糖尿病及口吸取降血糖药物的治疗及其新进展.ppt

糖尿病及口服降血糖药物的治疗 许树梧张超聂星湖中南大学湘雅二医院 糖尿病是 常见病 老人 中年人 青少年多发病 20岁以上大于2000万 ITG患者多于3000万 60岁以上占11 34 发病率改变上升低龄化预计2025年2型DM超过3亿预后 死亡率仅次于肿瘤 心血管疾病 概述 高血糖为特征的内分泌代谢疾病 胰岛素分泌不足靶细胞对胰岛素的敏感性 特征 血糖 尿糖 DM特点 碳水化合物 蛋白质 脂肪 电解质 水 代谢紊乱 多尿 多饮 多食 体重下降 DM分型 1型2型 病因 复杂 是多因素的结果病毒感染因素遗传因素其它 年龄 职业 饮食习惯 生活环境 肥胖 最近英国学者发现 过量胰岛淀粉多肽 1APP 使胰岛B细胞结构破坏 DM诊断标准 WHO标准 有症状 一天中任何时候血糖 11 1mmol L 空腹血糖 7 8mmol L 有或无糖尿病症状 空腹血糖二次均 7 8mmol L 有症状而空腹血糖未达到标准 于过夜空腹后口服G S75克2h后血糖 11 1mmol L 无症状 但口服G S糖耐量1h及2h血糖 11 1mmol L 或两次口服糖耐量试验2h血糖 11 1mmol L 1997年ADA提出修改建议如下 FPG 6 0mmol L为正常 6 0 7 0mmol L为空腹血糖过高 未达糖尿病 7 0mmol L为糖尿病 需另一天再证实 OGTT中2HPG 7 8mmol L为正常 7 8 11 1mmol L为糖耐量降低 11 1mmol L为糖尿病 需再一次证实 DM诊断标准 DM并发症 急性1 糖尿病酮症酸中毒 乙酰乙酸 羟丁酸 丙酮 血糖 临床表现 口渴 多尿 多饮 头晕 乏力 恶心 呕吐 呼吸深大 有烂苹果气味 肾血流量减少 肾功能 甚至发生肾衰 2 高渗性非酮症性糖尿病昏迷临床表现 昏睡不醒 幻觉 定向障碍 抽搐 血浆渗透压增高是本病诊断依据 DM并发症 3 乳酸性酸中毒机体缺氧 体内乳酸 服用过量降糖灵可使乳酸增加 肾功能减退者更易发生乳酸性酸中毒 DM并发症 DM并发症 4 机会性感染呼吸道 泌尿道 皮肤粘膜 肺部感染原因是免疫功能降低 低氧症 高血糖 慢性高血压 糖尿病肾病 糖尿病性视网膜病变 糖尿病性神经变病 糖尿病周围神经病变 DM并发症 DM已成为巨大的全球性问题 DM患者需终生用药 从DM的用药数量及全额统计表明 近四年来我国医院的用药金额都在逐年增长 曲彩虹等对广东地区44家医院2000年 2003年降血糖药物的品种 用药金额 用药频度等进行分析 仅以金额为例 结果表明 降血糖药物用药金额占年度总用药金额的比例逐年增大 详见表1 口服降血糖药物治疗 表1降糖药用药金额 万元 及占年度总用药金额比例 口服降血糖药物治疗 表1显示 降血糖药物总用药金额同上一年相比 2001年 2002与2003年增长率分别为34 79 26 46 32 1 就用药品种而言 我国目前降血糖药物以西药为主 口服药中西药品种占70 的市场份额 中药品种占30 就用药数量而言 根据李伟的报道 二甲双胍排在首位 具体排序详见表2 口服降血糖药物治疗 表2我国医院2003年降血糖药用量排序 口服降血糖药物治疗 口服降血糖药物治疗 分类磺脲类非磺脲类双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类钒化合物 1 磺酰脲类这类药物品种较多 发展较快 已从第一代D 860发展到第三代 氯磺丙脲因其降血糖作用持续过长 低血糖发生率高 毒副作用较大 现已少用 详见表3 口服降血糖药物治疗 表3 磺脲类品种作用比较表 续表3 续表3 2 非磺脲类瑞格列奈 Repaglinide 诺和龙 那格列奈 Nateglinide 唐力 本类为新型短效口服促胰岛素分泌降血糖药 其特点是起效快 作用时间短 可控制餐后高血糖 口服降血糖药物治疗 3 双胍类常用品种有苯乙双胍 降糖灵 二甲双胍 格华止 丁福明等 为了增加疗效 减少毒副作用 近年来有的药厂将二甲双胍分别与格列本脲 格列齐特做成复方制剂 口服降血糖药物治疗 4 葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖 Acarbose 拜糖平 伏格列波糖 Voglibose 倍欣 本类药物的降糖作用较弱 所以多与其他降糖药配合应用 后者的剂量较小 不良反应也小 单独应用和联合应用控制餐后高血糖效果明显 也可作为2型糖尿病的第一线药物 口服降血糖药物治疗 5 噻唑烷二酮类 thiazolidinedione TZD 曲格列酮 Trogitazone TRG 吡格列酮 pioglitazone PIG 艾力 罗格列酮 rosiglitazone RSG Avandia 文迪雅 是一类胰岛素增敏剂 主要是通过提高胰岛素敏感性而控制血糖水平 罗格列酮的增敏作用是曲格列酮的100倍 曲格列酮因可引起严重肝损害 先后在美国和欧洲停用 有资料表明 磺脲类或二甲双胍加用罗格列酮其血糖控制疗效明显优于他们的单药治疗效果 老年患者 肾功能障碍者单用本品毋须调整剂量 口服降血糖药物治疗 表4 TZDs的药代动力学性质 口服降血糖药物治疗 钒化合物 动物研究有一定降糖作用 但尚未被临床广泛采用 口服降血糖药物的作用机理及特点 表5口服降血糖药物作用及特点比较表 续表5 口服降血糖药物不良反应 口服降血糖药物的不良反应 一般较轻 见下表 表6 口服降血糖药物的不良反应 续表6 各类口服降糖药有关指标评价 表7各类口服降糖药物有关指标评价 续表7 各类口服降糖药联合应用模式 表8各类口服降糖药联合应用模式 药物相互作用 在服用降血糖药物时 有时单独服用即使达最大剂量还不能满意控制血糖时就需要两种降血糖药物联用 另外为了预防和治疗并发症 也需联合用药 药物相互作用 1 下列药物可使血糖降低 在和降血糖药联合应用时 注意防止低血糖现象 这些药物是保泰松 单胺氧化酶抑制剂 胍乙啶 利血平 可乐宁 他巴唑 丙磺舒 土霉素 痢特灵等 可能是通过减弱葡萄糖异生 降低磺脲与血浆蛋白结合 降低药物在肝脏代谢和肾的排泄等机制而增强降糖效应 阿卡波糖 拜糖平 与磺脲类 二甲双胍 胰岛素合用时可使血糖降低到低血糖浓度范围 应适当减低后者剂量 2 下列药物可使血糖升高 当与降糖药并用时要注意观察血糖变化 糖皮质激素 它对血糖代谢影响很大 剂量大小 用药次数 给药途径的不同均可使血糖升高 主要是通过促进糖异生 不但可使糖尿病加重 还可诱发糖尿病 噻嗪类利尿药 可使血糖升高 其作用机理是利尿可导致低血钾 低血钾又可使胰岛素分泌减少 还有呋喃苯氨酸 速尿 布美他尼 丁尿胺 都能使血钾降低而使血糖升高 药物相互作用 交感神经兴奋药 肾上腺素 去甲肾上腺素 麻黄素等 这类药物可抑制胰岛素分泌而使血糖升高 非甾体抗炎药 如吲哚美辛 消炎痛 萘普生 布洛芬 吡罗昔康 炎痛喜康 等大剂量应用时 对血糖抑制产生不良影响 药物相互作用 钙离子拮抗剂诸如硝苯地平 硝苯吡啶 硝酸异山梨酯 消心痛 尼群地平 尼莫地平 硫氮卓酮 维拉帕米 异搏定 氟桂利嗪 西比灵 普尼拉明 心可定 等 由于它们的共同作用是抑制钙离子内流 使胰岛素分泌减少 有报导长期服用钙离子拮抗剂 糖尿病发生率比对照组要高 但也有人认为这类药物对血糖影响不大 受体阻滞剂 普萘洛尔 心得安 和阿替洛尔 氨酰心安 烟酸类降脂药 口服甲状腺制剂 口服避孕药 雄激素 生长激素 氯丙嗪 雷米封 苯妥英等均可使血糖升高 也有报导 糖尿病人服用心得安及饥饿状态时会出现低血糖症 正常人服用则不会 医药经济报2001年6月29日 药物相互作用 3 阿司匹林与降糖药阿司匹林对血糖代谢的影响可因剂量不同而发生矛盾效应 中等用量 2 3克 日 阿司匹林促进内源性胰岛素释放 增加肝糖原合成 抑制肠内葡萄糖吸收 增加组织对葡萄糖的利用而降低血糖 在大剂量 5克 日 时 可刺激肾上腺能神经释放儿茶酚胺 促进肾上腺糖皮质激素分泌 同时使糖需氧代谢受抑制 导致血糖持续性升高 药物相互作用 4 瑞格列奈与吉非罗齐 两者合用时 瑞格列奈的降血糖作用明显增强和延长 增加了出现严重低血糖的危险 欧洲医药产品评估署 EMEA 收到了5例同时服用瑞格列奈和吉非罗齐后发生严重低血糖的报告 因此EMEA的医药产品专利委员会 CPMP 已决定禁止这两种药同时使用 药物相互作用 5 酒 因酒精具有扩张血管的作用 若同时服用降血糖药 易发生乙醛蓄积综合征 药物相互作用 服药时应注意的问题 1 何时开始口服降血糖药糖尿病患者一旦被确诊后 如果血糖只有轻度增高 且无临床症状 则不一定要立即开始服药 可以单纯采取饮食疗法和运动疗法 待观察1 3个月再根据血糖变化考虑口服降血糖药 只有当饮食治疗 运动治疗使血糖达不到满意控制时才考虑口服降血糖药物治疗 对症状明显 血糖很高的患者 口服降糖药应及早施行 2 服药的次数和时间服药的次数要根据各种药物的药代动力学参数如药物血浆半衰期 作用持续时间 代谢产物有无活性等来决定如每天一次 二次或三次不等 要根据药物性质确定服药时间 服药时间是根据剂量大小 药物对胃肠道的刺激程度和对食物的相互作用及对血糖控制目标来决定 服药时应注意的问题 餐前0 5小时 适于餐前口服的药物有甲磺丁脲 氯磺丙脲 格列本脲 格列吡嗪 格列喹酮 瑞格列奈 瑞格列奈一般剂量 0 5mg 为主餐前15分钟服 最大推荐剂量 4mg 则在餐中服 餐中 适于餐中口服的药物有二甲双胍 阿卡波糖和格列美脲 阿卡波糖 伏格列波糖应在就餐时随第1 2口饭吞服 可减少对胃肠道的刺激 减少不良反应 且增加餐后降糖效果 格列美脲在早餐或第1次就餐时服用 曲格列酮与食物同时摄取时吸收较好 可使吸收增加30 35 在消化后约3小时血浆浓度达峰值 餐后0 5 1小时 食物对药物影响不大的药物可在饭后口服 服药时应注意的问题 3 降血糖药物类型的选择 一般原则 正常体重和偏瘦病人先选用磺脲类 超重和肥胖病人首选二甲双胍 阿卡波糖 曲格列酮 餐前血糖高的患者可在晚饭前服用长效降糖药 格列齐特 达美康 格列波脲 克糖利 餐后2h血糖不易控制的最好选用短效降血糖药 格列吡嗪 美吡达 格列喹酮 糖适平 老年人对磺脲类和双胍类所致的不良反应发生率较高 故应选用阿卡波糖 如要用磺脲类药物时则应选用作用温和 作用时间较短如甲磺丁脲 格列喹酮等 格列喹酮极少引起低血糖 而且是唯一不经肾脏排泄的降糖药 服药时应注意的问题 4 要严格掌握降血糖药物剂量糖尿病的特点是血糖高 而血糖的高低又受到饮食 运动及药物因素的影响 一般来说 药物类型应从降血糖作用轻的药物开始 从小剂量开始 定期复查血糖及时调整剂量 要防止两个极端 一是长期服用小剂量且不定期复查血糖 致使血糖控制不好 二是一开始就服用降糖作用强的药物且剂量又较大 致使发生了严重低血糖昏迷 因此一定要按医嘱服药 血糖浓度差不多的糖尿病人服药剂量可能有很大差别 经常一天三次的服药量也不一定相同 服药时应注意的问题 5 2型糖尿病人遇严重的应激疾病如酮症酸中毒 非酮症性高渗性糖尿病昏迷 严重急性感染时应停用磺脲类降血糖药 因为此时体内对抗胰岛素因素太多 胰岛素严重不足 应改用胰岛素治疗 当发生严重呕吐 腹泻不止 急性胃肠炎且不能进食时应停用口服降血糖药 要补充液体 葡萄糖 电解质时应加适量胰岛素 如病情不严重则不必停服 但可酌情减量 并按时进食 服药时应注意的问题 6 口服降血糖药失效的治疗有些2型糖尿病患者 当病程达5 10年 长期单用一种磺脲类治疗可发生继发性失效 有的是暂时性失效者 多为有夹杂病 夹杂病治疗后又可恢复疗效 有的是永久性失效者 可能是患者胰岛 细胞功能减退 此时可继用口服降血糖药 将剂量减半 同时加用胰岛素治疗 如单独使用胰岛素 则需要更大剂量 2型糖尿病患者接受胰岛素治疗的主要问题是体重增加 有时合用二甲双胍可获改善 服药时应注意的问题 7 低血糖反应患者在口服降血糖药物治疗时 常因服药量 饮食和运动之间的关系失去平衡而发生低血糖反应 表现为难忍的饥饿 心慌 出汗 手抖 浑身疲乏无力 面色苍白 直至恶心 抽搐而发生低血糖昏迷 也有无症状性低血糖 其危害性更大 发生低血糖后 不论其原因为何 都应立刻纠正低血糖 一般可补充碳水化合物的食物 症状较重时可吃些含糖食物 严重伴昏迷时应送医院救治 迅速静脉推注葡萄糖溶液 当患者空腹去医院检查血糖时 千万不能先服完降糖药再去检查 由于检查时间难以预料 过长的拖延进餐时间 可能诱发严重低血糖 空腹参加运动也应避免 服药时应注意的问题 降血糖药的新进展 据预测 到2012年 世界治疗2型糖尿病药物销售额将以每年8 的强劲势头增长 可达到205亿美元 而层出不穷的新型糖尿病药物则是推动这一类药物市场迅猛扩增的动力 未来市场的主角是双向作用的过氧化物酯体增生物 PPAR 激动剂和胰高血糖素样肽 1 GLP 1 类多肽药物 虽然PPAR激动剂和吸入式胰岛素将会是很有前途的药物 但其安全性有待更多的临床试验来证实 降血糖药的新进展 分析家认为GLP 1是一种前胰高糖素 proglucagon 衍生出来的多肽激素 将是现有的胰岛素分泌促进剂的竞争对手 目前研究显示 GLP 1类多肽类药物与现在的糖尿病治疗药物特别是磺酰脲类药物相比 具有新颖的作用靶点 增加胰岛素的生物合成及葡萄糖依赖性促胰岛素分泌 使胰岛B细胞内胰岛素基因表达增加 抑制B细胞凋亡 从而加速胰岛素的合成 降血糖药的新进展 抑制胰高血糖素的分泌 抑制肝糖元合成 抑制餐后胃肠道动力及分泌功能 可能增加不依赖胰岛素的糖利用 增加外周组织对胰岛素的敏感性 GLP 1上述作用是血糖依赖性的 当血糖浓度接近正常空腹水平时 胰岛素的胰高血糖素浓度也开始返回正常水平 而不会产生低血糖 后者是抗糖尿病治疗中最严重的急性副作用 这些特性说明GLP 1可用于治疗2型糖尿病 而且 2型糖尿病病人中GLP 1的促分泌作用则仍然保存 由此考虑将其作为治疗糖尿病的新途径 降血糖药的新进展 目前多家制药公司正在开发合成GLP 1类似物 引人注目的有 由美国Amglin公司开发的exenatide exendin 4 已完成 期临床研究 并进入注册前阶段 用于饮食疗法加二甲双胍或磺酰脲类药物治疗难以控制的2型糖尿病患者 降血糖药的新进展 由诺和诺德公司开发的Liraglutide NN2211 为GLP 1酰化衍生物 能与白蛋白结合 代谢稳定 能明显降低空腹及餐后血糖 具有较好的耐受性 目前该产品处于 期临床研究 由上海华谊生物技术有限公司开发的Exendin 4及其衍生物均采用基因工程方法制备 将开发的制剂包括口含片 舌下贴片 肠溶制剂 口颊膜贴片 鼻喷剂 肺部吸入剂 皮下包埋剂 直肠栓剂等 降血糖药的新进展 北京中科亚光生物科技有限公司采用固相多肽化学合成法制备类促胰岛素分泌素 SIP 为Exendin 4类似稀 具高于Exenidn 4的促胰岛素分泌活性和稳定性 其稳定性远高于GLP 1 SIP可用于制备治疗糖尿病及肥胖症的药物制剂 开发剂型包括 口服剂 粉针剂 注射剂 喷雾剂等 降血糖药的新进展 二肽基肽酶 DPP 抑制剂 因DPP 是体外GIP和GLP 1的主要降解酶 该酶在调控GLP 1活性中发挥重要作用 故抑制DPP 可增强肠降血糖素样的作用 为此目前研究开发了一些DPP 抑制剂 如NVP DPP 728 AF 239 异亮氨酸噻唑烷 cisoheucinethiazolidide P32 98 等亦显示对2型糖尿病具有潜在的治疗作用 预计在不久的将来 随着GLP 1用药方式及剂量的确定及进一步完善 DPP 将成为2型糖尿病治疗的新手段 糖尿病患者忘了按时服药怎么办 糖尿病病友需终身服药 忘记用药时有发生 一旦发生 就应补服 但不能把两次给药合起来一次服用 为了避免漏服药品 最好是把药用小盒分别摆在饭桌上 出差时则应随身带上 服药时应注意的问题 饮食对降糖治疗的影响 饮食疗法的目的是 提供维持糖尿病病人从事工作 学习和各种正常活动的足够热量 保持正常体重 使肥胖的人体重下降 改善胰岛素的敏感性 消瘦的人体重增加 提高抗病能力 平衡膳食获得充足的营养 又能最大程度的减轻胰岛负担 有利于糖尿病病情的控制 纠正代谢紊乱 预防和延缓并发症的发生和发展糖尿病病友不宜食用高糖 高热量饮食 高糖食品使血糖升高 增加胰岛负担 高热量饮食提供过多的热量 容易使身体发胖 糖尿病病友是否进食越少越好 人作为一个有机的整体 要从事正常的活动 就需要一定的能量 如果人体能量供应过少 甚至低于人体的基本需要 人体只能动用体内的脂肪甚至是蛋白质 时间长了就会引起人体消瘦 体重较重者节食是合理的 消瘦者则要适当提高热量的摄取 故糖尿病病友的饮食疗法并非是 一刀切 的节食 更不是吃的越少越好 而是合理进食 这样才能使糖代谢正常 运转 使人体处于正常状态 血糖是糖尿病控制的一个重要指标 但必须在人体正常能量供应前提下 而不是以牺牲人体健康为代价 食物对糖量的影响 很多病友认为玉米 芋头 红薯 山药 土豆等含糖分 也就是通常说的淀粉 高 经常敬而远之 实际上薯类的食物和这些含淀粉量较高的食物都具有良好的营养价值 并且对血糖的影响不会像想象中的那么大 分析原因 这些食物确实含有相对较多的碳水化合物 如 200克玉米 带棒心 约含热量90千卡 碳水化合物21克 每100克红薯 芋头 山药 土豆约含碳水化合物23克 含热量约90千卡 而25克粮食 大米 白面 含有糖类就为21克左右 产热90千卡 因此 糖尿病病友不需要视红薯 山药为 洪水猛兽 只要在规定的总热量范围内 用它们代替部分主食 既可以解馋 又丰富了膳食结构 也不会对血糖产生太大的影响 糖尿病病友能否吃南瓜 现代医学研究发现南瓜含有较多的果胶纤维 与淀粉类食物混合时 会提高胃内容物黏度 并调节胃内食物的吸收度 使碳水化合物吸收减慢 从而推迟了胃排空的时间及改变肠蠕动速度 使饭后血糖不至于升高过快 南瓜除了在防治糖尿病及并发症上有奇效外 由于它含丰富的多种维生素 胡萝卜素 钙 磷 铁 锌等 对人体保健十分重要 所以 糖尿病病友可以吃南瓜 但需要注意的是 南瓜虽然可以吃 但并不意味着多多益善 仍应在每日制定的总热量范围内 天津医科大学总医院 采用WHO推荐的限定日剂量 DDD 分析方法 参照 新编药物学 及临床常用量 设定各药的DDD值 方法计算DDDs 以药品的总购入量 规格乘以购入量 除以相应的DDD值求得该药的DDD数 DDDs 即用药人次 并以此作为一个指标来稀量药物使用频率 DDDs越大 说明此药的使用频率越高 以单价乘以购入数量求得每种药的购药金额 以药品的消耗总金额除以DDDs 求得每日药费 对购药金额 DDDs进行排序并编号 得出每种药的购药金额序号和用药人次序号 并计算购药金额序号与DDDs序号的比值 比值接近 表明同步较好 反之则差 抗糖尿病药药物经济学分析 表1各种口服降糖药DDDs对比表 抗糖尿病药药物经济学分析 表2各种口服降糖药购药金额对比表 抗糖尿病药药物经济学分析 表3合资