第二章：动物的生殖调控物质.ppt

Copyright zengchj 第一节生殖激素概述第二节神经激素第三节促性腺激素第四节性腺激素第五节前列腺素与外激素第六节神经递质对生殖的调控第七节细胞因子对生殖的调控 第二章 动物的生殖调控物质 Copyright zengchj 动物能够成为一个协调的整体 是因为它有精确 完善的整合机制 动物的生殖活动是在神经和内分泌系统的调节下完成的 直接参与动物生殖调控的物质有激素 神经递质 细胞因子等 但动物的生殖活动主要以内分泌系统分泌的激素调节为主 第一节 生殖激素概述 Copyright zengchj 第一节 生殖激素概述 一 生殖激素概述动物生殖活动是一个复杂的过程 PGC的分化与迁移 原始生殖器官的发育和形成 动物的初情期和性成熟 发情和发情周期 配子的形成 受精和早期胚胎的发育 妊娠识别 妊娠建立 胚胎植入 分娩等 这个过程与生殖激素的作用密切相关 在动物生殖过程中 雌性动物承担了大部分繁殖任务 因此 生殖激素对生殖的调节主要针对雌性动物 Copyright zengchj 第一节 生殖激素概述 1 了解生殖过程发生的内在机制 2 控制和调节动物的生殖活动过程 满足动物生产和人类生殖健康的需要 3 利用生殖激素克服繁殖障碍和治疗繁殖疾病 一 生殖激素研究的意义 Copyright zengchj 1 新时期时代家养动物浸阉割 2 殷商甲骨文记载了家畜阉割 3 印度在公元前14 16世纪的宗教书中记载了用睾丸组织治疗阳痿 4 公元前384 322年 古希腊亚里斯多德描述了性腺和副性腺的关系 5 Huter 1728 1793 进行了鸡的睾丸移植实验 6 Berthold 1803 1861 于1849年发表了 睾丸移植 7 1896年 德国科学家Knauer发现了卵巢有分泌功能 8 1903年 Fraenkel发表了文章 黄体的功能 9 1910年 英国生殖生理学家Mashal出版了 生殖生理学 10 1935年 性腺激素被提取纯化 11 20世纪60年代 FSH LH GnRH被相继提取和纯化 12 1985年 INH ACT等抑制素家族被发现 直到今天 新的生殖调控物质还在不断发现 第一节 生殖激素概述 二 生殖激素研究的历史 Copyright zengchj 一 生殖激素的概念 直接作用于生殖活动 并以调节生殖活动为主要生理机能的激素称为生殖激素 第一节 生殖激素概述 二 生殖激素的概念与分类 Copyright zengchj 第一节 生殖激素概述 1 依据激素来源 天然激素和合成激素 2 依据激素化学性质 含氮激素 类固醇激素和脂肪酸类激素 3 依据组织来源 主要来自下丘脑的神经激素 垂体促性腺激素 脑部激素 性腺激素 胎盘激素和其他激素 4 依据激素的功能 促性腺激素释放激素 促性腺激素 性腺激素和其他激素 二 生殖激素的分类 Copyright zengchj 第一节 生殖激素概述 Copyright zengchj 第一节 生殖激素概述 Copyright zengchj 一 生殖激素的作用特点1 信息传递作用 激素通过循环系统运送或局部扩散 与靶细胞受体结合产生生物效应 激素是细胞间信息传递物质 2 激素作用的相对特异性 靶组织的特异性和物种相对特异性3 生物放大效应 激素在血液中的含量一般在10 9 10 12g ml4 激素间的相互作用 协同作用和拮抗作用5 激素的半衰期 激素作用活性的自身变化 短半衰期 一般几分钟或甚至更短 如促性腺激素释放激素 PGF2 中半衰期 几十分钟 如催产素 加压素 FSH LH 长半衰期 几小时以上 如雌激素 孕马血清促性腺激素 6 作用的可调节性 表现在动物处于不同生理时期的生物效应差异很大 而且激素在不同剂量使用是的生理反应也不同 第一节 生殖激素概述 三 生殖激素的作用特点与作用机理 Copyright zengchj 不同化学本质的激素 作用的机理不同 可简单分成蛋白质类激素和类固醇类 脂类 激素 1 蛋白质类激素 胞内信号分子途径 a cAMP与cGMP b 肌醇三磷酸 IP3 和甘油二酯 DG c Ca2 等 2 类固醇类激素 与核受体作用途径 第一节 生殖激素概述 二 生殖激素的分泌与作用机理 Copyright zengchj 含氮类激素一般以分泌小泡方式贮存在细胞中 以胞吐作用释放到细胞外 第一节 生殖激素概述 1 含氮激素的分泌与作用机理 Copyright zengchj 第一节 生殖激素概述 含氮激素特别是蛋白质和多肽类激素是大分子 一般不能通过细胞膜进入细胞 而是首先与细胞膜上的特异性受体结合 生成激素受体复合物 并通过G蛋白 鸟苷酸结合蛋白 激活位于细胞膜内侧的腺苷酸环化酶 AC 在Mg2 存在的条件下 AC促使ATP脱去焦磷酸形成环 磷酸腺苷 cAMP cAMP作为细胞内信使进一步激活一种或多种cAMP依赖性激酶 促进细胞内许多特异蛋白的磷酸化作用 生成各种磷酸化蛋白 从而引起靶细胞不同的生理反应 含氮激素的作用机制 第二信使学说 Copyright zengchj 类固醇激素很少储存 合成后即扩散释放 血液中的类固醇激素大多与非特异性运载蛋白或特异性结合蛋白结合 第一节 生殖激素概述 2 类固醇激素的分泌与作用机理 Copyright zengchj 一 神经调节神经系统可以直接或间接地调节或影响激素的分泌 如下丘脑 肾上腺髓质和某些内分泌器官或细胞激素的分泌直接受神经控制 二 体液调节体液调节主要分为激素的反馈调节和代谢物的反馈调节 例如 雄性动物下丘脑分泌GnRH 控制腺垂体FSH和LH的释放 进而调节睾丸间质细胞分泌雄激素 此外也包括性腺激素对腺垂体和下丘脑分泌活动的长反馈调节 FSH和LH对下丘脑分泌活动的短反馈调节以及血液中GnRH对下丘脑分泌活动的超短反馈调节三种 第一节 生殖激素概述 四 生殖激素的分泌调节体系 Copyright zengchj 在科学研究 临床诊断及生产实践中常需要测定体内激素浓度 以判定机体机能状态 最初人们采用生物测定法 根据激素或激素制剂对于动物活体或组织的生物学作用来检测激素的存在和数量 直到20世纪60年代中期Berson和Yalow等建立了放射免疫测定法 后来在此基础上发展出酶联免疫测定法 ELISA 和放射受体法 RRA 等 目前许多激素已经有相应配套的试剂盒 使用方法简便可靠 其测定原理主要采用RIA ELISA和FRIA 激素测定中常用到酶标仪 第一节 生殖激素概述 五 生殖激素的测定 Copyright zengchj 生殖激素有多种测定方法 因此出现了不同的激素的生物学单位 如大鼠单位 兔单位 鸡冠单位等 为便于比较 有必要将生殖激素活性单位国际标准化 在应用上 一般多以其质量作为剂量 也可以换算出含有多少国际单位 IU 世界卫生组织 WHO 1939年制定了几种常见生殖激素的国际标准 第一节 生殖激素概述 一 生殖激素的剂量单位与换算 HCG 0 1mghCG的国际标准制剂 1IU PMSG 3 59 gPMSG激素制剂 1IU 指能引起22 25日龄雌性大白鼠的卵泡生长和黄体化的最小有效剂量 雌激素 0 1 g的标准结晶雌酮 1IU 一个大鼠单位 RU 相当于10IU 0 1 g苯甲酸雌二醇 1IU孕酮 1mg的生物活性 1IU 雄激素 0 02mg丙酸睾酮的生物活性 1IU Copyright zengchj 1 生物学测定 子宫增重反应 卵巢增重反应 排卵实验等2 细胞培养测定 通过提外培养待测激素的靶细胞 测定激素作用靶细胞后激活的基因表达水平或分泌物含量 3 免疫学测定 根据抗原与抗体竞争性结合的原理 并结合放射标记 酶底物反应显色标记和荧光标记来间接反应酶的浓度 其测定过程需要酶标仪 目前很多激素商品化的测定试剂盒可以买到 1 放射免疫测定 RIA 2 酶联免疫测定 ELISA 3 荧光免疫测定 FIA 第一节 生殖激素概述 二 生殖激素的测定 Copyright zengchj 神经激素 指由某些神经内分泌细胞产生的内分泌激素 这些神经细胞既保留着神经细胞的结构和机能特征 同时还具有分泌的特性 其分泌物以激素的作用方式影响着靶器官 靶组织或靶细胞 神经内分泌是把神经系统和内分泌系统连接起来的连接点 有关生殖活动调节的神经内分泌部位主要位于下丘脑的部分神经核团 下丘脑神经核团分泌的生殖激素通过垂体门脉系统转运后作用于垂体 第二节神经激素 Copyright zengchj 1 视前核2 前区3 室旁核4 背侧区5 背中区6 腹中核7 弓状核8 正中隆起9 后区10 乳头体前核11 乳头体12 视上核13 视交叉上核14 视交叉15 垂体结节部16 垂体后叶17 垂体前叶 下丘脑和神经垂体是中枢神经系统的神经内分泌主要部位 第二节神经激素 下丘脑的结构 Copyright zengchj 一 产生部位GnRH主要产生于下丘脑的视前区 内侧视交叉前区 弓状核等区域或核团中的肽能神经元 另外以上神经元的纤维还分布到正中隆起和垂体柄上方 所以在这些区域内也有大量的GnRH分布 第二节神经激素 一 促性腺激素释放激素 GnRH GnRH可能并非仅在下丘脑中合成 因为在松果体 其他脑区和脊髓液中也有GnRH分布 在脑外组织 如胎盘 肠 胰脏等也发现有类似于GnRH的物质存在 Copyright zengchj 第二节神经激素 二 化学结构GnRH是由9种不同氨基酸组成的直链式十肽 即焦谷 组 色 丝 酪 甘 亮 精 脯 甘酰胺 分子量1183 在哺乳动物 GnRH结构相同 mGnRH pGlu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly NH2 哺乳动物 cGnRH I pGlu His Trp Ser Tyr Gly Leu Gln Pro Gly NH2 鸡I cGnRH II pGlu His Trp Ser His Gly Trp Tyr Pro Gly NH2 鸡II Copyright zengchj 第二节神经激素 GnRH激动剂 GnRHagonists GnRH激动剂是在GnRH化学结构被发现 即1971年 的当月合成的 是替换了GnRH第6 10位上的氨基酸所得 这种结构可减慢肽的降解 延长半衰期 1 6h 受体结合力增强至正常的100 200倍 最初用于辅助生殖领域 后来却发现它可以降低性腺功能 引起性激素水平的下降 因此被用于各类性激素依赖性疾病的治疗 GnRH拮抗剂 GnRHantagonist GnRH拮抗剂早在1972年即已被发现 但对它的研究较为缓慢 因具有拮抗作用的肽类激素 通常其外部结构与GnRH类似 只是其中的氨基酸被替换而使其生物学效应发生了改变 Copyright zengchj 1 调控腺垂体促性腺激素的分泌 促进LH和FSH的分泌与释放 但GnRH对LH的促分泌作用比对FSH的促分泌作用快 2 GnRH对性腺的直接作用 GnRH也可以直接作用于性腺 但GnRH对性腺的直接作用是抑制性的 表现为抑制排卵 延缓附植 阻碍妊娠 甚至引起卵巢和睾丸的萎缩 这称为GnRH对生殖系统的 异相作用 3 垂体外作用 实验表明GnRH还可以直接作用于中枢神经系统 诱发用雌酮处理过的去卵巢小鼠的交配行为 第二节神经激素 三 生理作用 Copyright zengchj 第二节神经激素 四 GnRH的运输GnRH经垂体门脉系统从下丘脑直接运送到垂体 Copyright zengchj 1 GnRH的分泌受高级神经中枢的调控 2 GnRH的分泌受到三种反馈机制的调控 下丘脑 垂体 性腺轴 3 脑干中单胺类神经元的多种神经递质可直接调节GnRH的分泌 儿茶酚胺类神经递质对GnRH的分泌有促进作用 肾上腺素递质 5 HT OPs则抑制GnRH的分泌 4 松果 体 腺激素 褪黑素 8 精加催产素可抑制GnRH的分泌 第二节神经激素 五 GnRH分泌的调节 Copyright zengchj 用于促进排卵 如母猪 母牛发情配种时或配种后10d内注射GnRH100 200 g 可以提高配种受胎率 我国在动物繁殖中应用GnRH较早较广 中国是第一个用GnRH繁殖四大家鱼的国家 用GnRH类似物可以诱导亲鱼产卵 用于治疗牛卵巢静止和卵泡囊肿等症 使牛正常发情而繁殖 对猪的卵巢发育不全 卵巢静止 卵巢萎缩 分娩后的发情诱导以及公猪肇丸机能减退等均有疗效 人工合成多种GnRH类似物 如国产的促排 号和国外的 巴塞林 Buserlin 其活性可达天然激素的几十倍至上百倍 GnRH及其类似物也可用于治疗性早熟 第二节神经激素 五 应用 Copyright zengchj 垂体抽提液能刺激血管收缩 使机体血压升高 并能引起子宫平滑肌收缩和泌乳等生理功能早在二十世纪初就已被发现 但直至1954年才由duVigneaud等分离纯化得到催产素 OXT 和加压素 VP 又名抗利尿素 ADH 纯品 并阐明其化学结构与功能的关系 第二节神经激素 OXT和运载蛋白的空间结构 二 催产素 OXT Copyright zengchj 第二节神经激素 一 OXT的合成与释放部位 OXT是在下丘脑合成 在神经垂体中贮存并释放的神经激素 习惯上根据其释放部位将其称为垂体后叶素或垂体后叶激素 此外 牛 羊卵巢上的黄体细胞也可分泌OXT 二 化学结构 哺乳动物OXT是一个含二硫键的九肽 分子量约1100 在鱼类 两栖类和鸟类 第八位的亮氨酸被精氨酸取代 称为精氨酸催产素 OXT在血中的半衰期为1 5min S S 半胱 酪 异亮 谷酰胺 天冬酰胺 半胱 脯 亮 甘 NH2 Copyright zengchj 第二节神经激素 另外 OXT还具有加压素的作用 即具有抗利尿和使血压升高的功能 也有报道 中枢神经系统内的OXT与学习 记忆及母性行为有关 刺激子宫平滑肌收缩 参与排乳反射 刺激子宫分泌PGF2 起到溶解黄体的作用 对雄性的作用 给未达到性成熟的公兔长期使用OXT 能增加睾丸重量和精细管直径 并能刺激间质细胞 所以OXT具有刺激雄性动物生精系统发育的作用 三 OXT的生理功能 Copyright zengchj 第二节神经激素 Copyright zengchj OXT的分泌一般是神经反射性的 分娩时胎儿对子宫颈的压迫 幼畜吮乳 或挤乳 均可刺激下丘脑 神经垂体的OXT释放 雌激素对催产素受体的合成具有促进作用 因此对OXT的生物学作用具有协同作用 第二节神经激素 四 OXT分泌的调节 Copyright zengchj 第二节神经激素 OXT常用于促进分娩 治疗胎衣不下 子宫脱出 产后子宫出血和子宫内容物 如恶露 子宫积脓或木乃伊 的排出等 预先用雌激素处理 可增强子宫对催产素的敏感性 催产素用于催产时必须注意用药时期 在产道未完全扩张前大量使用催产素易引起子宫撕裂 通常 在临床上 催产素的用量为 马和牛为30 50IU 猪和羊为10 20IU 催产素还有提高配种受胎率和诱发同期分娩的作用 由于催产素具有放乳作用 可用于测定母猪的泌乳量 五 OXT在生产中的应用 Copyright zengchj 1958年Lerner等人从牛松果腺提取物中分离出具有使青蛙皮肤褪色的物质 命名为褪黑激素 MLT 目前认为 松果腺是神经内分泌器官 对动物生殖系统 内分泌系统和生物节律系统都有很明显的调节作用 松果腺多种分泌物中活性最强的是褪黑激素 第二节神经激素 三 松果腺激素 褪黑激素 MLT 又名褪黑素或降黑素 在许多哺乳动物的血液 尿液和组织中都可以检测到 松果腺是哺乳动物MLT的主要来源 此外 哺乳动物的小脑 视网膜 副泪腺等均可产生少量的MLT 某些变温动物的眼睛 脑部和皮肤也能合成MLT 如绿藻的眼点 文昌鱼的胸星 一 MLT的来源 Copyright zengchj 第二节神经激素 Copyright zengchj MLT化学名称为N 乙酰 5 甲氧基色胺 色氨酸的衍生物 MLT的生物合成 色氨酸 5 羟色氨酸 5 HT 在5 羟色胺 N 乙酰转移酶 NACT 的作用下 N 乙酰5 羟色胺 在羟吲哚 O 甲基转移酶的作用下 N 乙酰 5 甲氧基色胺 MLT NACT是合成MLT的限速酶 光照变化可影响NACT酶的活性和含量 进而影响MLT的合成 第二节神经激素 二 MLT的化学特性与生物合成 Copyright zengchj 松果腺的分泌活动主要受光刺激引起的神经冲动的调节 通常 黑暗条件下MLT合成的限速酶的含量增高 活性增强 光照则可以抑制限速酶的生物活性和分泌 进而抑制MLT的合成 第二节神经激素 三 MLT分泌的调节 Copyright zengchj 第二节神经激素 动物生殖活动的周期性与松果腺分泌的MLT有关 松果腺的节律性活动有三种类型 1 日节律 鸟类的产蛋和哺乳动物24h内其他生殖激素的变化与MLT有关 2 月节律 MLT的月节律与动物的发情周期有关 3 年节律 季节性节律 季节性发情动物的生殖活动与MLT有关 四 MLT的生理功能 Copyright zengchj 目前 MLT对生殖活动的调节机理研究很少 但光照变化对MLT的影响研究较多 光照对MLT的合成与节律性有抑制作用 MLT在夜间分泌较多 应激可促进MLT分泌增加 促使去甲肾上腺素分泌的生物因素 可促进MLT合成 反之则抑制MLT合成和分泌 第二节神经激素 4 MLT的其他生物学作用 如 MLT对脑吡哆醛激酶的活性有促进作用 外源性的MLT可使血液中FSH LH和MSH水平降低 GH的水平升高 Copyright zengchj 第二节神经激素 褪黑素胶囊 是以褪黑素 MLT 乳糖为主要原料制成的保健食品 经功能试验证明 具有改善睡眠 提高免疫能力 减缓衰老速度 促进睡眠 可替代有较强副作用的安眠药 食疗作用 1 是人体大脑松果体分泌的一种物质 可调节睡眠 是失眠患者的福音 2 具有延年益寿的作用 3 调节人体的内分泌 祛除黑斑 老年斑 黄褐斑等 令皮肤美白 润泽 4 改善失眠健忘 精力差 体弱乏力等症状 Copyright zengchj 松果腺分泌物中MLT最多 肽类激素也占一定比例如牛的8 精催产素 AVT 和猪的8 赖催产素 LVT 松果腺肽类物质还包括GnRH和TRH和睡眠诱导肽等 Orts等人于1980年从牛松果腺中分离得到的三肽 分子结构为苏氨酸 丝氨酸 赖氨酸 具有明显的抗性腺机能的作用 松果腺还分泌某些喋啶类和胺类物质 由松果腺提取的和生物合成的喋啶类化合物 对性腺功能具有抑制作用 哺乳动物松果腺内含有儿茶酚胺类物质 多巴胺和NE含量较高 松果腺还含有抑制性中枢递质 氨基丁酸 第二节神经激素 五 松果腺分泌的其他激素 Copyright zengchj 促性腺激素主要包括来自垂体的卵泡刺激素 FSH 促黄体生成素 LH 催乳素 PRL 和来自胎盘的孕马血清促性腺激素 PMSG 和人绒毛膜促性腺激素 HCG 垂体分泌激素除促性腺激素外 还有其他多种激素 如 生长激素 GH 促甲状腺素 TSH 促肾上腺皮质激素 ACTH 以及促黑色细胞素 MSH 垂体分泌激素的细胞主要集中在腺垂体 第三节 促性腺激素 Copyright zengchj 第三节 促性腺激素 Copyright zengchj 1920年 Zondek和Aschheim首先提出 雌性动物的垂体可能含有两种促性腺物质 一种刺激卵泡成熟 另一种促使排卵后形成黄体 1927年 Smith等证明 切除动物垂体则性器官萎缩 而移植垂体可以使其恢复 给动物注射垂体提取物 可刺激雌性动物卵巢的卵泡发育 成熟 并在排卵后形成黄体 对雄性动物可刺激睾丸的精子发生 1931年 Ferold等首次将垂体提取物分离为两种作用不同的成分 后来被其他学者证实并定名为FSH和LH 今天 纯化的FSH和LH已在生产实践和研究工作中已经广泛应用 第三节 促性腺激素 Copyright zengchj 第三节 促性腺激素 一 FSH的合成和分泌部位FSH是由腺垂体的嗜碱性细胞合成和分泌的 一 促卵泡素 FSH Copyright zengchj 1 FSH是一种糖蛋白 其分子中主要含四类糖类成分 己糖 3 9 氨基己糖 2 4 岩藻糖 0 4 唾液酸 1 4 2 FSH由两个亚基即 亚基和 亚基以共价键相连 其中 亚基和 亚基都是由蛋白质部分和糖基部分组成 3 同种动物的FSH分子结构具有不均一性 例如 人FSH的 亚基有三种 分别含有92个 90个和89个氨基酸残基 4 不同动物的FSH存在差异 但具有一定的同源性 如 FSH分子量在动物间存在种属差异 羊的为32700 33800 马为32600 牛为37300 猪为29000 人的为30000 第三节 促性腺激素 二 化学结构特征 Copyright zengchj 1 对于雄性动物促进生精上皮发育和精子的形成 FSH可促进曲细精管的增长 促进生精上皮分裂 刺激精原细胞增殖 并在睾酮的协同作用下促进精子的形成 2 对于雌性动物主要是刺激卵泡生长和发育 还可刺激卵泡细胞LH受体增加 在LH的协同作用下 刺激卵泡成熟 排卵 此外 FSH还能诱导颗粒细胞合成芳香化异构酶 催化睾酮转变为雌二醇 在生理条件下 FSH与LH有协同作用 第三节 促性腺激素 三 FSH的生理功能 Copyright zengchj 第三节 促性腺激素 在动物生产和兽医临床上 FSH常用于诱导雌性动物发情排卵和超数排卵 以及治疗卵巢机能疾病 四 FSH的应用 FSH由于半衰期短 约为120min 故使用时必须多次注射才能达到预期效果 一般每日两次 连续用药3 4d 因为FSH商品制剂检定的效价误差很大 则需根据制剂的纯度确定FSH用量 Copyright zengchj 垂体中LH的含量 即FSH LH的比率 影响FSH的生物学作用 第三节 促性腺激素 五 影响FSH生物学作用的因素 垂体FSH和LH含量比例与母畜发情排卵的关系 Copyright zengchj 一 LH合成部位LH由腺垂体嗜碱性细胞分泌 二 化学结构特征1 LH由 亚基和 亚基组成的糖蛋白质激素 2 同种动物的LH分子结构具有不均一性 3 不同动物的LH存在差异 但具有一定的同源性 4 LH在血液中的半衰期约为30min 第三节 促性腺激素 二 黄体生成素 LH Copyright zengchj 1 对雌性动物的作用LH与FSH协同促进卵泡生长成熟 卵泡膜增生 并参与内膜细胞合成分泌雌激素 LH可诱发排卵 促进黄体形成 还有增加卵巢血流量的作用 第三节 促性腺激素 三 LH的生理功能 1 诱发排卵 在发情周期中 当LH达到峰值时 即自发排卵 2 促进黄体形成 给牛注射LH可延长黄体寿命 体外培养证明 向培养的黄体组织中添加LH 能刺激孕酮的分泌 3 增加卵巢血流量 LH能增加卵巢血流量 引起卵巢充血 Copyright zengchj 第三节 促性腺激素 2 对雄性动物的作用在雄性动物 LH的靶细胞是睾丸的间质细胞 LH刺激间质细胞促进睾酮生成 LH在FSH和睾酮的协同作用下 促进精子充分成熟 Copyright zengchj 1 诱导排卵 对于非自发性排卵的动物 为获得其卵子或人工授精 可在发情旺期或人工授精时静脉注射LH 一般可在24h内排卵 在胚胎移植工作中 为了获得较多的胚胎 常先注射PMSG或FSH 再在供体配种的同时静脉注射LH 以促进排卵 2 预防流产 对于由黄体发育不全引起的胚胎死亡或习惯性流产 可在配种时和配种后连续注射2 3次LH 可促使黄体发育和分泌 防止流产 第三节 促性腺激素 四 LH的应用 Copyright zengchj 第三节 促性腺激素 3 治疗卵巢疾病 LH对排卵延迟 不排卵和卵泡囊肿有较好疗效 对已知患排卵延迟或不排卵的雌性动物 配种的同时注射LH 以促进排卵 卵泡囊肿时应用LH可促使其黄体化 使下一周期恢复正常 4 治疗雄性动物不育 LH对雄性动物性欲减退 精子浓度不足等疾病有一定疗效 四 LH的应用 Copyright zengchj 催乳素 PRL 又名促乳素 生乳素 Stricker和Grueter于1928年证明垂体前叶提取物能使假妊娠兔泌乳 将这种激素命名为促乳素 1933年从动物垂体提出纯品 第三节 促性腺激素 三 催乳素 PRL 一 PRL合成部位PRL主要由腺垂体嗜酸性的细胞分泌 当哺乳动物在妊娠与泌乳期间 PRL分泌细胞的数目及PRL含量显著增加 另外在中枢神经系统 胎盘组织等也发现PRL或具PRL活性物质的分泌 人胎盘催乳素为191肽 兼具GH和PRL的活性 现已发现 除哺乳动物外 两栖类和硬骨鱼类中都存在PRL Copyright zengchj 第三节 促性腺激素 二 化学结构特征1 哺乳动物PRL为199个氨基酸残基组成的单链蛋白质 其分子量羊为23300 鼠为22000 人为25000 2 动物种类不同 PRL分子结构有差异 牛和羊PRL之间分子差异较小 仅有两个氨基酸残基有差异 而羊和猪的PRL分子有36个氨基酸残基的差异 人与其他哺乳动物PRL间的差异较明显 Copyright zengchj 3 PRL分子内有三个二硫键 因此容易被还原 4 在体液中还发现一种大分子量 可达56000 的促乳素 其分子体积比正常PRL大1 5 2 0倍 与PRL无免疫学差异 但可与PRL受体结合 此外 在大鼠中还发现一种小分子量 16000 PRL PRL分子空间结构 二 化学结构特征 第三节 促性腺激素 Copyright zengchj 第三节 促性腺激素 PRL具有十分广泛的作用 1 促进乳腺发育和乳汁生成 2 抑制性腺机能发育 高产奶牛配种受胎率偏低 禽类的抱窝均与PRL相关 3 PRL对啮齿类动物性腺机能的作用非常复杂 PRL对大鼠新形成的黄体有促进作用 而对老化的黄体有促其退化 溶解的作用 在雄性啮齿动物 PRL能使睾丸间质细胞的LH受体增加 增强LH的生物学作用 三 PRL的生理功能 Copyright zengchj 4 行为效应 动物的生殖行为可分为 性爱 与 母爱 两个时期 前者受促性腺激素控制 后者受PRL的调控 三 PRL的生理功能 第三节 促性腺激素 高催乳素血症 指由内外环境因素引起的 以催乳素 PRL 升高 25ng m1 闭经 溢乳 无排卵和不孕为特征的综合征 属于下丘脑 垂体失调所致内分泌疾病 其中最常见的原因是垂体催乳素瘤分泌过多催乳素 由于血清PRL升高引起妇女卵巢功能紊乱而造成闭经 溢乳和不孕等 Copyright zengchj 第三节 促性腺激素 由于PRL来源缺乏 价格昂贵 不能直接应用PRL为畜牧生产服务 但升高或降低PRL的药物应用较多 前者中的利血平 氟哌啶醇 精氨酸等 用于启动泌乳 后者中的溴隐亭 可治疗犬的假妊娠 每日服30 g Kg 连续16d 或每日服10 g Kg 连续10d 能完全停止泌乳 使乳腺变小 四 PRL的应用 Copyright zengchj 除垂体外 妊娠雌性动物的胎盘也是促性腺激素的重要来源 胎盘是一个暂时性的内分泌器官 但它却能够分泌几乎所有的生殖激素 而且可因动物种类的不同产生不同的促性腺激素 如驴的dCG 绵羊的oCG 在人 还可以产生hCG ACTH 和TRH 促甲状腺素释放激素 马的孕马血清促性腺激素 PMSG 其中PMSG和HCG应用最广泛 第三节 促性腺激素 Copyright zengchj 第三节 促性腺激素 一 PMSG的合成部位 分泌规律1 合成部位 妊娠母马子宫内膜的杯状组织 杯状组织中能分泌PMSG的双核细胞来源于胚胎 即在妊娠36 38d时 来源于胎膜的滋胚层细胞迅速侵入子宫内膜 并形成双核或多核的巨滋养层细胞 2 分泌规律 妊娠38 40d时 PMSG开始在血液内出现 55 75d时 迅速增加到50 100IU ml 这种浓度可以维持40 65d 此后 PMSG急剧下降 到妊娠160 180d时 完全消失 PMSG的产生 增加 维持和消失与子宫内膜杯状组织的形成 退化和坏死同步 四 孕马血清促性腺激素 PMSG Copyright zengchj 杯状组织巨滋养层细胞 第三节 促性腺激素 Copyright zengchj 1 PMSG是含有 和 两个亚基的糖蛋白 其含糖量极高 4l 45 其中包括大量的唾液酸 10 8 亚基和 亚基的含糖量分别为18 6 和55 3 2 亚基与FSH LH TSH及hCG的 亚基很相似 而 亚基与LH 更接近 3 PMSG的半衰期可达40 125h 4 PMSG的分子量为53000 研究显示PMSG具有一定程度的微观不均一性 第三节 促性腺激素 二 化学结构和特征 Copyright zengchj 第三节 促性腺激素 PMSG兼有FSH和LH的生物学作用 而以FSH活性为主 1 对雌性动物的作用 PMSG对雌性动物的作用主要是刺激卵泡生长和维持妊娠 2 对胎儿的作用 PMSG能够刺激胎儿性腺的发育 3 可能对母马的妊娠起维持作用 三 生理作用 Copyright zengchj 1 促发情 主要是利用其FSH的作用 对各种家畜均有催情效果 2 超数排卵 增加排卵率 诱导单胎动物孪生 由于PMSG半衰期长 易引发卵巢囊肿 近年超排时倾向于配套使用PMSG抗血清 以中和体内残留的PMSG 并能提高胚胎质量 3 防止胚泡萎缩 促进胚泡发育 连日或隔日注射20 30m1孕马全血 注射2 5次 可使有萎缩倾向的胚泡转为正常发育 母马怀孕后20 30d常有胚泡萎缩现象 如果在此期间发现胚泡变软或不增大 即可注射PMSG 第三节 促性腺激素 四 生产中的应用 Copyright zengchj 第三节 促性腺激素 4 治疗持久黄体 注射PMSG1000 3500IU 可使牛的黄体消退 5 治疗雄性动物阳痿 生精机能衰退或死精 四 生产中的应用 此外 PMSG还可使家畜的食欲增加 对整个有机体能产生良好作用 因而可以提高绵羊的产毛量 也可以提高奶畜乳中的含脂率以及蛋白质和维生素A的含量 Copyright zengchj 一 hCG的合成部位与分泌规律1 合成部位 由胎盘绒毛的合体滋养层细胞所分泌 此外 Braunstein等 1975 发现 正常人的睾丸提出物也含有hCG样物质 正常组织中的hCG样物质 虽然含有hCG的蛋白质结构 但没有胎盘hCG的糖分子 故可能在体内没有生物学活性 可以迅速由循环中清除 而滋养层具有使hCG糖基化的能力 能将普遍存在的细胞蛋白质变成激素 即把生物学活性授予分泌蛋白 第三节 促性腺激素 五 人绒毛膜促性腺激素 hCG 病理情况下 癌变细胞能分泌hCG 肺癌 胰腺癌 结肠癌及绒毛膜癌等都可以分泌大量的hCG 此乃属于异位内分泌现象 Copyright zengchj 第三节 促性腺激素 2 分泌规律 尿中含量的变化大概可反映出hCG分泌量的变化 受孕8天即可在孕妇尿中用检出hCG 其含量在妊娠7 11周时升至最高 至妊娠21 22周时降至最低 分泌最高时 每天可产生25 50mg的hCG 血中浓度达5 g ml 从尿中每天排出的量达5mg Copyright zengchj 1 hCG是一种糖蛋白激素 糖基部分占30 2 hCG分子也是由 和 两个亚基组成 hCG的 亚基有3种长度 92肽占60 90肽占10 89肽占30 89肽是糖蛋白激素 亚基的基本结构 hCG的 亚基由145个氨基酸残基组成 3 hCG的分子量为36700 4 hCG在血中的半衰期为12 36h 第三节 促性腺激素 二 hCG的化学特性 Copyright zengchj 1 对雌性动物的作用 能促进卵泡发育 成长 排卵和生成黄体 并促进孕酮 雌二醇和雌三醇等的合成 同时可以促进子宫生长 第三节 促性腺激素 三 hCG的生理功能 对雌性动物 在卵泡成熟时能促使其排卵 并形成黄体 给予大剂量时 能延长黄体存在时间 但在卵泡未成熟时并无这些作用 此外 还能短时间刺激卵巢分泌雌激素而引起发情 Copyright zengchj 第三节 促性腺激素 2 对雄性动物的作用 促进睾丸发育 促进睾丸间质细胞分泌睾酮 能使隐睾下降 对生育年龄的未孕妇女 能够引起排卵和黄体形成 对妊娠妇女维持妊娠具有重要作用 作为胚胎的信号 可使周期黄体转变为妊娠黄体 并维持其分泌孕酮机能 胎盘在形成后不久 逐渐代替卵巢的功能 有免疫抑制作用 与母子间同种免疫抑制有关 hCG可以作为刺激屏障 防御母体对滋养层的免疫攻击 Copyright zengchj 1 促进雌性动物卵泡成熟和排卵 在雌性动物发情开始后的一定时间 使用hCG可以使卵泡成熟排卵 2 用于诱导排卵 从而可以有计划地安排采精 输精 使用hCG可以减少等待自然排卵的时间 减少直肠检查和输精次数 节省精液消耗量 从而提高种用雄性动物的配种利用率 3 增强超数排卵的效果 超数排卵时在施用PMSG等药物 雌性动物表现发情后 配种前注射hCG 可使超排效果增强 第三节 促性腺激素 四 hCG在生产中的应用 Copyright zengchj 第三节 促性腺激素 4 增强同期发情的同期排卵效果 用PGs或孕激素处理雌性动物同期发情 施用PGs或停用孕激素后 同时给予hCG 可增强同期发情的效果 提高同期发情率 如果在施用PMSG FSH GnRH后一定时间同时施用hCG 不但能使发情表现同期化 还可使排卵时间比较趋于一致 5 在人和动物产科临床上用于治疗 如治疗排卵延迟和不排卵 卵泡囊肿及慕雄狂 促进雄性动物性腺发育和生精作用 兴奋性机能等 四 hCG在生产中的应用 Copyright zengchj 通常把雄性动物的睾丸和雌性动物的卵巢分泌的激素统称为性腺激素 性腺激素大部分为类固醇 steroid 激素 最近几十年还陆续发现有抑制素 激活素和松弛素等肽类 蛋白质激素 性腺产生的类固醇激素包括雄激素 雌激素和孕激素 第四节 性腺激素 1923年Allen和Doisy分离出了雌激素 1934年三组研究人员 Allen等 同时鉴定出了孕酮 1935年睾酮被分离并确认 Copyright zengchj 第四节 性腺激素 一 雄激素的来源 雄性动物的雄激素主要产生于睾丸的间质细胞 其有效物质以睾酮 T 为代表 在雌性动物肾上腺 卵巢和胎盘中亦含有类似物 其中主要的一种是雄酮 绵羊卵泡液中的雄激素主要是雄烯二酮和睾酮 一 雄激素 从雄性动物体内已经分离出十多种具有生物活性的雄激素 其中主要是T 脱氢表雄酮 雄烯二酮和雄酮 这四种雄激素的生物活性差异很大 后三种激素的活性分别相当于T的16 12 和10 故认为T是睾丸分泌的真正激素 其他雄激素则可能是T的中间或终末代谢产物 Copyright zengchj 人工合成的雄激素类似物主要有甲基睾酮和丙酸睾酮 其生物学效价远比睾酮高 并可口服 因为他们能直接被消化道的淋巴系统吸收 不必经过门静脉 可避免被肝脏内的酶作用而失去活性 雄激素是类固醇激素 第四节 性腺激素 二 雄激素的种类和化学结构 Copyright zengchj 1 对雄性动物生殖功能的影响 在性分化过程中促使雄性表型的形成 刺激精细胞生成 促进精子成熟 维持其在附睾中存活 刺激和维持附睾 副性腺 阴茎 包皮等的生长发育及分泌活动 刺激并维持雄性第二性征 雄性动物的性欲和性行为 调节雄性外阴部 尿液 体表及其它组织中外激素的产生 达到雌雄动物间气味联络的效果 以利于交配 对下丘脑和腺垂体具有反馈调节作用 第四节 性腺激素 三 雄激素的生理功能 Copyright zengchj 第四节 性腺激素 2 雌性动物雄激素的生理作用及其应用 1 雄激素对雌激素有颉颃作用 可抑制雌激素引起的阴道上皮角质化 2 对于幼年动物可引起雌性动物雄性化 在胚胎期给雌性动物应用雄激素 可使雌性胚胎失去生殖能力 3 雄激素长期处理的母牛具有类似公牛的性行为 可用作为试情牛 4 大剂量雄激素对雄性动物和雌性动物促性腺激素的分泌具有负反馈调节作用 可抑制促性腺激素的分泌 Copyright zengchj 1 提高基础代谢率 特别是促进蛋白质的合成 并有助于骨的生长和钙化 2 降低血浆脂质 加强脂肪的应用 减少脂肪的存积 3 刺激红细胞生成 睾酮一方面通过促进血红素的生成 另外还能直接刺激骨髓制造红细胞 第四节 性腺激素 3 雄激素的性外作用 Copyright zengchj 第四节 性腺激素 4 影响毛发生长的部位和密度 5 刺激皮脂腺的分泌 引起痤疮 而用雌激素治疗痤疮可获较好效果 6 雄激素能促进DNA合成和细胞分化 对去势雄性动物注射睾酮可使肌肉等组织的细胞增殖 DNA合成的酶类增加 3 雄激素的性外作用 Copyright zengchj 一 雌激素的来源雌激素又名卵泡素 动情素 雌性动物主要由发育卵泡的内膜细胞和颗粒细胞产生 卵巢间质细胞 黄体和胎盘也能产生一定量的雌激素 雄性动物睾丸 LH刺激间质细胞产生T 部分T进入曲细精管中的支持细胞内 在FSH作用下转化为E2 这种模式称为 双细胞双促性腺激素学说 第四节 性腺激素 二 雌激素 Copyright zengchj 第四节 性腺激素 二 雌激素种类1 天然的雌激素主要包括雌二醇 17 E2 雌酮和雌三醇 E3 三种 2 某些植物也可产生具有雌激素活性的物质 称为植物雌激素 主要见于豆科和葛科植物 提取物如染料木因 巴渥凯宁 香豆雌酚等 植物雌激素类似物常用于制作人的保健品 3 人工合成的雌激素主要有己烯雌酚 又名乙底酚 己雌酚 二丙酸己烯雌酚 二丙酸雌二醇 苯甲酸雌二醇等 分为类固醇和非类固醇雌激素 己烯雌酚和己雌酚并非类固醇化合物 而是具有和类固醇雌激素相同甚至更高的生物学效能的化学合成药品 Copyright zengchj 第四节 性腺激素 Copyright zengchj 第四节 性腺激素 Copyright zengchj 1 对雌性动物的生理作用 1 刺激并维持雌性生殖道的发育 为交配活动 配子运行及妊娠做准备 2 使雌性动物发生并维持第二性征 如雌性个体骨盆宽大 3 刺激性中枢 诱导发情行为 4 参与排卵调节 在少量孕酮参与下 促使LH释放 从而导致排卵 但较大剂量则抑制LH分泌并抑制排卵 第四节 性腺激素 三 雌激素的生理作用 Copyright zengchj 第四节 性腺激素 1 对雌性动物的生理作用 5 雌激素可刺激子宫和阴道平滑肌收缩 促进精子运行 有利于精子和卵子结合 6 雌激素对于受精卵的附植也是必要的 7 在妊娠期 雌激素刺激乳腺腺泡和管状系统发育 与孕酮共同刺激并维持乳腺的发育 8 妊娠期间 胎盘产生的雌激素作用于垂体 使其产生PRL 有利于刺激和维持黄体功能 到分娩时 胎盘雌激素可使骨盆韧带松软 并催产素配合促进平滑肌收缩 有利于分娩 三 雌激素的生理作用 Copyright zengchj 第四节 性腺激素 雌激素对非生殖方面的作用 促进骨对钙的吸收和长骨骺部骨化作用 抑制长骨生长 影响体脂分布 使皮下脂肪含量增加 雌激素可促进蛋白质合成作用 合成的雌激素制剂可使反刍动物增重和提高饲料效率 Copyright zengchj 1 反馈调节促性腺激素的分泌 雌激素对下丘脑和垂体负反馈受体具有比雄激素更高的亲和性 对于雄性动物来说可能也是促性腺激素反馈调节的主要活性物质 而雄激素则可能在肝脏或反馈部位转变为雌激素再发挥其反馈作用 2 对间质细胞功能的影响 间质细胞上存在大量特异的雌二醇受体 当间质细胞培养基中加入雌二醇时 雌二醇受体可以从胞浆移向胞核 说明间质细胞不仅能产生雌激素 而且雌激素还可以调节其功能 3 对雄性性征发挥影响 去势公马用大剂量雌二醇处理后虽未能获得交配能力 但其性欲明显增强 雌激素和睾酮合并处理还可以恢复去势小鼠 大鼠 兔和猪的性行为和侵袭行为 也可以使去势公马和猪已经萎缩的副性腺增大 第四节 性腺激素 2 雌激素对雄性动物的生理作用 Copyright zengchj 1 催情 肌注少量苯甲酸雌二醇 7 8mg 可使80 的母牛于注射后2 5d发情 雌激素虽不能直接作用于卵巢而使卵巢发育 但可通过下丘脑的反馈作用使LH分泌 间接作用于卵巢 并能增加子宫对垂体后叶素的敏感性而提高子宫收缩性 2 增加同期发情效果 对牛用前列腺素类似物进行同期发情处理时 如配合少量雌二醇 则能提高发情率 利用孕激素处理时 配合以雌激素 可能促进黄体消散 缩短处理日数 3 排除子宫内存留物 用于死胎 子宫积脓及胎衣不下的处理 可使子宫颈松弛 加强子宫的兴奋性 雌激素与OXT配合使用效果更好 第四节 性腺激素 四 在雌性动物繁殖上的应用 Copyright zengchj 第四节 性腺激素 4 治疗慢性子宫内膜炎 对轻型病例 如果以雌激素增加子宫病理渗出物的清除 有利于受胎 5 诱导泌乳 与孕激素配合 用于奶牛和山羊 此外 雌激素还曾用于雄性畜禽的 化学去势 以改进肥育性能和肉品质量 6 配合制作三合激素 治疗多种繁殖疾病 四 在雌性动物繁殖上的应用 Copyright zengchj 雄性动物 如公马和公猪 睾丸中的支持细胞亦可产生雌激素 在LH作用下 卵泡内膜细胞产生T T转移到颗粒细胞中 FSH刺激颗粒细胞芳香化酶活性 该酶催化T转化为E2 类似地 在雄性动物睾丸 LH刺激间质细胞产生T 部分T进入曲细精管中的支持细胞内 在FSH作用下转化为E2 这种模式称为雌激素分泌的 双重细胞学说 第四节 性腺激素 五 双细胞双促性腺激素模式 Copyright zengchj 一 孕激素的来源及种类动物体内的孕激素是一类分子中含有21个碳原子的类固醇激素 其主要来源为卵巢中的黄体细胞 在部分动物中 妊娠后期的胎盘为孕酮更重要的来源 此外 在睾丸 肾上腺和卵泡颗粒层细胞中也曾分离出孕酮 这可能是合成雄激素的中间产物 第四节 性腺激素 三 孕激素 孕激素的种类很多 天然的孕激素主要有孕酮 P 又称黄体酮 孕烯醇酮 孕烯二醇 脱氧皮质酮等 它们的生物活性不及孕酮高 人工合成的孕激素有甲基乙酸孕酮 MAP 乙酸氯地孕酮 CAP 乙酸氟孕酮 FGA 醋甲脱氢孕酮 MCA 甲地孕酮 MA 炔诺酮 异炔诺酮 安宫黄体酮 即醋酸甲羟孕酮 二甲脱氢孕酮等 Copyright zengchj 第四节 性腺激素 Copyright zengchj 孕激素和雌激素作为雌性动物的主要性激素 共同作用于雌性生殖活动 两者的作用既相互拮抗 又相互协同 1 对生殖道发育的作用 生殖道在雌激素作用下开始发育 但只有在孕酮协同作用下 才能得到更充分的发育 2 对发情的作用 少量孕酮能与雌激素共同作用 使母畜出现外部发情表现 并接受交配 大量孕酮通过对下丘脑或垂体前叶的负反馈作用 抑制了垂体FSH和LH的释放 第四节 性腺激素 二 孕酮的生理作用 Copyright zengchj 第四节 性腺激素 3 对排卵的作用 小剂量孕酮 可以刺激牛 大鼠 兔子和鸟类的排卵 4 对妊娠的作用 在发情周期中 随着黄体的发育 孕酮的量升高 不论有无合子存在 孕酮都能维持子宫粘膜增生 刺激子宫腺增长 分泌功能加强 形成子宫乳 有利于早期胚胎附植的子宫环境 5 对乳腺的作用 在雌激素刺激乳腺