恶性肿瘤分子靶向治疗

精品资料?肿瘤内科学的进步恶性肿瘤分子靶向治疗?抗肿瘤药物及支持治疗药物的发展?肿瘤内科治疗理念的进步 gcp 原则的应用及循证医学 多学科综合治疗的广泛应用 专科化及规范化治疗的广泛实施?分子指标的发现及个体化治疗?抗癌药物发展历史概括?20 世纪下半叶以细胞毒药物为主，新的药物不断出现?20 世纪末21 世纪细胞毒药物的继续发展分子靶向药物的发展免疫相关治疗及基因治疗：宫颈癌疫苗、抗pd-1 单抗、抗 pd-l1 单抗?从根本上改变肿瘤治疗的模式靶向性治疗肿瘤靶向治疗的基本概念依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物， 选择性杀伤肿瘤细胞。 这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（ molecular targeted therapy）。药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。?理想的肿瘤靶点具有以下特点：是一种对恶性表型非常重要的大分子在重要的器官和组织中无明显表达具有生物相关性能在临床标本中重复检测与临床结果具有明显相关性?分子靶向药物的共同特点具有调节作用和细胞稳定作用临床治疗不一定需要达到剂量毒性（dlt）和最大耐受量（ mtd）毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效?分子靶向药物的范畴信号转导抑制剂肿瘤血管生成抑制剂单克隆抗体基因治疗抗肿瘤疫苗?cancer & stem cell signaling?主要分子靶向药物的分类 小分子表皮生长因子受体（egfr）酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼（ gefitinib）、埃罗替尼（ erlotinib）等。 抗 egfr的单抗：西妥昔单抗（cetuximab ）、帕尼单抗（ panitumumab）、 matuzumab(emd 72000。) 抗 her-2 的单抗：曲妥珠单抗（ trastuzumab）。 bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂： 伊马替尼（ imatinib）、尼洛替尼（ nilotinib）、达沙替尼（ dasatinib）。 抗血管内皮生长因子受体（vegf）r 的单抗：贝伐单抗（ bevacizumab） 抗 cd20的单抗：利妥昔单抗 (rituximab) igfr-1 激酶抑制剂： nvp-aew541 mtor激酶抑制剂： temsirolimus(cci-779)、everolimus(rad-001) 泛素- 蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（bortezomib ） 其他： aurora 激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（hdac）s 抑制剂等。 多靶点抑制剂：舒尼替尼（sunitini）、索拉非尼（ sorafinib）、拉帕替尼（ lapatinib）、范德他尼 (vandetanib)等。?fda批准的小分子靶向抗肿瘤药物?fda批准的单抗药物（ 1）?表皮生长因子受体（ hunman epidermal growth factor receptor, egfr） 小分子酪氨酸激酶抑制剂? 吉非替尼苯胺喹唑啉化合物，是一种表皮生长因子受体（ egfr）小分子酪氨酸激酶抑制剂（ tyrosine kinase inhibitor,tkis ）。与 egfr的 atp激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断 egfr的信号传导通路。2002 年 7 月，美国 fda批准吉非替尼单药治疗铂类和多西紫杉醇治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（ nsclc）。该药全球已超过 10 万例报告，为肿瘤生物靶向治疗中较为成熟者：1. 与化疗合用不增加疗效和生存期，适用于晚期nsclc的二、三线治疗2. 对东方人、女性、腺癌（尤其是细支气管- 肺泡癌）、不吸烟者疗效较好3. 对 nsclc脑转移患者有效，不受食物动力学影响。4. 对晚期头颈部鳞癌 egfr高表达患者，一线临床获益率 45%，二线为 25%。5. gefitinib联合 folfox治4?埃罗替尼疗难治性晚期大肠癌 , 有效率 23%。1. 是第一个被证实能够延长肿瘤患者生存的表皮生长因子受体（egfr）小分子酪氨酸激酶抑制剂，以喹唑啉为基础药物，通常对egfr基因多倍体或扩增者疗效更佳。2. 与安慰剂相比， erlotinib在生存期上有优势，且对非东方人、男性、吸烟者、鳞癌都有效，受食物动力学影响。3. 2004年 11 月 18 日，美国 fda正式批准埃罗替尼上市用于治疗至少接受过一种化疗失败的局部进展期或转移性nsclc国际多中心期临床试验pa.3 显示, erlotinib与 gem合用治疗晚期胰腺癌，临床获益率57.5%， pfs3.75 月,os 6.37 月, 均优于单用 gem(49.2%,3.55 月,5.91月), egfr 表达状态对治疗结果无影响，gem+erlotinib现已成为晚期胰腺癌的标准治疗方案, 这是首次证实egfr酪氨酸激酶抑制剂联合化疗比单纯化疗更有效。?bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂? 甲磺酸伊马替尼是一种 2- 苯胺嘧啶的衍生物，是与 atp相关的选择性 bcr-abl 酪氨酸激酶选择性抑制剂， 能够与 abl 激酶上的 atp结合位点相互作用， 从而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（ cml），单药有效率 98%。2001 年 5 月 10 日，美国 fda批准伊马替尼治疗 bcr-abl 基因错位的慢性粒细胞白血病（ cml）。2002 年 2 月，美国 fda批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（ gist）。该药是靶向治疗最早也是最成功的范例 。gist 的组织病理学 : 诊断应用的生物学标记? 尼洛替尼（ nilotinib ，amn 107）bcr-abl激酶功能区域突变导致abl化学结构改变，使imatinib与其无法紧密结合。为此， novartis对 imatinib进行了化学修饰后合成了nilotinib， 使之与 abl激酶更紧密地结合，对酪氨酸激酶的抑制作用比imatinib强 30 倍。nilotinib可抑制对 imatinib耐药的 bcr-abl突变型的激酶活性，还能抑制kit和 pdgfr激酶活性 , 亲和力大小依次是bcr-ablpdgfrc-kit ，而imatinib: pdgfr c-kit bcr-abl)。nilotinib用于对 imatinib耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病（cml）、难治性或复发的ph 染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（all）、胃肠道间质细胞瘤（ gist）以及初治的系统性肥大细胞增多症（sm）。? 抗 egfr的单克隆抗体? 表皮生长因子信号传导模式图? 西妥昔单抗（ cetuximab imc-c225)是 一 种 表 皮 生 长 因 子 受 体 （ hunman epidermal growth factor receptor,egfr 或 c-erbb-1 ）ig g1单克隆抗体 , 为人和鼠 egfr单克隆抗体的嵌合体，由鼠抗 egfr抗体和人 ig g1 的重链和轻链的恒定区域组成。与 egfr有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导的受体活化和磷酸化， 抑制酪氨酸激酶活化， 阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。临床适应症 :2004 年 2 月 26 日，美国 fda批准 c225与 cpt-11 联合应用于 egfr阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性 crc，或单药用于不能耐受化疗的 crc美国 fda也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案2007年 c225在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。临床疗效 :对 egfr阳性、cpt-11耐药的晚期 crc，c225 单药有效率 11%；联合 cpt-11有效率 23%，联合 5-fu/fa+ cpt-11，有效率 48%63%；联合 folfox4一线治疗转移性 crc，有效率 72%。c225h 联合 bevacizumab，三线治疗大肠癌 crc的有效率 20%，高与 folfox或 folfiri 二线治疗的疗效。c225+bevacizumab+cpt-11联合治疗 cpt-11耐药的晚期 crc，有效率为 37%，与一线化疗疗效相当。cetuximab还能明显抑制高表达egfr的头颈部鳞癌，无论单药还是联合放化疗，均能提高局部晚期头颈部鳞癌的疗效。?抗 her-2 的单克隆抗体?曲妥珠单抗（ trastuzumab）her-2/neu是一种癌基因， 编码酪氨酸蛋白激酶c-erbb-2 ，能使乳腺癌细胞生长的酪氨酸激酶通路活化。1998年 9 月 25 日上市的 trastuzumab 是一种将人 ig g1稳定区和针对her-2 胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗p185 单克隆抗体。作用机制是干扰her-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。trastuzumab用于治疗 her-2 阳性的晚期乳腺癌和乳腺癌的辅助和新辅助治疗。单药对乳腺癌的有效率15%24%，与化疗合用有效率41%56%，与化疗无论同时抑或序贯使用均能显著提高患者的pfs和 os。与 ac方案合用时，心脏不良反应发生率高达27%，而单用 ac方案化疗， 发生率仅 8%。trastuzumab术后应用可提高her-2 阳性乳腺癌患者dfs和 os。?抗血管内皮生长因子受体（vegfr）的单克隆抗体在整个肿瘤生命周期中，vegf均有表达肿瘤持续需要 vegf以形成新的脉管系统即使当继发通路出现时，vegf在整个肿瘤进展的过程中持续表达?贝伐单抗（ bevacizumab）是 一 种 针 对 血 管 内 皮 生 长 因 子a（ vascularendothelialgrowth factor,vegfr-a）亚型的重组人源化单克隆抗体（93%人，7%鼠），能结合并中和vegf的活性，阻断其活化而产生抗肿瘤作用。?贝伐珠单抗精准抑制vegf-aavastin单药治疗晚期大肠癌，有效率仅12%，联合 ifl 方案 45%，比 ifl方案提高中位生存期 4.7 月（ 20.3 月 vs 15.6 月， p=0.00004）。avastin 联合 ddp、cpt-11治疗晚期胃癌和胃 - 食管交接癌的 ii 期临床研究中， 16 例可评价病例中 12 例 pr（ 75%）；联合 ptx，pfs 10.9 个月，而单用 ptx， pfs 6.1 个月。avastin 联合 ptx比单用 ptx治疗晚期乳腺癌可以将 pfs由 6.11 月提高到 10.9 月。2005 年 asco会议， e4599（ecog）试验显示 avastin 加 ptx+cbp方案可提高 b 和期非鳞型的 nsclc患者的中位生存期 2.3 月（ 12.5 月 vs 10.2 月） (p=0.0075) ；临床缓解率提高 17%（27% vs 10%）(p0.0001) ； pfs提高近 2 月（ 6.4 月 vs 4.5 月） (p0.0001) 。证实靶向药物显著提高非鳞癌、无脑转移、无出血的 nsclc患者生存期的研究，是 10 年来唯一能提高晚期nsclc生存率的阳性研究。2004年 2 月 26 日，美国 fda批准贝伐单抗一线治疗晚期结直肠癌, 使其成为世界上第 1 个批准上市的 vegfr抑制剂。2005年，美国 nccn治疗指南将贝伐单抗联合ptx+cbp方案作为晚期 nsclc的一线治疗方案。2005年，美国 asco将贝伐单抗提高大肠癌生存率和非小细胞肺癌化疗疗效作为当年的十一个重要成果之二。2006年 10 月 11 日，美国 fda批准将贝伐单抗联合ptx+cbp方案作为局部进展、复发或转移的非鳞型的nsclc的一线治疗方案。?内皮抑素（ rh-endostatin,yh-16）2005 年获中国新药证书，用于治疗nsclc。np方案分别联合 yh-16与安慰剂，有效率分别为 35.4%和 19.5%(p=0.0003) ， 临床获益率分别为73.3% 和 64%(p=0.035)，中位 ttp分别是 6.3个月和 3.6 个月。（ p0.001）?抗 cd20的单克隆抗体?利妥昔单抗（ rituximab)商品名：美罗华（ mabthera） 生产商：瑞士豪夫迈 罗氏（ f.hoffmann-la roche ）1997年 11 月 26 日上市，是第 1 个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物。由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗。与 cd20抗原特异性结合， 诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（adcc）和补体介导的溶细胞作用杀伤靶细胞，从而抑制 b 细胞增殖，诱导 b 细胞凋亡，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。初治的侵袭性恶性淋巴瘤chop方案化疗总有效率是69%，其中 cr 63%； r-chop方案总有效率是82%，其中 cr 75%。r-chop方案和单用 chop方案相比，能够提高老年弥漫性大b 细胞淋巴瘤（ dlbcl）的 dfs和 os；对年轻的 dlbcl患者中， r-chop的 rr优于 chop方案。在滤泡性淋巴瘤患者中，cho、p延长 dfs。cvp方案合用 r 后，能够显著提高缓解率，利妥昔单抗已批准用于治疗复发或难治性低度恶性或滤泡性cd20阳性的b细胞淋巴瘤；与 chop方案或其他以蒽环类药物为基础方案联合用于一线治疗弥漫性大 b细胞 cd20阳性的淋巴瘤患者。与 cvp方案合用滤泡性淋巴瘤的一线治疗，也可以用于 cvp方案治疗后部分或完全缓解切病情稳定的低度恶性淋巴瘤患者。?泛素- 蛋白酶体抑制剂?硼替佐米（ bortezomib ， ps 341）泛素- 蛋白酶体途径在维持细胞内特殊蛋白的适当浓度、抗原提呈、调控细胞凋亡中有重要作用。26s蛋白酶体是分子量较大的蛋白复合体，具有糜蛋白酶样活性，作用是降解泛素蛋白。ps341是第一个应用于临床的26s 蛋白酶体可逆性抑制剂，通过抑制26s 蛋白酶体的一系列蛋白如：p53 蛋白、 nf- b（细胞转录因子蛋白）、cdk抑制蛋白等，发挥抑制血管生成、诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长。治疗复发性多发性骨髓瘤患者的有效率38%，1 年生存率 80%，优于大剂量地塞米松 18%的有效率（ p0.001）和 66%的 1 年生存率（ p=0.003）。既往的治疗类型不会影响bortezomib的疗效优势，对自体移植后复发的多发性骨髓瘤也同样有效。美国 fda于 2003 年 5 月批准该药作为新型靶向药物，用于治疗复发、难治性多发性骨髓瘤。美国 nccn治疗指南推荐 bortezomib作为套细胞淋巴瘤的二线用药。?多靶点抑制剂?舒尼替尼（ sunitini，su11248)是一种针对 vegfr-r、2 r3 和 r1以及 pdgfr-、kit、flt-3(fms样酪氨酸激酶-3) 、csf-1r（集落刺激因子 -1 受体）、ret（神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体）等多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。2006年 1 月，美国 fda批准舒尼替尼上市，用于伊马替尼治疗失败的胃肠道间质瘤（ gist）和转移性肾透明细胞癌的治疗。在 imatinib治疗失败的胃肠道间质瘤患者中，sunitini组无疾病进展时间 27 个月，而未治疗组仅为6 个月。 kit 基因外显子 9 突变的患者对 imatinib 治疗不理想，但对sunitini疗效较佳。2006年 asco大会上，一项期临床试验报道一线治疗转移性肾癌， sunitini组治疗有效率 24.8%, 而干扰素组仅 4.9%, 中位 pfs前者 47.3 周，后者仅 24.9 周。?索拉非尼（ sorafinib，bay 43-9006 ）2005 年 12 月 20 日，美国 fda快速批准索拉非尼作为晚期肾癌的治疗药物，成为 13 年来美国 fda批准的第一个治疗肾癌的药物。是一种多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/ 苏氨酸激酶 raf-1及 vegfr、 pdgf 、r kit 、flt-3等多种受体的酪氨酸激酶。1. 抑制 raf/mek/erk信号传导通路直接抑制肿瘤生长;2. 通过抑制 vegfr、