制药工艺学课件2014.ppt

化学制药工艺学 石晓华 化学制药工艺学 第一章绪论 第一节化学制药工艺学的研究对象和内容 第二节化学制药工业的特点及其在化学工业中的地位 第三节国内外化学制药工业的发展和现状 化学制药工艺学 第一节化学制药工艺学的研究对象和内容 一 研究对象化学合成药物生产的特点 1 品种多 更新快 生产工艺复杂 以喹诺酮类抗菌药为例 第一代 20世纪60年代初 萘啶酸 1962 噁喹酸 吡咯酸 第二代 20世纪60年代末至70年代末 吡哌酸 1974 氟甲喹 第三代 20世纪80年代以后 1978年氟喹诺酮类问世 代表产品有诺氟沙星 氧氟沙星 环丙沙星 按照药物中所含氟基团的数量可分三类 1 单氟化物 诺氟沙星 氟哌酸 环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星 氨氟沙星 培氟沙星 左氧氟沙星 2 双氟化物 洛美沙星 3 三氟化物 氟罗沙星 托氟沙星 第四代 吉米沙星 莫西沙星等 目前 国外有将近50个品种正处在研发的各个阶段 化学制药工艺学 2 4 二氯甲苯路线2 4 二氯氟苯路线3 氯 4 氟苯胺路线 化学制药工艺学 化学制药工艺学 化学制药工艺学 2 原辅材料繁多 且原辅材料及中间体多为易燃 易爆 有毒 3 产品质量要求严格 基本采用间歇生产方式 4 三废多 且成分复杂 严重危害环境 化学制药工艺学是研究药物合成路线 工艺原理 工业生产过程及实现其最优化的一般途径和方法的一门科学 化学制药工艺学 二 研究内容 化学制药工艺学 研究内容 1 化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法 2 化学合成制药的工艺研究技术 反应条件与影响因素是药物工艺研究的主要任务 3 中试放大 生产工艺规程 安全生产技术 4 三废 防治 化学制药工艺学 第二节化学制药工业的特点及其在化学工业中地位 一 化学制药工业的特点1 和人类生活休戚相关的 常盛不衰 长期高速发展的工业 药品需求主要决定于人口数量 人口构成 如老龄人口的比重 人均收入水平 药品开支占收入比重等因素 据有关资料显示 2000年世界人均药品消费50美元 美国人均药品消费300美元 日本400美元 中等发达国家人均药品消费为40 50美元 而我国人均不到10美元 2004年美国达850美元 2008年中国达546元人民币 从整体来看 随着人们收入水平的提高 对于医药保健方面的开支不但会在绝对值上增加 占其总收入或总开支的比重也会增加 化学制药工艺学 2006年为止 全球医药工业产业40年来年增长率一直维持在12 15 是全球GDP增长率的3 4倍 化学制药工艺学 2 以新药研究与开发为基础的工业 新药研究与开发主要包括 1 突破性新药研究开发 NCEs 2 模仿性新药创制 me too 3 延伸性研究开发 已知药物的化学结构修饰以及单一对映体或异构体的研究和开发 4 应用生物技术开发新的生化药品 5 现有药物的药剂学研究开发 6 新技术路线和新工艺的研究开发 高投入 经费与时间2009年R D投入前10强 平均占销售比为19 9 经费 3 5亿美元 新药时间 10 15年左右 研究 上市 美国制药公司2000年研究开发费用为264亿美元占销售额的20 计算机软件业 10 汽车工业 5 原因 高要求 活性高 毒性低 化学制药工艺学 高风险 研究难度大成功几率小每筛选1 5万个化合物 1个可供上市的NCE每年批准上市的新药平均为35个年销售额在5亿美元以上的 重磅炸弹 仅为4 化学制药工艺学 化学制药工艺学 3 利润比较高 专利保护周密 竞争激烈的工业 高利润 高投入导致高产出高风险带来高回报制药行业的利润率非常高世界大制药企业的利润率平均达22 研究开发型的制药企业的利润率高达40 一般行业的企业利润率在10 以下 专利保护严密 由于新药研究高投入 高风险 高利润的特点 决定了在这一领域中必须实行严密的专利保护 对创新药物 药物生产工艺 新剂型 新配方等创新内容给予一定时期的专利保护 以保证新药的研发者得到合理的回报 调动其进行新药研究的积极性 创新药物的保护期自专利申请之日起 15年左右 个别的药物可适当延长 二 其在化学工业中地位据报道 1961 1990年30年间 世界20个主要国家一共批准上市的受专利保护的创新药物2071种 其中大部分是化学合成药物 但近年生物药和天然药物增长迅速 已经成为医药产业新的增长点 化学制药工艺学 化学制药工艺学 第三节国内外化学制药工业的发展和现状 一 国外化学制药工业发展的特征和趋势1 新药研究开发竞争加剧 2 巨型企业增多 3 重视科技信息 开展预测及新药评价工作 2010福布斯全球企业500强制药企业 21家 其中美国占11家 化学制药工艺学 化学制药工艺学 二 我国化学制药工业发展和前景1 我国医药工业的发展进程与成就我国可以生产化学原料药达1500余种24大类 总产量达43万吨 化学原料药产量仅次于美国占世界第二位 医药制剂生产发展迅速 规格品种繁多 能生产34个剂型4000余个品种 截止1998年底我国自主创制的新药有65种 其中化学药27种 中药21种 生化 生物技术产品15种 诊断试剂2种 其中青蒿素是国际公认的NCE 2 我国医药工业存在的主要问题我国目前是制药大国 但并非制药强国 1 医药生产企业存在 一小 二多 三低 现象 化学制药工艺学 一小 是大多数生产企业规模小 90 是小厂 二多 是企业数量多 产品重复多 三低 是大部分生产企业科技含量低 管理水平低 生产能力利用率低 2 我国尚无国际型的制药公司 我国制药企业现存的主要问题是技术力量和科研力量薄弱 新药研究开发能力很低 几乎没有能进入国际市场的产品 3 新药的创制体系有待进一步加强 新药创新基础薄弱 新药研究开发和产业化尚未形成良性循环 以企业为中心的技术创新体系尚未形成 创新药物研究与开发费用投入不足 近年来我国生产的873种化学原料药中97 4 的品种是 仿制 产品 缺少具有我国自主知识产权的新产品 产品更新慢 重复严重 4 制剂品种单调 生产技术比较落后 我国已是原料药生产大国 但是对药物制剂技术开发研究不够 制剂水平低 大多数制剂产品质量低于国际同品种水平 难于进入国际市场 化学制药工艺学 3 我国医药工业的发展前景我国医药行业的发展方向是 依靠创新 提高竞争力 加快由医药大国向医药强国的目标迈进 技术创新 仿创结合三个重点领域 生物技术 中药现代化 优势化学原料药建立以企业为主体的技术创新体系促进构筑具有国际竞争力的大公司 大集团加速医药流通体制改革 化学制药工艺学 化学制药工艺学 第二章药物工艺路线的设计和选择 第一节概述 第二节药物工艺路线的设计 第三节药物工艺路线的评价与选择 化学制药工艺学 第一节概述 全合成 由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得 P183半合成 由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得 药物工艺路线 具有工业生产价值的合成途径 称为药物的工艺路线或技术路线 药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据 它的技术先进性和经济合理性 是衡量生产技术高低的尺度 化学制药工艺学 理想的药物工艺路线1 化学合成途径简易 即原辅材料转化为药物的路线要简短 2 需要的原辅材料少而易得 量足 3 中间体易纯化 质量可控 可连续操作 4 可在易于控制的条件下制备 安全无毒 5 设备要求不苛刻 6 三废少 易于治理 7 操作简便 经分离易于达到药用标准 8 收率最佳 成本最低 经济效益最好 化学制药工艺学 确定药物的生产工艺路线的步骤1 必须先对目标化合物或类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作 2 如果没有合成路线的报道 则只能自行设计 如果有 则优选一条或若干条技术先进 操作条件切实可行 设备条件容易解决 原辅材料有可靠来源的技术路线 3 写出文献总结和生产研究方案 包括多条技术路线的对比 4 必要的时候通过具体的实验来确定和验证优化的路线 化学制药工艺学 第二节药物工艺路线的设计 一 药物工艺路线设计的基本内容和意义内容 针对已经确定化学结构的药物或潜在药物 研究如何应用化学合成的理论和方法 设计出适合其生产的工艺路线 意义 1 具有生物活性和医疗价值的天然药物 由于它们在动植物体内含量太少 不能满足需求 因此需要全合成或半合成 2 根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物 必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究 以便经新药审批获得新药证书后 尽快进入规模生产 3 引进的或正在生产的药物 由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量 需要在工艺路线上改进与革新 化学制药工艺学 二 药物结构的剖析在设计药物的合成路线时 首先应从剖析药物的化学结构入手 然后根据其结构特点 采取相应的设计方法 药物剖析的方法 1 对药物的化学结构进行整体及部位剖析时 应首先分清主环与侧链 基本骨架与功能基团 进而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接 化学制药工艺学 2 研究分子中各部分的结合情况 找出易拆键部位 键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位 如 C O C S C N键等 3 考虑基本骨架的组合方式 形成方法 如 基本骨架是芳香环 可采用苯或者苯的同系物或衍生物为原料合成 基本骨架为杂环化合物的 有一部分可以以天然来源的杂环化合物为原料 例如吡啶 但大部分需要采用缩合或者环合的方式合成 化学制药工艺学 4 功能基的引入 变换 消除与保护 5 手性药物 需考虑手性拆分或不对称合成等 药物工艺路线设计的主要方法 类型反应法 追溯求源法 模拟类推法 分子对称法 光学异构体拆分法等 化学制药工艺学 三 药物工艺路线设计方法1 类型反应法类型反应法 指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计 主要包括各类有机化合物的通用合成方法 功能基的形成 转换 保护的合成反应单元 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物 可采用此种方法进行设计 化学制药工艺学 利用典型有机化学反应 如烷基化反应 酰基化反应 酯化反应 缩合反应等等 例1抗霉菌药物克霉唑 邻氯代三苯甲基咪唑 C N键是一个易拆键 可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成 化学制药工艺学 化学制药工艺学 线路2 Friedel Crafts反应 化学制药工艺学 线路3 化学制药工艺学 功能基的形成 转换 保护 1 功能基定位 位阻效应 邻 对位定位规律 引入临时取代基如 安妥明的合成老工艺 化学制药工艺学 新工艺 化学制药工艺学 化学制药工艺学 2 功能基的转化与保护a 转化R NH2 芳胺 可转化为 OH X CN SO3H等等 R X 脂肪族 可转化为 OH NH2 CN等等 R COOH可转化为酯 酰氯 酰胺等等 b 保护 NH2酰化为 NHCHO NHCOCH3 OH酯化为 OCOCH3 OCOC6H5等 CHO 转化为缩醛或缩酮 化学制药工艺学 2 追溯求源法追溯求源法 从药物分子的化学结构出发 将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法 也称倒推法 首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到 如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料 中间体和其它易得的天然化合物为止 化学制药工艺学 1 药物分子中具有C N C S C O等碳杂键的部位 是该分子的拆键部位 也是其合成时的连接部位 应用倒推法设计工艺路线时 若出现两个或两个以上的连接部位的形成顺序时 即各接合点的单元反应顺序可以有不同的安排顺序时 不仅需从理论合理安排 而且必要时还需通过实验研究加以比较选定 化学制药工艺学 化学制药工艺学 化学制药工艺学 2 倒推法也适合于分子具有C C C C C C键化合物的合成设计 环己烯 止血药氨甲环酸 化学制药工艺学 3 模拟类推法对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测 通过文献调研 改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计 可模拟类似化合物的合成方法 故也称文献归纳法 例 黄连素的合成 化学制药工艺学 黄连素巴马汀延胡索乙素二苯并 a g 喹嗪 化学制药工艺学 1969年Muller等发表的巴马汀合成法 化学制药工艺学 参照上述巴马汀的合成 设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线 并试验成功 化学制药工艺学 4 分子对称法分子对称法 有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成 例1 化学制药工艺学 化学制药工艺学 例2 化学制药工艺学 化学制药工艺学 5 立体化学控制与不对称合成异构体具有相同的活性 如抗炎药布洛芬 异构体各有不同的生物活性 如镇痛药右丙氧芬 其对映体诺夫特则为镇咳药 一个异构体有效 另一个异构体无效 其中一个异构体有效 另一个异构体可致不良副作用 Thalidomide R 异构体为镇静药 反应停 S 异构体 有致畸胎作用 对映体的不同生理活性 沙利度胺 Thalidomide 天使还是魔鬼 俗名 反应停 早期作为怀孕妇女的止呕药使用 R 沙利度胺为镇静止呕药S 沙利度胺有致畸作用 50年代末 在欧洲出现数千例短肢畸胎新生儿 一度震惊全世界 20世纪90年代后 许多国家规定 凡结构中具有不对称因素的药物 即 手性药物 必须拆分其相应的立体异构体 并分别研究其药理 毒理和药物代谢性质 对已上市的消旋体药物 要重新评价其光学异构体的性质 对新申报的药品 一开始就要合成其光学异构体 现在 对农用化学品以及排放的手性污染物也引起人们的高度重视 化学制药工艺学 1 外消旋体的一般性质 a 外消旋混合物 当各个对映体的分子在晶体中对其相同种类的分子具有较大的亲和力时 那么只要有一个 分子进行结晶 则将只有 分子在上面增长 分子的情况相似 外消旋混合物是 型晶体和 型晶体的混合物 化学制药工艺学 b 外消旋化合物当一个对映体的分子对其相反的对映体的分子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时 相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对 而形成在计量学意义上的真正的化合物 化学制药工艺学 c 外消旋固体溶液在某些情况下 当一个外消旋体的相同构型的分子之间和相反构型分子之间的亲和力相差很小时 则此外消旋体所形成的固体 其分子的排列是混乱的 于是得到的是外消旋固体溶液 外消旋固体溶液与两个对映体在许多方面的性质都是相同的 化学制药工艺学 区分方法 加入纯的对映体 1 熔点上升 则为外消旋混合物 2 熔点下降 则为外消旋化合物 3 熔点没有变化 则为外消旋固体溶液 获得单一对映体的途径 前手性底物 不对称合成 外消旋体 拆分 立体选择性 反应 如手性催化 手性诱导 生物催化 诱导结晶法非对映异构体结晶拆分法生物拆分法色谱分离法 化学制药工艺学 2 外消旋体的拆分a 诱导结晶法适用范围 仅适用于外消旋混合物的拆分 如 酒石酸铵钠盐 方法 在外消旋混合物过饱和溶液中加入其中一种 或 纯的对映体结晶作为晶种 则晶体成长并优先析出同种对映体结晶 迅速过滤 再往滤液中加入一定量的外消旋混合物 则溶液中另一种对映体达到过饱和 一经冷却 该单一对映体便结晶出来 如此反复操作 便可连续拆分交叉得到 或 对映体即单旋体 D L氯霉素的母体氨基醇的结晶拆分示意图 80 浓缩 化学制药工艺学 特点 不需要拆分剂 操作简单 母液可以套用多次 拆分条件控制要求严格 拆分所得光学异构体的纯度不够高 溶剂 水 水 甲醇 水 盐酸 丙酮 水 水 甲酸铵等 化学制药工艺学 b 非对映异构体结晶拆分法适用范围 对外消旋混合物 外消旋化合物及外消旋固体溶液均可适用 方法 利用消旋体的化学性质使其与某一光学活性试剂 即光学拆分剂 作用以生成两种非对映体 然后利用这两种物质的某些理化性质 如溶解度 熔点和旋光度等 的差异 通常是利用溶解度的差异 将它们分离 然后再脱去拆分剂 便可分别得到左旋体 或右旋体 换句话说 化学拆分的原理是将具有相同性质的对映体转变为具有不同性质的非对映体来进行分离 拆分过程一般包括如下三个步骤 手性试剂衍生分离非对映体分解或还原单个对映体 化学制药工艺学 化学制药工艺学 拆分试剂 化学制药工艺学 光学拆分剂的选择依据 拆分剂必须易与外消旋体形成非对映异构体 拆分完成后拆分剂易于脱除 所形成的两种非对映异构体之间具有较大的溶解度差异 拆分剂必需来源方便 价格低廉 拆分后能全部回收 反复使用 拆分剂的光学纯度尽可能高 溶剂 水 醇 酮 醚 酯等 或者混合溶剂 化学制药工艺学 c 生物拆分法原理 利用酶对光学异构体具有选择性的酶解作用 使外消旋体中一个光学异构体优先酶解 另一个因难酶解而被保留 进而达到分离 1858年 Pasteur就观察到 外消旋酒石酸在酵母或青霉的存在下进行发酵 天然的 酒石酸铵逐渐被消耗 而经过一段时间之后 从发酵液中分离出纯的 酒石酸铵 这是微生物代谢了天然的 酒石酸 而留下了 酒石酸 图5D L 苯基甘氨酸外消旋体的酶拆分 生物拆分特点 特点 优点是副反应少 拆分效率高 生产条件温和 环境污染小 酶一般具有很强的底物专一性 对于一种拆分底物 需要在较大范围内进行酶的培养和筛选 此外 酶法拆分对溶剂的种类和浓度范围都有一定的限制 目前 酶法拆分已从水溶液向有机介质发展 化学制药工艺学 d 色谱分离用非对称化合物作为色谱的吸附剂 有可能使一个外消旋体被拆分为单一的旋光体 特点 产品纯度高 操作步骤多 需特定的设备条件 化学制药工艺学 3 不对称合成不对称合成 一个反应 其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元 前手性分子 具有羰基 碳碳双键 碳氮双键或在这些基团的相邻碳原子上有两个氢原子的化合物 化学制药工艺学 一个成功的不对称合成的标准 1 高的对映体过量 e e 对映体过量 在二个对映体的混合物中 一个对映体过量的百分数 e e E1 E2 E1 E2 100 2 手性辅剂易于制备并能循环利用 3 可以制备到R和S两种构型 4 最好是催化性的合成 化学制药工艺学 不对称合成的基本类型有 非手征性试剂和手征性反应物的反应手征性试剂和非手征性反应物的反应非手征性反应物在手征性催化剂影响下的反应 化学制药工艺学 a 非手征性试剂和手征性反应物的反应在前手征基团近邻预先有一个手征中心 从而使分子的这部分具有一个对称面时 则试剂优先从位阻较小的一边进攻 结果形成两个立体异构体的量就不相等 Cram不对称诱导经验规则 L 最大取代基M 中间取代基S 最小取代基 化学制药工艺学 例如 手征性 酮酸酯与格氏试剂反应而得到不等量的非对映异构体 羟基酯 水解可得到不等量的对映体 醇酸 化学制药工艺学 b 手征性试剂和非手征性反应物的反应手征性试剂与非手征性反应物之间同样也是形成非对映异构体的过渡态 而进行不对称合成 硼烷 BH3 2的两个氢原子被两个手征性分子取代 即得手征性硼烷试剂 这个P BH与烯烃加成 然后用H2O2氧化 可以得到光活性丁醇 2 光收率高达70 90 化学制药工艺学 c 非手征性反应物在手征性催化剂影响下的反应 化学制药工艺学 ee upto99 MacMillanetal JACS 2002 化学制药工艺学 金属配合物催化剂优点 催化活性好 立体控制选择性高缺点 需要贵重金属 配体成本高 催化剂对空气和水汽敏感 回收利用困难 产物中残留金属的毒性问题等 有机催化剂优点 催化条件简单 易于回收利用缺点 催化活性和选择性有待提高 化学制药工艺学 第三节工艺路线的评价与选择 化学制药工艺学 1 以对硝基苯酚为原料Fe还原 制备简捷 适合工业大生产 原料供应常受染料和农药生产的制约 铁泥的三废处理问题催化加氢 Pd C Pt C 价格较高 化学制药工艺学 2 以苯酚为原料收率80 85 用硫化钠做为还原剂 产生少量硫化氢 环境污染问题 化学制药工艺学 原料易得 收率高 95 98 钯碳价格昂贵 成本高 化学制药工艺学 3 以硝基苯为原料铝粉还原 中和后氢氧化铝不易过滤催化加氢 反应选择性问题电解还原 产品纯度高 洁净无污染 收率较低 73 电解设备要求高 化学制药工艺学 一 原辅材料的供应选择工艺路线 首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源 规格和供应情况 其基本要求是利用率高 价廉易得 利用率 包括化学结构中骨架和功能基的利用程度 取决于原辅材料的化学结构 性质以及所进行的反应 化学制药工艺学 二 合成步骤 操作方法与收率路线一 路线二 化学制药工艺学 化学制药工艺学 三 单元反应次序安排经济原则 收率低的放前面顺序问题 化学制药工艺学 四 技术条件与设备要求高温 高压 低温 高真空 严重腐蚀等成本 生产率 劳动保护 环境保护技改五 安全生产与环境保护 化学制药工艺学 思考题 1 化学制药工艺学的定义 研究对象及研究内容 2 化学制药工业的特点 3 药物工艺路线的定义及理想的药物工艺路线特点 4 药物工艺路线设计的基本内容及意义 5 药物结构剖析的一般方法 6 药物工艺路线设计的方法一般有哪些 7 类型反应法 分子对称法 追溯求源法 模拟类推法的定义及适用范围 8 外消旋体 外消旋混合物 外消旋化合物 外消旋固体溶液的定义及它们之间的差别 9 详细说明手性拆分 外消旋体拆分 的几种主要方法 10 药物工艺路线的评价及选择的主要内容 化学制药工艺学 第五节新反应与新技术的应用 一 新的合成技术1 新合成方法 声化学合成 热效应合成 电化学合成 等离子体化学合成 手性合成 光化学合成 超临界状态下的合成 一锅烩 合成技术 生物合成技术 绿色化学合成技术 一锅烩 将多步反应或者多步操作置于一个反应釜内进行 无需再分离中间产物 因而具有高效 高选择性 操作条件温和等特点 P35 P40 声化学 Sonochemistry 是20世纪80年代中后期发展起来的一门新兴交叉学科 它是利用超声空化效应形成局部热点 可形成在4000 6000K及压力100MPa 急剧冷却速度达109K s的极端微环境中 诱发化学反应 次声波 频率 20HZ 声波 20HZ 频率 20KHZ 超声波 20KHZ 频率 50MHZ 空化作用 当超声波在液体中传播时 由于液体微粒的剧烈振动 会在液体内部产生小空洞 这些小空洞迅速胀大和闭合 导致液体微粒之间发生猛烈的撞击作用 从而产生几千到上万个大气压的压强 微粒间这种剧烈的相互作用 会使液体的温度骤然升高 起到很好的搅拌作用 从而使两种不相溶的液体 如水和油 发生乳化 并且加速溶质溶解 加速化学反应 这种由超声波作用在液体中所引起的各种效应称为超声波的空化作用 超声波应用于化学反应能提高化学反应速率 缩短反应时间 提高反应选择性 而且能激发在没有超声波存在时不能发生的化学反应 由于超声化学具有独特的反应特性 目前受到广泛关注 是合成化学等极为重要且十分活跃的研究领域之一 微波 MW 是频率大约在300MHz 300GHz 即波长在100cm至1mm范围内的电磁波 它位于电磁波谱的红外辐射 光波 和无线电波之间 将微波用于有机合成的研究涉及酯化 Diels Alder 重排 KnoevenagelPerkin Witting Reformatsky Dveckman 羧醛缩合 开环 烷基化 水解 烯烃加成 消除 取代 自由基 立体选择性 成环 环反转 酯交换 酯胺化 催化氢化 脱羧等反应及糖类化合物 有机金属 放射性药剂等的合成反应 传统的加热 由外部热源通过热辐射由表及里的传导时加热 能量利用率低 温度分布不均匀 微波加热 通过电介质分子将吸收的电磁能转变为热能的一种加热方式 属于体加热方式 温度升高快 并且里外温度相同 与传统加热相比 微波加热的优点 a 可使反应速率大大加快 可以提高几倍 几十倍甚至上千倍 b 由于微波为强电磁波 产生的微波等离子体中常可存在热力学方法得不到的高能态原子 分子和离子 因而可使一些热力学上不可能发生的反应得以发生 有机电合成是利用电化学氧化或还原方法合成有机物的技术 它们或在电极与电解液界面进行 或在电极表面附近的均相溶液中进行 电化学有机合成的特点 电极反应可在常温 常压下进行 较为安全 不使用氧化还原试剂 不产生废弃物 无环境污染 通过调节电位和电流 可方便地改变电极反应方向和速度 消耗较多的电能 反应器结构复杂 电极活性不易维持 绿色化学GREENCHEMISTRY 绿色化学 绿色化学的内容 绿色化学是从源头上消除污染的化学 与传统的先污染后治理的理念截然不同 绿色化学是化学学科发展的必然趋势 是人类和环境协调发展的更高层次的化学 开发原子经济性反应 即把所有原料转化为产品 使用无毒 无害化学品或可再生的生物资源为原料 采用无毒 无害的催化剂 使用无毒 无害的绿色溶剂 生产环境友好的绿色产品 经济合理 以光为化学反应提供能量的化学反应属于激发态化学 也就是光化学 一锅烩 将多步反应或者多步操作置于一个反应釜内进行 无需再分离中间产物 因而具有高效 高选择性 操作条件温和等特点 化学制药工艺学 2 新催化技术 配位催化 相转移催化 酶催化 超强酸 碱 催化 杂多酸催化 氟离子催化 钛化合物催化 纳米离子催化 光催化 晶格氧选择催化 非晶态合金加氢催化 什么是配位催化 在催化反应中 这个过程即为配位催化 1 反应物作为中心金属的配位体与中心金属配合 同时受到活化 2 在配位内界进行反应 3 形成产物脱离中心金属 超强酸催化 超强酸是比100 的H2S04还强的酸 其Ho 11 93 固体超强酸主要有下列几类 负载型固体超强酸 主要是指把液体超强酸负载于金属氧化物等载体上的一类 如sbP3 Pt 石墨 SbP3 HF F A1203等 混合无机盐类 由无机盐复配而成的固体超强酸 如MCl3 Ti2 SO4 3 A1C13 Fe2 S04 3等 氟代磺酸化离子交换树脂 Nation H 硫酸根离子酸性金属氧化物SO42 MxOy超强酸 如SO42 Zr02 SO42 Ti02 SO42 Fe203等 V 负载金属氧化物的固体超强酸 如W03 Zr02等 化学制药工艺学 超强酸催化 优点 容易与反应物分离 可重复使用 不腐蚀反应器 减少催化剂公害 催化剂有良好的选择性等 应用 烯烃双键异构化 醇脱水 烯烃烷基化 酸化 酯化 化学制药工艺学 固体杂多酸 杂多酸是由杂原子 如P Si Fe Co等 和多原子 如Mo W V Nb Ta等 按一定的结构通过氧原子配位桥联组成的一类含氧多酸 化学制药工艺学 二 新的分离技术1 膜分离技术 液膜分离 气膜分离 反渗透膜分离 电渗 超滤微滤 纳滤2 超临界技术 超临界萃取 超临界重结晶 超临界干燥 超临界色谱3 新型蒸馏技术 反应蒸馏 吸附蒸馏 加盐蒸馏 分子蒸馏 膜蒸馏4 新型结晶技术 熔盐结晶 加压结晶5 其他 变压吸附 深冷分离 低温蒸馏 毛细管电泳 化学制药工艺学 三 相转移催化反应1 定义 在非均相反应中加入一种有机试剂 它能使水相中的反应物转入有机相 从而改变了离子的溶剂化程度 增大离子反应活性 加快反应速率 简化处理手续 这种试剂称为相转移催化剂 PTC 这类新的合成方法称为相转移催化反应 111 相转移催化反应的特点 提高反应速率 提高反应的专一性 耗费较低的能源 可使用廉价非毒性 能回收的溶剂 或直接使用液体试剂作为溶剂 相转移催化使用的催化剂和介质极易获得 工艺流程简单 设备尺寸小 产品容易分离 化学制药工艺学 2 相转移催化剂 1 鎓盐类化合物由第五族元素中的N P As Sb Bi所形成 如 R3N R Z 最常用的是季铵盐类 如 三乙基卞基氯化铵 TEBAC TOMAC三辛基甲基氯化铵 化学制药工艺学 催化反应历程PTC为高亲脂性时 Na Y Q X 水相 Q Y RX Q X RY有机相 Na Y X 水相 Q Y RX Q X RY有机相 化学制药工艺学 特点 分子量比较大的鎓盐比分子量小的鎓盐具有较好的催化效果 具有一个长碳链的季铵盐 其碳链愈长 效果愈好 对称的季铵离子比具有一个碳链的季铵离子的催化效果好 例如四丁基铵离子比三甲基十六烷基铵离子的催化效果好 季磷盐的催化性能稍高于季铵盐 季磷盐的热稳定性也比相应的铵盐高 含有芳基的铵盐不如烷基铵盐的催化效果好 化学制药工艺学 2 冠醚类及开链聚醚类也称非离子型相转移催化剂 化学结构特点 分子中具有 Y CH2CH2 n重复单位 式中Y为氧 氮或其它杂原子 化学制药工艺学 催化原理 冠醚的氧原子上的未共用电子对向着环的内侧 当适合于环的大小正离子进入环内 则由于偶极形成电负性的碳氧键和金属正离子借静电吸引而形成络合物 同时 又有疏水性的亚甲基均匀排列在环的外侧 使形成的金属络合物仍能溶于非极性有机介质中 鎓盐类PTC一般只能用于催化液 液反应 冠醚类可催化液 液反应 也可催化固 液反应 化学制药工艺学 3 胺类 不带电荷的催化剂叔胺类也可作相转移催化剂 原理 首先转变为季铵盐 化学制药工艺学 化学制药工艺学 120 4 三相相转移催化剂将可溶性相转移催化剂 PTC 固载到高分子载体上制得的一类既不溶于水 也不溶于有机相的固载化相转移催化剂称为三相相转移催化剂 triphasephasetransfercatalyst 简称TPPTC 三相相转移催化剂的特点 不溶于水 酸 碱和有机溶剂 反应结束后只需简单过滤即可定量回收 可多次重复使用 而活性不降低或稍微降低 反应产物从反应体系中的分离提取也很方便 由于催化剂已高分子化 挥发性小 相应减少了毒性 适合于工业上的连续化生产 常见的TPPTC有固载化季铵盐 固载化冠醚 固载化聚乙二醇等 其中研究最多 使用最广泛的是固载化聚乙二醇 化学制药工艺学 3 溶剂固 液相转移催化过程中 最常用的溶剂是苯 二氯甲烷 氯仿以及乙腈等 液 液相转移系统中 反应物为液体时 常用该液体作为有机相使用 原则上许多有机溶剂都可以用 非质子溶剂 弱极性溶剂 但是需要溶剂与水不互溶 化学制药工艺学 4 应用 1 C 烷基化反应 化学制药工艺学 化学制药工艺学 镇咳药卡拉美芬 化学制药工艺学 2 O 烷基化历程 在两相条件下 醇或酚先与浓氢氧化钠溶液作用 失去质子而形成负离子 再与催化剂鎓离子形成离子对而转移到有机相与烷基化试剂反应 反应在非极性介质中进行 并与亲脂性的鎓离子形成离子对 避免了在一般条件下醇或酚的负离子的溶剂化作用 有利于反应的进行 醇或酚的负离子与较大的鎓离子形成离子对 其正负电荷的距离比醇钠或酚钠等离子对的正负电荷间距离大 所以前者的负离子的活性高于后者 化学制药工艺学 脂肪醚 芳基烷基醚 萘酚 硝基酚 邻苯二酚都能发生O 烷基化反应邻位香兰醛采用PTC进行甲醚化 使收率提高24 以上 化学制药工艺学 羧酸负离子制备酯类 化学制药工艺学 3 N 烷基化N 烷基化反应通常需要用氨基钠在液氨中进行 或采用氢氧化钠在非质子传递溶剂中进行 反应条件苛刻 这类胺中氮原子与吸电子基结合在一起或与芳香基团相连接 可进行N 烷基化反应 肾上腺素受体阻断剂酚妥拉明 化学制药工艺学 抗焦虑药中间体2 烷胺基二苯甲酮 用硫酸烷基酯在乙酸中用聚磷酸酯直接烷基化 得到单烷基化和双烷基化产物 用PTC 在THF中用粉状氢氧化钠和TBAB为催化剂 只要一步就可以得到单烷基化产物 纯度 99 化学制药工艺学 4 氧化反应葵 1 烯氧化成壬酸 40 0 5h 收率91 PTC 三辛基甲基氯化铵 胡椒醛氧化为胡椒酸 收率66 PTC 双十六烷基二乙基氯化铵 化学制药工艺学 5 还原反应有一定的应用 但具有较大的局限性 常用还原剂如氢化铝锂在水中分解 不能实现由水相向有机相的转移 6 其他亲核取代反应 化学制药工艺学 四 酶催化反应1 特点 1 反应活性高 1g 淀粉酶 在65 下15min内 可使2吨淀粉转化为糊精 2 高度的底物专一性 淀粉酶 淀粉水解 蛋白酶 蛋白质水解立体异构选择性 3 反应条件温和 室温 常压 化学制药工艺学 2 影响因素 1 温度温度升高 反应速率加快 达到一定温度时 酶失活 2 pH值对不同的酶催化剂 在一定范围的pH值内 其活性较大 3 酶抑制剂许多物质会抑制 减弱甚至破坏酶的活性 如 重金属离子Ag Hg Cu 硫化物 生物碱 X射线 紫外线 超声波以及强振荡等 4 酶激活剂K Na Mg Zn Mn Fe Cl NO3 SO4 化学制药工艺学 3 固相酶技术 1 固相酶又称水不溶性酶 它是将水溶性的酶或含酶细胞固定在某种载体上 成为不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物 2 特点 便于将固相酶与底物 产物分开 简化了生产工艺 可反复使用 并能装柱连续进行反应 可以提高酶催化的稳定性 反应过程容易进行控制 酶催化剂利用率提高 生产成本降低 化学制药工艺学 3 制备方法 吸附法载体 活性炭 活性白土 氧化铝 多孔玻璃 硅胶 离子交换树脂 羧甲基纤维素 CMC 羧甲基淀粉钠二乙胺基乙基纤维素 DEAE DEAE 葡萄糖凝胶等 优点 操作简单 条件温和 缺点 酶和载体结合力较弱 使用时易流失 在很多情况下 酶的非特异性吸附常会引起部分或全部失活 且高浓度的盐溶液或底物溶液又将加速蛋白质的脱附 化学制药工艺学 载体偶联法将酶蛋白质分子上非必需的氨基酸以共价键的形式偶联到经活化的载体上 优点 酶蛋白与载体结合牢固 可延长使用寿命 缺点 操作复杂 反应条件不易控制 酶蛋白易失活 化学制药工艺学 交联法以双功能基团试剂在酶蛋白分子间发生交联 形成网状结构的固相酶 优点 寿命长 缺点 反应条件较剧烈 固定化酶活性较低 颗粒较细 一般不单独使用 化学制药工艺学 包埋法将酶蛋白包埋于凝胶的微细格子里或半透性的聚合物胶膜中 优点 酶分子本身不直接参加反应 条件较温和 酶活力回收较高 酶分子不易脱落 对底物分子和产物分子的大小有限制 当底物和产物的相对分子质量小时 扩散阻力就小 化学制药工艺学 4 应用 抗生素的半合成 拆分旋光异构体底物 甘氨酸固相酶 丝氨酸羟甲基转移酶 DEAE SephadexA25条件 50 pH 7 3产物 L 丝氨酸 化学制药工艺学 思考题 1 什么是 一锅烩 合成法 2 什么是相转移催化反应 鎓盐类化合物在相转移催化烃化反应时的机理如何 3 酶催化反应的特点及影响酶催化反应的因素有哪些 4 什么是固相酶 固相酶有哪些特点 化学制药工艺学 第二章工艺研究和中试放大 化学反应的内因 物质的性能 主要指参与反应的分子中原子的结合态 键的性质 立体结构 功能基活性 各种原子和功能基之间的相互影响及理化性质等 化学反应的外因 反应条件 反应条件 也就是各种化学反应单元在实际生产中的一些共同点 配料比 反应物的浓度与纯度 加料次序 反应时间 反应温度与压力 溶剂 催化剂 pH值 设备条件 反应终点控制 产物分离与精制 产物质量监控等 化学制药工艺学 药物生产工艺研究的七个重大课题 1 配料比参与反应的各物料相互间物质量的比例称为配料比 通常物料以摩尔为单位 则称为投料的摩尔比 2 溶剂化学反应的介质 溶剂化作用3 催化酸碱催化 金属催化 相转移催化 酶催化等 加速化学反应 缩短生产周期 提高产品的纯度和收率 化学制药工艺学 4 能量供给化学反应需要热 光 搅拌等能量的传输和转换等 5 反应时间及其监控适时地控制反应终点 可使获得的生成物纯度高 收率高 6 后处理蒸馏 过滤 萃取 干燥等分离技术 7 产品的纯化和检验化学原料药的最好工序 精制 干燥 包装 必须在符合GMP规定的条件下进行 化学制药工艺学 第一节反应条件与影响因素 一 反应物的浓度与配料比基元反应 凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应 非基元反应 凡反应物分子要经过若干步 即若干个基元反应才能转化为生成物的反应 称为非基元反应 化学制药工艺学 伯卤代烷的水解 对于任何基元反应 反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比 化学制药工艺学 叔卤代烷的碱性水解 化学制药工艺学 1 化学反应过程按化学反应进行的过程来看 简单反应 由一个基元反应组成的化学反应 称为简单反应 复杂反应 两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应 如可逆反应 平行反应和连续反应等 化学制药工艺学 质量作用定律 当温度不变时 反应的瞬间反应速度与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比 并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数 例如 化学制药工艺学 1 单分子反应如在一基元反应过程中 若只有一分子参与反应 则称为单分子反应 反应速度与反应物浓度成正比 热分解反应 异构化反应 分子重排 酮型和烯醇型的互变异构 化学制药工艺学 2 双分子反应当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应 也即二级反应 反应速度与反应物的乘积 相当于二次方 成正比 加成反应 取代反应 消除反应等 化学制药工艺学 3 零级反应若反应速度与反应物浓度无关 而仅受其它因素影响的反应为零级反应 其反应速度为常数 如某些光化学反应 表面催化反应 电解反应等 化学制药工艺学 4 可逆反应 化学制药工艺学 化学制药工艺学 5 平行反应平行反应 一反应物系统同时进行几种不同的化学反应 在生产上将所需要的反应称为主反应 其余称为副反应 35 65 化学制药工艺学 氯苯初浓度a 硝酸初浓度b 反应t时后 生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x y 其速率分别为dx dt dy dt 化学制药工艺学 一般情况下 反应物浓度 反应速率 设备能力 溶剂用量 副反应速率 如解热镇痛药吡唑酮类的合成中 化学制药工艺学 2 反应配料比1 可逆反应 可采取增加反应物之一的浓度 即增加其配料比 或从反应系统中不断除去生成物之一的办法 以提高反应速度和增加产物的收率 2 当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时 则增加其配料比 最适合的配料比应是收率较高 同时单耗较低的某一范围内 化学制药工艺学 乙酰苯胺与氯磺酸投料摩尔比1 0 4 8 收率84 摩尔比1 0 7 0 收率87 工业上 1 0 4 5 5 0 化学制药工艺学 3 若反应中 有一反应物不稳定 则可增加其用量 以保证有足够的量参与主反应 催眠药苯巴比妥的合成中 化学制药工艺学 4 当参与主 副反应的反应物不尽相同时 应利用这一差异 增加某一反应物用量 以增加主反应的竞争力 如 氟哌啶醇中间体4 对氯苯基 1 2 3 6 四氢吡啶 化学制药工艺学 5 为防止连续反应 副反应 的发生 有些反应当配料比宜小于理论量 使反应进行到一定程度 停下来 工业上 乙烯 苯 0 4 1 0 化学制药工艺学 二 反应温度阿累尼乌斯反应速率方程 T k E值大 T k E值小 T k变化不显著范特霍夫规则 化学制药工艺学 四种类型 1 一般反应 2 爆炸反应反应速率k与温度t是指数关系可用阿累尼乌斯方程计算 化学制药工艺学 3 催化加氢或酶催化反应 4 特殊反应 化学制药工艺学 吸热反应与放热反应 温度对化学平衡的关系式 R 气体常数 T 绝对温度 H 热效应 K 平衡常数 H为正值 吸热反应 T升高 K增大 H为正值 放热反应 T升高 K减小 化学制药工艺学 三 反应压力1 压力影响化学平衡 2 加压可增加气体在液体中的溶解度或催化剂表面的浓度 促进反应进行 3 加压可提高反应物或溶剂的沸点 提高反应温度 缩短反应时间 化学制药工艺学 思考题 1 化学反应的影响因素有哪些 2 可逆反应的特点是什么 提高可逆反应转化率的方法有哪些 3 平行反应反应物浓度对反应的选择性有什么影响 4 连串反应的特点是什么 5 在药物合成的工艺研究中 原料配比的选择一般应注意哪些原则 化学制药工艺学 四 溶剂1 溶剂的作用 传质 传热 其他2 溶剂的分类 溶剂化 指每一个溶解的分子或离子 被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着 由于溶质离子对溶剂分子施加特别强的力 溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用力的结果 化学制药工艺学 质子性溶剂 含有易取代氢原子 可与含阴离子的反应物发生氢键结合 产生溶剂化作用 也可与阳离子的孤对电子配价 或与中性分子中的氧原子 氮原子 形成氢键 或由于偶极矩的相互作用产生溶剂化作用 如水 醇类 醋酸 硫酸 氨及胺类化合物 化学制药工艺学 非质子性溶剂 不含有易取代的氢原子 主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用 介电常数 15极性溶剂 介电常数 15非极性溶剂 惰性溶剂 非质子性极性溶剂 醚类 酮类 卤素化合物 硝基烷类 苯系 酰胺系等等惰性溶剂 脂肪烃类 正己烷 环己烷 石油醚 化学制药工艺学 3 溶剂对反应速度的影响离子型反应如 贝克曼重排 催化剂为硫酸 多聚磷酸 苯磺酰氯等质子性溶剂 甲醇 化学制药工艺学 非质子性极性溶剂溶剂中反应速度 C2H4Cl2 CHCl3 C6H6介电常数10 75 02 28 化学制药工艺学 溶剂的改变能够相应地改变均相化学反应的速率和级数 选择合适的溶剂 可以实现化学反应的加速或减缓 碘乙烷与三乙胺生成季铵盐的反应 化学制药工艺学 4 溶剂对反应方向的影响例1甲苯与溴进行溴化时 取代反应发生在苯环上 还是在甲基侧链上 可用不同极性的溶剂来控制 化学制药工艺学 例2苯酚与乙酰氯进行Friedel Crafts反应 在硝基苯溶剂中 产物主要是对位取代物 若在二硫化碳中反应 产物主要是邻位取代产物 化学制药工艺学 5 溶剂对产品构型的影响由于溶剂极性不同 有的反应产物中顺反异构体的比例不同 Wittig试剂与醛类和不对称酮类反应时 得到的烯烃是一对顺反异构体 化学制药工艺学 研究表明 当反应在非极性溶剂中进行时 有利于反式异构体的生成 在极性溶剂中进行时则有利于順式异构体的生成 DMF96 顺式苯100 反式 化学制药工艺学 5 溶剂极性对互变异构体平衡的影响溶剂极性的不同影响了化合物酮型 烯醇型互变异构体系中两种型式的含量 因而也影响产物收率等 1 3 二羰基化合物存在三种互变异构体 二酮式 A 顺式 烯醇式 B 反式 烯醇式 C 溶剂极性降低 烯醇式含量提高 化学制药工艺学 五 催化剂某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度 而本身在化学反应前后化学性质没有变化 这种物质称之为催化剂 正催化负催化自动催化 化学制药工艺学 1 催化作用机理 1 催化剂能降低反应活化能 增大反应速度 但不能改变反应的平衡状态 在工业生产上 对于平衡常数大 反应速度慢的反应 用合适的催化剂来加快反应速度 缩短反应时间 在工业上获得较高的收率 可以解决化学反应在热力学因素和动力学因素之间的矛盾 T K v 对于可逆反应 催化剂同时加快正反应 逆反应的速度 可以用来测定较慢反应的反应热和平衡常数 化学制药工艺学 2 催化剂具有特殊的选择性 不同类型的化学反应 有各自适宜的催化剂 对于同样的反应物系统 应用不同的催化剂 可以获得不同的产物 化学制药工艺学 2 催化剂的活性及其影响因素催化剂的活性就是催化剂的催化能力 在工业上常用单位时间内单位重量 或单位表面积 的催化剂在指定条件下所得到的产品量来表示 例如 接触法生产硫酸 24h生产1吨硫酸需要催化剂100Kg 则活性A 化学制药工艺学 影响催化剂活性的因素较多 1 温度温度对催化剂活性影响很大 温度太低时 催化剂的活性小 反应速度很慢 随着温度上升 反应速度逐渐增大 但达到最大反应速度后 又开始降低 绝大多数催化剂都有活性温度范围 化学制药工艺学 2 助催化剂在制备催化剂时 往往加入少量物质 10 这种物质对反应的活性很小 但却能显著提高催