炎症与肿瘤发生.docx

炎症与肿瘤发生 炎症反应主要分为急性和慢性两种，前者主要在物理、化学或急性感染情况中发生，是机体的早期防御措施，通常情况下可很快自愈；后者主要发生于慢性感染或自身免疫疾病中，此时机体的正常反馈调节已无法终止炎症，最终导致炎症慢性化。据统计，慢性炎症导致了全世界约20%恶性肿瘤的发生，而临床上非胆固醇类抗炎药物减少了多种实体瘤的发生和转移，并降低了肿瘤引起的致死率1。种种证据表明，慢性炎症对肿瘤的起始、生长和恶化都起到了促进作用。 慢性炎症起始肿瘤发生发展的机制多样，但多离不开炎症为肿瘤提供的微环境。在结肠癌、胃癌和肝癌等多种癌症发生过程中，炎症引起的氧化应激反应起到了促进作用2。此外，促炎因子如IL-6通过引起DNA甲基化降低了肿瘤抑制基因和DNA修复基因的表达，进而促进了肿瘤的发生3。经典NF-kB信号通路的激活也能够增强Wnt信号通路，导致非干细胞肿瘤上皮细胞向肿瘤起始细胞的分化，最终导致肿瘤发生4。 促炎因子的大量分泌是慢性炎症反应过程的标志之一，同时也对肿瘤的发生发展起到至关重要的作用。下面将介绍几种关键的促炎因子，以及它们在肿瘤发生发展过程中的调节作用。IL-6: IL-6及其下游靶标与细胞增殖、代谢等过程紧密相关，提示了它对肿瘤发生的贡献。胰腺中原癌基因Kras的表达激活了Stat3/Socs3信号通路，此过程依赖于IL-6及其下游信号通路，最终促进了胰腺癌的发生5。临床上，IL-6单抗Siltuximab在多种肿瘤的治疗中也通过了临床一期实验，目前临床二期实验正在进行6。IL-8：IL-8又叫CXCL8，是CXC促炎趋化因子家族成员，可以结合CXCR1和CXCR2两种G蛋白偶联受体，而这两种受体在多种肿瘤细胞表面都有表达。多种动物模型结果显示，IL-8参与肿瘤发生。目前，针对IL-8两种受体的抑制剂已在研发，这种方法通过免疫抑制过程干扰肿瘤发生7。IL-17A: IL-17A是由Th17细胞产生的促炎因子，在慢性炎症引起的人类疾病以及自身免疫病中起重要作用。在肿瘤生长微环境中，Th17细胞大量增殖，并产生IL-17A，后者促进了多种肿瘤的发生发展8, 9。虽然IL-17A的抗体已在自身免疫病中得到临床结果，但在炎症诱导的肿瘤治疗中仍是空白，今后针对IL-17A的干预可能是肿瘤治疗的有效方案。IL-1：IL-1家族IL-1a，IL-1b和IL-1ra。有关IL-1与肿瘤的关系已有很多报道，IL-1对肿瘤的促进机制也相对完善，主要包括IL-1诱导促转移因子的表达，刺激相邻细胞产生血管生成蛋白和生长因子。在临床上，病人血清中IL-1水平的升高也与肿瘤恶化过程密切相关10。STAT3：STAT家族是一类转录因子，参与调控细胞生长、增殖。其中STAT3参与多种实体肿瘤的发生发展，据报道，超过70%的实体肿瘤发生过程中，都观察到STAT3活性的升高11。此外，对STAT3活性进行抑制后，肿瘤的生长也明显受到抑制12。CTLA-4：CTLA-4组成性表达于T细胞表面，T细胞受体与CD28分子相互作用时上调表达。针对CTLA-4的抗体也已经在临床中受试，其中Ipilimumab抗体在治疗转移性黑色素瘤的三期临床试验中效果显著13，而另一种Tremelimumab抗体效果并不乐观，目前正尝试与其他抗体或试剂合用，测试对黑色素瘤的治疗效果14。综上所述，慢性炎症在肿瘤发生发展过程中起到重要作用，今后对各种炎症因子及其受体的干预将是治疗炎症相关肿瘤的重要策略。参考文献1.Duan J, Lang Y, Song C, Xiong J, Wang Y, Yan Y. siRNA targeting of PRDX3 enhances cisplatininduced apoptosis in ovarian cancer cells through the suppression of the NFkappaB signaling pathway. Mol Med Rep. 2013; 7(5): 1688-94.2.Murata M, Thanan R, Ma N, Kawanishi S. Role of Nitrative and Oxidative DNA Damage in Inflammation-Related Carcinogenesis. Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2012; 2012: 1-11.3.Gasche JA, Hoffmann J, Boland CR, Goel A. Interleukin-6 promotes tumorigenesis by altering DNA methylation in oral cancer cells. International Journal of Cancer. 2011; 129(5): 1053-63.4.Schwitalla S, Fingerle AlexanderA, Cammareri P, Nebelsiek T, Gktuna SerkanI, Ziegler PaulK, et al. Intestinal Tumorigenesis Initiated by Dedifferentiation and Acquisition of Stem-Cell-like Properties. Cell. 2013; 152(1-2): 25-38.5.Lesina M, Kurkowski MagdalenaU, Ludes K, Rose-John S, Treiber M, Klppel G, et al. Stat3/Socs3 Activation by IL-6 Transsignaling Promotes Progression of Pancreatic Intraepithelial Neoplasia and Development of Pancreatic Cancer. Cancer Cell. 2011; 19(4): 456-69.6.Kurzrock R, Voorhees PM, Casper C, Furman RR, Fayad L, Lonial S, et al. A Phase I, Open-Label Study of Siltuximab, an Anti-IL-6 Monoclonal Antibody, in Patients with B-cell Non-Hodgkin Lymphoma, Multiple Myeloma, or Castleman Disease. Clinical Cancer Research. 2013; 19(13): 3659-70.7.Ning Y, Labonte MJ, Zhang W, Bohanes PO, Gerger A, Yang D, et al. The CXCR2 Antagonist, SCH-527123, Shows Antitumor Activity and Sensitizes Cells to Oxaliplatin in Preclinical Colon Cancer Models. Molecular Cancer Therapeutics. 2012; 11(6): 1353-64.8.McAllister F, Bailey JenniferM, Alsina J, Nirschl ChristopherJ, Sharma R, Fan H, et al. Oncogenic Kras Activates a Hematopoietic-to-Epithelial IL-17 Signaling Axis in Preinvasive Pancreatic Neoplasia. Cancer Cell. 2014; 25(5): 621-37.9.Chae WJ, Gibson TF, Zelterman D, Hao L, Henegariu O, Bothwell ALM. Ablation of IL-17A abrogates progression of spontaneous intestinal tumorigenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2010; 107(12): 5540-4.10.Mitsunaga S, Ikeda M, Shimizu S, Ohno I, Furuse J, Inagaki M, et al. Serum levels of IL-6 and IL-1 can predict the efficacy of gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. British Journal of Cancer. 2013; 108(10): 2063-9.11.Bar-Natan M, Nelson EA, Xiang M, Frank DA. STAT signaling in the pathogenesis and treatment of myeloid malignancies. Jak-Stat. 2014; 1(2): 55-64.12.Fagard R, Metelev V, Souissi I, Baran-Marszak F. STAT3 inhibitors for cancer therapy. Jak-Stat. 2014; 2(1): e22882.13.Ali MW, Cacan E, Liu Y, Pierce JY, Creasman WT, Murph MM, et al. Transcriptional suppression, DNA methylation, and histone deacetylation of the regulator of G-protein signaling 10 (RGS10) gene in ovarian cancer cells. PLoS One. 2013; 8(3): e60185.14.Ribas A, Kefford R, Mars