细胞毒药物如氮芥 环磷酰胺 甲基苄肼 VP16 VM26等 都公认有致白血病的作用 乙双吗啉 3 放射因素有确实证据可以肯定各种电离辐射条件可以引起人类白血病 白血病的发生率与吸收辐射的剂量呈正相关 日本广岛 长崎爆炸原子弹后 受严重辐射地区白血病的发病率是未受辐射地区的17 30倍 爆炸后3年 白血病的发病率逐年增高 5 7年时达到高峰 至21年后其发病率才恢复到接近于整个日本的水平 放射线工作者 接受放射线诊断和治疗可导致白血病发生率增加 4 遗传因素有染色体畸变的人群白血病的发病率高于正常人 当家庭中有一个成员发生白血病时 其近亲发生白血病的机率比一般人高4倍 单卵双生中如一个患急性白血病 另一个发生率为20 25 以上事实提示白血病的病因可能与遗传有关 近年研究证实 染色体数量的增加或减少 易位 倒置 缺失等结构异常 使基因的结构 表达异常 癌基因激活和 或抑癌基因的失活是细胞恶变的基础之一 5 其他血液病MDS 淋巴瘤 多发性骨髓瘤等可发展为白血病 急性白血病 AL 急性白血病可分为 1 急性淋巴细胞白血病 ALL 2 急性非淋巴细胞白血病 ANLL 或急性髓系白血病 分类 急性淋巴细胞白血病 共分3型如下 L1 原始和幼淋巴细胞以小细胞为主 L2 原始和幼淋巴细胞以大细胞为主 L3 原始和幼淋巴细胞以大细胞为主 大小较一致 细胞内有明显空泡 胞浆嗜碱 染色深 共分8型如下 M0 急性髓细胞白血病微分化型 原始细胞在光镜下类似L2型细胞 核仁明显 胞浆透明 嗜碱 无嗜天青颗粒及Auer小体 髓过氧化酶 MPO 及苏丹黑B阳性细胞 3 CD33或CDl3等髓系标志可呈 淋巴系抗原通常为 Ml 急性粒细胞白血病未分化型 未分化原粒细胞 I型 型 占骨髓非红系细胞的90 以上 至少3 细胞髓过氧化物酶染色 原粒细胞浆中无颗粒为 型 出现少数颗粒为 型 M2 急性粒细胞白血病部分分化型 原粒细胞占骨髓非红系细胞的30 一89 单核细胞 20 其他粒细胞 10 急性非淋巴细胞白血病 M3 急性早幼粒细胞白血病 骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主 此类细胞在非红系细胞中 30 M4 急性粒 单核细胞白血病 骨髓中原始细胞占非红系细胞的30 以上 各阶段粒细胞占30 80 各阶段单核细胞 20 M4Eo除M4型各持点外 嗜酸性粒细胞在非红系细胞中 5 M5 急性单核细胞白血病 骨髓非红系细胞中原单核 幼单核及单核细胞 80 如果原单核细胞 80 为M5a 80 为M5b M6 急性红白血病 骨髓中幼红细胞 50 非红系细胞中原始细胞 型 型 30 M7 急性巨核细胞白血病 骨髓中原始巨核细胞 30 采用形态学 免疫学 细胞遗传学 分子生物学结合的分型 即MICM分型 临床表现 1 贫血贫血往往是首发表现 呈进行性发展 半数患者就诊时已有重度贫血 2 发热半数的患者以发热为早期表现 可低热 亦可高达39 一40 以上 伴有畏寒 出汗等 高热往往提示有继发感染 感染的主要原因 成熟的粒细胞减少 机体免疫功能异常 感染可发生在各个部位 呼吸道 泌尿系统 消化道 皮肤 肛周脓肿等 最常见的病原体 革兰阴性杆菌 如肺炎克雷白杆菌 绿脓杆菌 产气杆菌等 球菌有金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 粪链球菌等 真菌感染 如念珠菌 曲霉菌 隐球菌等 可有病毒感染 如带状疱疹等 偶见卡氏肺孢子虫病 3 急性白血病以出血为早期表现者近40 出血可发生在全身各部 以皮肤瘀点 瘀斑 鼻出血 牙龈出血 月经过多为多见 眼底出血可致视力障碍 急性早幼粒白血病易并发弥散性血管内凝血 DIC 而出现全身广泛性出血 颅内出血时有头痛 呕吐 瞳孔不对称 甚至昏迷而死亡 有资料表明急性白血病死于出血者占62 24 其中87 为颅内出血 出血的原因 血小板数量减少 质量异常 凝血因子缺乏 血液中抗凝物质增多 白血病细胞浸润血管壁 血管弹性减低 细菌毒素对血管损伤 白血病细胞形成栓子 使小血管破裂 4 器官和组织浸润的表现 一 淋巴结和肝脾大淋巴结肿大以急淋白血病较多见 纵隔淋巴结肿大常见于T细胞急淋 白血病患者可有轻至中度肝脾大 除非慢粒白血病急性变 巨脾很罕见 二 骨骼和关节患者常有胸骨下端局部压痛 提示髓腔内白血病细胞过度增生 患者可出现关节 骨骼疼痛 尤以儿童多见 发生骨髓坏死时 可以引起骨剧痛 三 眼部粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤或称绿色瘤常累及骨膜 以眼眶部位最常见 可引起眼球突出 复视或失明 四 口腔和皮肤急单和急性粒 单细胞白血病时 白血病细胞浸润可使牙龈增生 肿胀 可出现蓝灰色斑丘疹或皮肤粒细胞肉瘤 局部皮肤隆起 变硬 呈紫蓝色皮肤结节 五 中枢神经系统白血病 CNS L 由于化疗药物难以通过血脑屏障 隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能有效被杀灭 因而引起CNS L CNS L可发生在疾病各个时期 但常发生在缓解期 以急淋白血病最常见 临床上轻者表现头痛 头晕 重者有呕吐 颈项强直 甚至抽搐 昏迷 颅神经受损可出现视力障碍 单瘫 偏瘫 截瘫 二便失禁等表现 脑脊液蛋白升高 糖降低 压力增高 见到白血病细胞是确诊证据 六 睾丸睾丸受浸润 出现无痛性肿大 多为一侧性 另一侧虽不肿大 但活检时往往也有白血病细胞浸润 多见于急淋白血病化疗缓解后的儿童 是仅次于CNS L的白血病复发的根源 此外 白血病可浸润其他器官 如肺 心 消化道 泌尿系统等均可受累 一 血象大多数患者白细胞数增多 疾病晚期增多更显著 最高者可超过100 l09 L 称为高白细胞性白血病 也有不少患者的白细胞计数在正常水平或减少 低者可 1 0 109 L 称为白细胞不增多性白血病 血片分类检查原始和 或 幼稚细胞一般占30 90 甚至可高达95 以上 但白细胞不增多型病例血片上很难找到原始细胞 患者有不同程度的正常细胞性贫血 少数患者血片上红细胞大小不等 可找到幼红细胞 约50 的患者血小板低于60 l09 L 晚期血小板往往极度减少 实验室检查 二 骨髓象增生明显 主要是白血病性原始细胞 占非红系细胞的30 以上 而较成熟中间阶段细胞缺如 并残留少量成熟粒细胞 形成所谓 裂孔 现象 正常的幼红细胞和巨核细胞减少 白血病性原始细胞形态常有异常改变 如胞体较大 核浆比例增加 核的形态异常 如切迹 凹陷 分叶等 染色质粗糙 排列紊乱 核仁明显等 Auer小体常见于急粒白血病细胞浆中 急性单核细胞白血病和急性粒 单核细胞白血病细胞浆中有时亦可见到 但不见于急淋白血病 因而Auer小体有助于鉴别急淋和急非淋白血病 三 细胞化学染色 主要用于协助形态学鉴别各类白血病 过氧化物酶 POX 染色 原理 POX能分解试剂中的底物H2O2 释放新生态氧 使无色联苯胺氧化为蓝色联苯胺 后者与亚硝基铁氰化钠结合形成蓝黑色的颗粒 沉着于细胞质中 中性粒细胞碱性磷酸酶 NAP 染色 原理 偶氮偶联法 血细胞中的碱性磷酸酶在pH为9 4 9 6的条件下将基质中的 磷酸萘酚钠水解 产生 萘酚与重氮盐偶联形成棕黑色沉淀 定位于细胞质内酶活性所在之处 中性粒细胞碱性磷酸酶 NAP 染色 原理 钙钴法 碱性磷酸酶在碱性条件下将基质液中 甘油磷酸钠水解 产生磷酸钠 再依次与硝酸钙 硝酸钴 硫化胺发生一系列反应 形成不溶性棕黑色的硫化钴 定位于酶活性之处 糖原染色 PAS 原理 过碘酸能将血细胞内的糖原氧化 生成醛基 醛基与Schiff液中的无色品红结合 形成紫红色化合物 定位与细胞质中 四 免疫学检查根据白血病细胞免疫学标志 通过流式细胞检查 不仅可将急淋与急非淋白血病区别 而且可将T细胞和B细胞急淋白血病加以区别 五 染色体和基因改变白血病常伴有特异的染色体和基因改变 例如M3t 15 17 q22 q21 系15号染色体上的PML 早幼粒白血病基因 与17号染色体上RAR 维A酸受体基因 形成PML RAR 融合基因 六 血液生化改变血尿酸增高 特别在化疗期间 尿中尿酸排泄量增加 甚至出现尿酸结晶 患者发生DIC时可出现凝血机制障碍 出现中枢神经系统白血病时脑脊液压力增高 白细胞数增加 蛋白增多 糖定量减少 涂片可找到白血病细胞 根据临床表现 血象和骨髓象特点 尤其骨髓细胞形态学检查是关键 诊断一般不难 还应与下列疾病作鉴别 一 骨髓增生异常综合征该病的RAEB及RAEB T型外周血中有原始和幼稚细胞 但骨髓中原始细胞不到30 WHO分类法将RAEB T归为急性白血病 诊断和鉴别诊断 二 某些感染引起的白细胞异常如传染性单核细胞增多症 血象中出现异形淋巴细胞 病程短 可自愈 百日咳 传染性淋巴细胞增多症 风疹等病毒感染时 血象中淋巴细胞增多 但淋巴细胞形态正常 病程良性 多可自愈 三 巨幼细胞贫血有时可与红白血病混淆 但原始细胞不增多 四 急性粒细胞缺乏症恢复期原 幼粒增多 骨髓象检查可鉴别 血小板正常 无Auer小体 染色体正常 短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常 一般治疗化学疗法中枢神经系统白血病的防治睾丸白血病的治疗 治疗 一 一般治疗 一 防治感染白血病患者常伴粒细胞的减少 特别在化疗 放疗期间出现的粒细胞缺乏持续相当长时间 应注意环境 皮肤 口鼻 咽 会阴的清洁 灭菌 粒细胞集落刺激因子的应用 抗感染治疗 杆菌 球菌 真菌 病毒感染 选用相应药物 二 纠正贫血严重贫血可输浓缩红细胞 出现自身免疫性贫血时 可用肾上腺皮质激素类药物 治疗原发病是纠正贫血的根本 三 控制出血如出血因血小板计数过低引起 输注血小板悬液 如出血由DIC引起 如M3 可给适当的抗凝治疗 鼻及牙龈出血可用填塞或明胶海绵局部止血 四 防治高尿酸性肾病由于白血病细胞大量破坏 特别在化疗时更甚 血尿酸浓度增高 阻塞肾小管 引起高尿酸肾病 临床有少尿 无尿和急性肾衰竭 应鼓励患者多饮水并碱化尿液 别嘌呤醇抑制尿酸合成 每次100mg 每日3次 五 维持营养白血病是严重消耗性疾病 特别是化 放疗的副作用引起患者消化道功能紊乱 应注意补充营养 维持水 电解质平衡 给患者高蛋白 高热量 易消化食物 必要时经静脉补充营养 一 化疗的目的是达到完全缓解并延长生存期 所谓完全缓解 是指 1 白血病的症状和体征消失 2 血象Hb 100g L 男性 或90g L 女性及儿童 中性粒细胞绝对值 1 5 l09 L 血小板 100 109 L 外周血细胞分类中无白血病细胞 3 骨髓象 原粒细胞 早幼粒细胞 原单核 幼单核细胞或原淋巴 幼淋巴细胞 5 红细胞及巨核细胞系列正常 二 化疗 诱导缓解治疗 DA方案 CR率85 HOAP方案 CR率69 HA方案 CR率接近DA方案 临床验证维A酸可使M3白血病诱导缓解 其缓解率可达85 宜与其他化疗联合治疗或交替维持治疗 此外 据报道临床试用含砷中药 或砷制剂 对M3型诱导完全缓解率可达65 98 缓解后治疗1 原诱导方法巩固4 6疗程 2 以中剂量Ara c为主的强化治疗 也可加其他药物 如柔红霉素 米托蒽醌等 3 用与原诱导治疗方案无交叉耐药的新方案 如VP16 米托蒽醌等 每1 2个月化疗1次 共计1 2年 以后停用化疗 密切随访 如有复发再行治疗 二 急非淋白血病的化学治疗 其他 老年患者宜用小剂量阿糖胞苷 或高三尖杉酯碱 治疗 直至缓解 高白细胞性白血病 应用血细胞分离机清除血中过多的白细胞 然后再用化疗 对急非淋白血病者也有在化疗前先服别嘌呤醇并碱化尿液 然后用羧基脲4 6g d 对难治及复发病例可采用中剂量阿糖胞苷 1一2g 每12小时1次 连续4 12次 加用其他药物 如柔红霉素 米托蒽醌及依托泊苷等 诱导缓解治疗 VP方案 儿童完全缓解率高达80 一90 成人的完全缓解率仅50 VLP方案或VDP方案或VLDP方案 可使完全缓解率提高到72 一78 缓解后治疗 巩固强化治疗 可用原诱导方案2 4疗程 也可用全国白血病学术会议方案 即完全缓解后巩固强化6个疗程 第1 4疗程用原诱导方案 第2 5疗程用依托泊昔VP16 阿糖胞昔 第3 6疗程用大剂量甲氨蝶呤1 1 5mg 第1日静脉滴注 维持24小时 停药后12小时以亚叶酸钙 四氢叶酸钙 解救 每疗程间隔2 3周 维持治疗 一般主张成人急淋除巩固强化 间歇期尚需用巯嘌呤和甲氨蝶呤交替长期口服 以维持治疗 总疗程一般需3年 在缓解前或至少缓解开始时需作中枢神经系统白血病预防性治疗 可以单独鞘内注射甲氨蝶呤或甲氨蝶呤加阿糖胞苷 三 急淋白血病的化疗 常为髓外白血病复发的根源 预防 通常在缓解后开始鞘内注射甲氨蝶呤每次10mg 次每周2次 共3周 治疗 如中枢神经系统白血病诊断已肯定 用甲氨蝶呤每次10 15mg 缓慢鞘内注射 每周2次 直到脑脊液细胞数及生化检查恢复正常 然后改用每次5 10mg鞘内注射 每6 8周1