24-恶病质患者的营养支持.doc

第十二章 恶病质患者的营养支持孙永华 陈伟 周业平 学习目标:1、 掌握恶病质发病机制，高危因素，诊断与预防策略2、 掌握恶病质的常用营养干预方法及可能有效的治疗药物3、 掌握与营养支持相关的病发症-在喂养综合征预防与处理恶病质(Cachexia)临床中通常指的是蛋白质能量营养不良(Protein energgymalnutrition)极度消瘦状态，是因食物供应不足或者疾病因素引起的营养缺乏病，由于饥饿或疾病造成机体严重消耗，生理功能调节衰竭是临床疾病终末期表现，影响疾病的结局。过去在世界各地特别是不发达国家由于经济文化科学技术落后，尤其是自然灾害与战争时期，食品供应不足，发病率高，近二十年来，随着我国经济的好转，科学技术与医疗水平的提高，恶病质患者已很少见，但在某些特殊情况下，如地震灾害，受困伤员在无食品供应的空间时间过长，处于长期饥饿状态或某些疾病引起机体极度消耗代谢严重失衡胃肠功能紊乱，包括摄入、吸收、转化、利用多个环节失调，如：大面积烧伤、严重感染、脓毒症、癌症和一些难治的，慢性消耗性疾病，注意不到或措施执行不力，仍有发病的危险，一但发展到恶病质状态，治疗难度很大，死亡率很高。因而必须引起重视，加强预防措施，避免发病。一. 病因，发病机制，临床分型：根据病因可分原发性和继发性两种类型，原发性是因食物供应不足，蛋白质能量不能满足生理需要.继发性是机体对蛋白质和能量的需求增加，该病的发生是一个复杂的病例生理过程，常伴有系统各器官的病理改变。起病初期机体通过生理调节降低对营养素的需要，使机体在低营养水平的内环境中生存，但损伤程度加重，生理调节功能衰竭，便引起机体死亡。临床上个体差异，严重程度和发病的持续时间分为消瘦型（Marasmus）浮肿型（Kwashiorkor）混合型（MarasmusKwashiorkor）根据营养缺乏程度分为轻，中、重，三度。1、消瘦型 由于能量严重不足所致。其特点为消瘦，皮下脂肪消失，皮肤干燥松弛及失去弹性和光泽，消瘦严重者呈“皮包骨头”样（skin and bones）.头发枯黄稀疏、容易脱落，双颊凹陷呈猴腮状。患者体弱无力 ，萎靡不振，脉搏细缓，血压、体温偏低，内脏器官萎缩，淋巴结易触及。2. 低蛋白血症型或急性内脏蛋白消耗型(Kwashiorkor) 该型常见于长期蛋白质摄入不足或创伤和感染等应激状态下。与marasmus型不同，该型伴有明显的生化指标异常，主要为血浆白蛋白值明显下降和淋巴计数下降。病人脂肪储备和肌肉块可在正常范围，因而一些人体测量指标仍正常，但内脏蛋白质迅速下降，毛发易拔脱,水肿及伤口愈合延迟。对此型病人若不采用有效的营养支持，可因免疫力受损，导致格兰氏阴性菌败血症或严重真菌感染。3. 混合型营养不良(mixed marasmus and viseral malnutrition) 该型为最严重的一类营养不良，是由于蛋白质和热量的摄入不足和严重消耗性疾病所致。常见于大面积严重烧伤，晚期肿瘤和消化道瘘等病人。这类病人由于能量储备少，在应激状态下，体蛋白急剧消耗，极易发生感染和伤口不愈等并发症，病情危重，死亡率高。二、易导致恶病质的高危人群1 体重严重丢失：如低于理想体重20以上，6个月内体重下降超过10，1个月内体重下降超过5%。2. 严重高代谢状态：如高热、大面积烧伤、严重败血症、重度骨折及恶性肿瘤等。3. 严重营养素丢失增加：如肠瘘、开放性创伤、长期失血、溃疡渗出、严重腹泻及呕吐等。4. 难以控制的慢性消耗性疾病：如糖尿病、心脑管疾病、慢性肺病、艾滋病、肝病、肾病、风湿病等。5. 胃肠道疾患或手术：如吸收不良、短肠综合征、胃肠道瘘、重症胰腺炎等6. 使用某些药物或治疗：如放疗、化疗等三. 恶病质的诊断通过疾病史、多种临床表现、指标或综合评价指标均可了解患者的营养耗竭恶病质状态。但各种单一指标均仅代表某一脏器或组织的功能，并不能代表全身的功能情况。比如近期体重非自主减少是营养不良最重要的指标之一，但应结合内脏功能的测定指标，如握力、血浆蛋白等。当短期内体重减少超过10%，同时血浆白蛋白30g/l时，可作为判定病人存在严重的蛋白质-热量营养不良的参考证据。而单独靠血浆白蛋白30g/l则可以作为重度营养风险的参考，但要同时考虑其肝肾功能是否正常。同时影响血浆白蛋白浓度的因素主要包括：白蛋白的合成速度；白蛋白的容量及分布空间的大小；白蛋白分解代谢的速率；有否存在大量白蛋白丢失；是否出现体液分布状态的大的改变等等。比如在癌症等高度应激状态下，白蛋白的合成代谢降低，而分解代谢增加。烧伤、肾脏病变及其他可引起蛋白质丢失的疾病均可造成白蛋白丢失。此外，氮平衡(nitrogrn balance, NB)也是评价机体蛋白质营养状况的较可靠与常用指标。一般食物蛋白质的氮的平均含量为16。若氮的摄入量大于排出量，为正氮平衡(positive nitrogen balance)； 若氮的摄入量小于排出量，为负氮平衡(negative nitrogen balance)；若摄入量与排出量相等，则维持氮的平衡状态(nitrogen equilibrium)，表示摄入的蛋白质量可满足基本要求。四、恶病质的治疗1、营养支持营养支持对分解代谢的改善见效甚微，但可起到预防进一步恶化的作用。恶病质患者开始营养支持时，首先恢复细胞功能；然后逐步补充机体丢失的组织。营养支持应包括三部分：生理需要量、近期累积营养消耗量，以及疾病恢复与组织合成所需额外的能量、蛋白质与其它营养素。营养支持是综合治疗的一部分，需要与其他治疗措施配合，方能取到预期效果。2、营养支持方法 恶病质患者一般病情严重。为提高治愈率，应进行营养补充性治疗，根据患者能够接受的途径，可以分为经口进食补充、肠内营养喂养和肠外营养喂养或三种途径联合喂养。但由于恶病质患者常常伴有低白蛋白血症或免疫功能低下，常常表现为无法经过正常胃肠道给予营养，因此营养支持的启动常常从肠外营养开始，给予基础需要量甚至更低量，旨在输入最基本的营养物质。肠外营养支持 胃肠道功能障碍患者无法经肠道喂养，需肠外营养支持。肠外营养配方既要满足病人需要，又要避免缺乏或过量。呕吐、腹泻、肠瘘等可致额外水盐丢失，需注意补充。水肿患者则应限制补液量。重度营养不良或急性期患者水盐排泄能力减低，长期胃肠道疾病患者可能有微量营养素和矿物质不足。血钾、血磷浓度可能迅速下降。肠外营养用量需达到35kcal/kg/d（蛋白质1.5g/kg/d）。随着胃肠道功能改善，可逐渐恢复肠内喂养，停用肠外营养。肠内营养支持 若病人无法自主进食或吞咽困难，而胃肠道功能良好，可经胃或空肠进行营养支持。肠内营养配方选择需同时考虑肠道耐受性和能量营养素需要量。肠内营养支持开始滴速为2030 ml/小时，一般在35天内增至全量。标准肠内营养配方所含电解质、矿物质和微量元素为机体基本需要量。口服营养支持 只要病人能自主进食，应首选口服平衡饮食，由营养师随时调整。另外，需要经静脉补充维生素和钾、磷和镁，并定期监测血电解质浓度。营养支持开始阶段，三大营养素供应量需减半，继而根据病人的耐受性，在35天内逐渐增至全量，若经口摄入无法达到全量，需给予肠内或肠外营养支持。严重耗竭病人需额外补充电解质、矿物质和微量元素。营养支持期间，需定期监测临床体征和生化指标。典型病历 XXX ，女，19岁。 1981年3月被火焰烧伤 烧伤总面积98%，三度面积70%，烧伤经抢救56天，创面90%愈合，残留散在小创面，患者出现厌食，拒食、面色苍白,说话无力。血钾3.3mmol/L；血浆总蛋白3.1克、白蛋白1.9克、球蛋白1.2克、血色素6.2克、血清谷丙转氨酶,449单位。澳抗阴性，诊为烧伤恶病质。体重由伤前的51公斤下降为32公斤,病人极度消瘦,呈皮包骨状态。经会诊决定进行全肠外营养支持治疗。补充多种氨基酸，白蛋白和血浆等，及时补充多种维生素和微量元素，每日蛋白质补充1克/kg,为了细胞得到能量，同时补充葡萄糖、氯化钾，胰岛素，4-5克葡萄糖比一个单位胰岛素。输入速度：葡萄糖每分钟5mg/kg.，输入总量逐渐增加；补钾纠正电解质紊乱。肌内注射笨丙酸诺龙25mg,，隔日一次，连续三周。定期检查血 尿常规、血糖、血生化、肝肾功能、尿氮等。根据临床症状和化验检查结果随时调整治疗方案。同时全身给予敏感抗生素，加强全身残余的小创面外科处理以及心理疏导等综合措施，经过一周的治疗，病情有好的转机，开始辅以肠内营养，二周后每天总热量可达到2600Kcal,伤后5个月，病人痊愈出院。3、调整水电平衡严重的营养不良患者常伴有脱水等表现，但典型的脱水征象常由于存在水肿而被掩盖。常有腹泻或呕吐、口渴、尿量少、脉搏弱而快、血压低、四肢冷、神志不清等症状，表现为：低渗与低血钠；轻至中度代谢性酸中毒，当电解质得到平衡或给以饮食时则可消失；对低血钙有耐性，因酸中毒可使钙离子增加，同时低蛋白血症使之与钙离子的结合减少；总体血钾缺乏，但无低血钾；总体镁缺乏而低血镁可有可无。液体补充应达到儿童每日排尿200ml，成人500ml或每23h即排尿一次。液体补充不应含较多的钾和镁与较少的钠。因呕吐而不能口服者用鼻胃管给予。口服液应小量多次给予，12h内约供给70100ml/kg体重，开始头2h，轻中度脱水的给10ml/(kgh)，重度脱水的给30ml/(kgh)。 呕吐停止，脱水好转则改为口服，如2h内能耐受口服，则撤去鼻胃管。当反复呕吐或持续腹胀，及有严重脱水和低血容与休克时，应静脉输液。应用低渗溶液(200280mmol/L)，钾与钠分别不得超过6mmol/(kgd)与3mmol/(kgd)。必须至少供给葡萄糖63126kJ(1530kcal)/(kgd)，如10%葡萄糖溶液与等渗盐水11的混合液。有严重低血蛋白(30g/L)、无尿、低血容、循环衰竭的患者应每1h或2h给予10ml血浆/kg，然后每1h或2h给以2份5%葡萄糖溶液与1份等渗盐水的混合液20ml/kg，可使血浆蛋白增加510g/L，防止血管内水分移出。有低血钙和手足搐搦症时，可给予钙输液，如葡萄糖酸钙，同时1224h肌注50%硫酸镁溶液1ml，至低血钙症状不再发作。4. 营养支持策略恶病质的分类及治疗策略分类缺乏原因干预措施进食相关消化道梗阻肠内营养/肠外营养食欲不振精神心理因素心理治疗社会/环境因素社会/环境因素营养素缺乏必需脂肪酸缺乏临床营养支持或补充必须氨基酸缺乏临床营养支持或补充抗氧化剂营养物临床营养支持或补充维生素/矿物质临床营养支持或补充合成代谢缺乏胰岛素/IGF-1抵抗合成治疗性激素合成激素肌肉收缩能力运动训练分解代谢治疗相关特异性抗分解治疗炎症反应肿瘤消耗恶病质的相关治疗需要多个层面的营养支持。 抗恶心、呕吐药物 能够帮助增强食欲并逆转体重的下降。在至少15项随机临床研究证实此类药物的作用，可能通过作用于下丘脑系统或者通过细胞因子产生作用刺激食欲。黄体酮只有轻度的毒性反应，能够有效刺激食欲，并可能加强肌肉功能和提高生存质量。抗心血管药物。他汀类药物独立于降低胆固醇途径具有抗炎症反应作用，能够降低C反应蛋白，并可能由此降低分解代谢，增加合成代谢。ACEI类药物除了降低血压、保护心血管系统外，还可能改善肌肉功能。肌酸 肌酸磷酸作为合成ATP的必要供体，能够增加肌肉能量，增加健康人的瘦体重。多项研究证实，在肾功能正常的营养不良患者，补充肌酸是安全的。促合成药物 自二十世纪三十年代一些雄性激素类药物已经用来刺激肌肉的生长，很多研究表明睾酮及其类似物能够促进肌肉生长，但是长期高剂量应用可能产生肝损害或者脂质代谢异常，使用时应注意剂量及使用时间。氨基酸 在50名非手术肿瘤患者补充口服N-乙酰半胱氨酸能够改善生活质量、增加血中白蛋白的浓度和体细胞质的量，并且与对照组比未发现促进肿瘤增长的现象。在应用包含谷氨酰胺、精氨酸、亮氨酸的代谢产物等的氨基酸混合物在肿瘤患者应用可增加瘦体组织，并且未见明显的副反应，这为恶病质的治疗带来新的方向。w-3脂肪酸 EPA与DHA能够抑制蛋白分解作用，富含-3PUFA的饮食可阻抑肝脏甘油三酯及载脂蛋白的合成，并使脂质池中的花生酸转换为二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。这些脂肪的存在可影响细胞膜流动性和通透性、细胞动力、配体受体结合、酶的分泌、抗原呈递和细胞内信号通路的激活。EPA和DHA释放后可通过血小板、单核细胞及巨噬细胞中的环氧化酶和脂氧化酶抑制-6PUFA衍生物（二十碳酸）的合成，从而延迟血小板聚集和动脉粥样硬化的发展。在实验模型中，-3PUFA也表现出抑制肿瘤转移及改善恶病质的作用，然而实验发现PUFA中只有EPA可逆转肿瘤转移过程。另一项实验研究发现在大鼠肝静脉中注入结肠癌细胞时，低脂饮食较鱼油或葵花油饮食更能促进癌细胞的肝转移。饮食以鱼类为主的人群冠脉疾病发生率较低，其中-3PUFA似乎起着重要作用。临床研究发现富含-3PUFA的饮食可降低肾脏和心血管疾病的发生率，可能是由于抑制了血栓形成及依赖细胞因子的炎症发生。胰腺癌病人补充鱼油有助于减少炎症及稳定能量消耗，这可能可以解释给予富含-3PUFA饮食时，转移性肿瘤病人生存率延长。抗氧化剂 机体有一套复杂而且相互作用的氧化防御系统，保护机体不受氧化损伤。这些抗氧化剂存在于体液和各种细胞成分中，包括细胞膜在内。血浆中的一些抗氧化分子是直接从食物衍化来的，如生育酚（维生素E）、抗坏血酸（维生素C）、类胡萝卜素（-胡萝卜素）、番茄红素和儿茶酸。血浆中还有一些体内合成的蛋白质和肽类如蛙皮素、白蛋白和金属硫蛋白对抗氧化防御反应非常重要。这些物质大部分作为细胞液相成分中的抗氧化剂，而维生素E和维生素C是细胞膜中的主要抗氧化物质。过氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶/还原酶，可将氧化物质转化为无害的副产物。如上所述的抗氧化营养素及其前体都有助于机体的抗氧化防御反应，并能限制炎症过程中释放的、可直接激活NFB或损害机体组织的氧化剂。抗癌症恶病质的药物 大多数癌症患者营养衰竭的原因是以代谢改变为主，需要加用促进食欲的药物，如：醋酸甲地孕酮，确有促进食欲和增加体重的作用。经RCT研究证实抗恶病质药物脱氢皮质醇或吲哚美辛（消炎痛）确能改善营养指标，提高生活质量或生存力作用。五，恶病质患者营养支持并发症的发生及处理恶病质患者应该进行合理、积极的营养支持，纠正机体营养不良状态，减少营养不良相关合并症的发生。同时不合理的营养支持方式、途径及内容也容易带来营养支持相关并发症，在临床治疗中尤应引起重视。按照营养支持的途径及内容，可以将营养支持并发症分为肠外营养及肠内营养相关并发症。其中肠外营养并发症，可分为静脉导管相关并发症、代谢性并发症以及脏器功能损害和代谢性骨病等并发症（见表）。因此，在肠外营养期间需要操作规范、严密定期监测和精心护理对于并发症的预防、发现并及时处理尤显重要。表 肠外营养分类分类临床表现静脉导管相关并发症气胸、血胸、液胸、动、静脉损伤、神经损伤、胸导管损伤、空气栓赛，导管栓塞，导管脱出、扭折或折断、漏液或静脉血栓形成，血栓性静脉炎，导管性败血症，内源性败血症等代谢性并发症高血糖、低血糖，高渗性昏迷，高血氨症或氮质血症，高脂血症，必需脂肪酸缺乏症，水及电解质代谢异常，酸碱平衡紊乱，维生素及微量元素缺乏，再喂养综合征脏器功能损害及代谢性骨病肝脏损害、胆道系统疾病，肠道结构和功能损害，代谢性骨病肠内营养是一种简便、安全、有效的营养支持方法，但如果长期使用不当，也会发生一些并发症，增加患者痛苦而且影响疗效，临床中常见的肠内营养并发症主要有机械、胃肠道、代谢及感染的等几方面因素。再喂养综合征的预防与治疗：再喂养综合征是指恶病质病人在进行营养支持后出现的代谢、生理改变的现象，表现为磷、钾、镁及糖代谢异常、维生素缺乏、体液潴留等。其发生率为525%（癌症病人）。恶病质的病人，体重丢失大于原体重10%超过2个月，重新给予肠外或肠内营养时常会发生这种情况。其病理生理改变主要表现为机体自身组织被作为主要能源物质消耗，脂肪及蛋白质被动员，无论肠外或肠内提供葡萄糖均可导致高胰岛素血症，使葡萄糖、磷、钾及镁进入细胞内，从而使血浆中这些物质的浓度明显下降，而造成各器官、系统功能障碍，细胞外液扩张，心脏及循环系统负担加重而导致急性心力衰竭。急性大量摄入碳水化合物会增加呼吸系统负担，可增加CO2的产生量和氧耗量，增加呼吸商，造成呼吸困难。长期饥饿时肠道萎缩和消化酶减少，在恢复肠内营养时肠道常常不能耐受，患者出现恶心、腹泻。血中的磷从细胞外进入细胞内，血浆磷下降，而合成代谢对磷的需要量显著增加，结果造成多器官功能不全，出现呼吸、心脏功能衰竭、心律失常、嗜睡、横纹肌溶解、癫痫发作、昏迷、红细胞形态改变、白细胞功能障碍。胰岛素浓度增高则促进肝糖原合成，抑制脂肪酸氧化利用，降低葡萄糖合成和糖异生作用，导致低血糖等并发症。临床表现常见于严重的慢性营养不良的患者，瘦体组织群合成时需要钾和镁，糖原合成时也需要钾的参与。胰岛素的分泌还刺激骨骼肌和肝细胞摄取钾，而表现为低磷、低镁、低钾及糖代谢异常和水平衡失调，并进一步导致机体各代谢和系统异常。处理再喂养综合征的最好方法是预防，尤其是在长期处于恶病质状态的患者，在营养支持实施前首先要纠正电解质失衡，再慢慢恢复循环容量，密切检测心脏衰竭的表现。营养支持应从低剂量开始，循序渐进，同时密切监测水、电解质平衡及代谢反应。这样可以避免高胰岛素血症、细胞内电解质转移及临床上再喂养综合征的发生。对于已经存在心脏或肺功能不全支持时应根据目前体重状况逐渐达到所需的能量和蛋白质的目标，一般需3-4天。营养支持开始后应持续补充电解质、维生素和矿物质，密切监测血浆磷、钾、镁及进出入水量，尤其是营养支持的第一周。补充50250mg的维生素B1，尤其是葡萄糖输注时。更多的维生素B1需要一直补充到病人情况稳定。能量摄入应从计划最大量能量摄入（5001000kcal/d）的50%开始。分别输注液体、钠、钾、镁和磷。能量摄入第一天从20kcal/h开始，逐步增加约一周，直到满足每日营养需求，病人代谢稳定。应额外补充钾和磷以防缺乏。如果已补充磷，但仍有低磷血症者，应根据血浆水平每天经静脉补充4080mmol/d磷、816mmol/d镁和80120mmol/d钾。治疗低镁血症和低磷血症，有利于纠正顽固性低钾血症。建议开始时给予低容量低钠饮食，根据每天的体重，监测液体平衡与否，并结合血钠水平进行调整。应减少摄入任何与再喂养综合征相关、可引起水钠潴留的物质。液体控制不佳可致心功能衰竭，利尿剂处理或许有效，但会加重低钾血症。参考文献1. 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