不对称Henry反应综述

不对称催化Henry反应研究进展作者：摘要 Henry反应是Louis Henry,于1895年最早发现并命名的，是一类形成cc键非常重要的有机反应。按照反应中使用催化剂的种类，分金属络合物催化、有机小分子催化、酶催化、非均相负载催化四大类，详细介绍了不对称Henry反应的研究进展。关键词 Henry反应 不对称催化 有机小分子催化 Recent Advances in the Catalytic Asymmetric Henry ReactionWU，JianlanAbstract：Henry reaction is by Louis Henry in 1985 was first discovered and named，Is a kind of form carbon carbon key key very important organic reactionIn this paper，recent。 advances in the asymmeic Henry reactions，according to the different kinds of chiral catalysts，are reviewedKeyword：Henry reaction；asymmetric catalysis；Organic small molecular catalysis引言 Henry反应是Louis Henry1,2，2j于1895年最早发现并命名的，是一类形成cc键非常重要的有机反应，产物硝基醇是重要的有机合成中间体，可以进一步转化为许多重要的产物如还原得到氨基醇、脱水得到硝基的烯烃化合物、氧化得到硝基的羰基化合物，因而被广泛地应用于各类医药中间体和天然产物的合成3。不对称催的Henry反应，可以很方便地得到手性硝基醇、氨基醇、羟基酸等，本文按照反应中所使用的催化剂类型，论述了不对称催化Henry反应的研究进展，其中重点介绍了小分子催化的不对称Henry反应研究进展。1 有机小分子催化的不对称Henry反应11 胍-硫脲类双功能催化剂Chinchila等4报道手性胍6(Chart 2)催化硝基甲烷与醛的不对称Henry反应，只得到了中等的对映选择性(54ee)。马大为等5合成了一系列手性胍，发现7催化的不对称Henry反应(Scheme 7)效果较好，得到了很高的非对映选择性。Mushy等报道6对称性的环状胍化合物8催化硝基甲烷与异戊醛的不对称Henry反应(Scheme 8)，只得到了中等的收率及低的对映选择性。Nagasawa等7报道了胍。硫脲类双功能催化剂催化脂肪醛与硝基甲烷的不对称Henry反应Scheme 9(a)，在含水的溶剂中获得了较好的ee值。作者通过对催化剂的筛选发现9有较好的催化活性，在混合溶剂 (甲苯)：V(水)=1：1 中，添加 和KOH(50 mo1)，催化环己醛与硝基甲烷的不对称Henry反应时ge值达74。对底物进行筛选发现9对。位有支链的醛有较好的催化效果，ee值高达88。醛与硝基甲烷反应时主要得到(R)构型的产物，主要是由于位阻的作用使得硝基甲烷从 面进攻Scheme 9(b)。1.2 手性金鸡纳碱类催化剂1999年Corey小组8采用金鸡钠碱衍生物20催化 N,N二苄基(S)。苯丙胺醛与硝基甲烷的不对称Henry反应，得到的。硝基醇衍生物是合成H IV蛋白酶抑制剂 Amprenavir的重要骨架。值得注意的是，在相同条件下改用四正丁基氟化铵作催化剂，非对映选择性明显降低 仅为4：19。2002年Matsumoto研究小组10报道了以金鸡纳碱为催化剂不对称Henry反应，在常压条件下，3 mo1的 喹尼啶催化硝基甲烷与苯甲醛的反应，仅得到4的加成产率和18ee。增加反应压力可提高产率，但对映选 择性会因此降低.。如在700 MPa下，反应产率达到80，而ee值仅为3。酮作底物时也能完成类似反应，常压低温(一78)条件下，20 mo1的喹尼啶催化三氟苯乙酮与硝基甲烷反应可获得81和 21ee的加成产物。在无催化剂条件下，(S)N，N二苄基苯丙胺醛与硝基甲烷在800 MPa压强下室温反应12 h，以51的产率得和大于99的对映选择性得到相应的 硝基醇，非对映选择性为83：17。如此高的ee值说明，在没有催化剂存在的情况下反应物。氨基醛基本上没有发生消旋化112005年，Hiemsa等12将有机催化剂2123用于芳香醛与硝基甲烷的不对称Henry反应。在21c的催化作用下产物的对映选择性较低(2435ee)，适用范围一般研究表明，C 位的羟基对不对称诱导具有调节作用。为了提高反应的对映选择性，他们13又对催化剂结构进行了优化，在分子中引入硫脲基团得到了多功能催化剂。在-20和THF溶液中，10 mo123催化的硝基甲烷与芳香醛的反应，以9199的高产率生成了8592ee的硝基醇。之后，Deng14报道了一类金鸡纳碱衍生的催化剂24，奎宁环上的氮原子和C 位的羟基可通过氢键与亲核体和亲电体发生相互作用。对于硝基甲烷和C6酮酯的不对称Henry反应而言，该催化剂具有良好的催化效果。值得一提的是，24d和24b能够在很低的用量(5 mo1)情况下催化多种芳香和脂肪族酮酸酯的Henry反应。Bernardi等15又对催化剂加以改进，在-24和甲苯溶液中，双功能催化剂26能够以高产率和高对映选择性(6394ee)催化硝基甲烷与芳亚胺(N-Boc，N-Cbz，N-Fmoc)的azaHenry反应(Scheme 5)。 构建含季碳立体中心的分子是合成天然产物和手性药物领域中的一个极具挑战性的课题。2008年，Zhon等16 艮道了用含伯胺基的奎宁衍生物27催化的Michae1Henry串联反应，制备了含2个季碳手性的多官能团化环己烷衍生物，得到了较高的产率和优异的对映选择性和非对映选择性。1.3 胺类催化剂树状分子催化剂由于具有精确的组成和可控的三维结构已引起科学家的普遍关注17,18近年来,出现了许多核心、末端或表面负载的树状分子催化剂，然而只有少数树状分子催化剂表现出与小分子催化剂不同的催化性能,即“树状分子效应”。有关树状分子“微环境效应”对催化剂活性带来的影响还不是很清楚这为进一步对树状分子催化剂的深入研究和应用提出了挑战。2009年易兵等19报道了以Pyrphos (R，R)-34-bis-(biph- enylphosphino)pyrrolidine为核心的手性树状分子膦配体将其应用于不对称氢化反应获得了比较好的催化结果并实现了催化剂的循环利用在前面工作的基础上采用聚苯醚型树状分子为载体以哌啶为嫁接对象合成了系列新的催化中心在末端的树状分子胺催化剂(下图)。易兵等合成了0 2 代聚苯醚型树状分子哌啶，并应用于芳香醛与硝基甲烷的Henry 反应。在硝基甲烷中, G0 和G1 树状分子哌啶表现出与其它小分子碱催化剂相似的催化性能,而G2树状分子哌啶催化活性下降;当芳香醛的苯环上有吸电子基时。反应时间可以大大缩短,并且可以得到较高的收率;含供电子基时，反应活性降低,产品收率较低。2 金属络合催化2010年陈光等20报道了脯胺酸衍生物一碳、碳对称的手性二胺配体与铜()络合能够催化不对称的henry反应。在芳香族、脂肪族醛与硝甲烷的henry反应中，高产率的提供相应的13一硝基醇，其对应选择性能达到4090，并且反应能够在乙醇这种温和的条件下进行。重要的是，这个催化剂能够反复使用，在进了5次循环实验后催化荆的活性没有明显降低，体现了其在绿色化学中的应用前景。陈光等对铜与手性有机配体络合催化不对称的henry反应进行了深入的研究，并且以廉价的L一脯氨酸为起始原料，合成了一种手性碳一碳对称的二胺配体，再与二价铜络合催化一系列芳香族醛与硝甲烷的henry反应，并考察它对不同活性芳香醛的催化性能、重复使用性能。3 酶催化最近，Griengl等21首次报道了酶催化的不对称Henry反应。使用的是羟基腈裂解酶。这种酶在自然界中是催化腈醇的合成和断裂。应用于一系列的醛和硝基甲烷的Henry反应，ee值高达99，产率77。室温下反应，使用的是叔丁基甲基醚(TBME)和水的两相体系，DH值对反应的产率和ee值有比较显著的影响。作者还研究了苯甲醛和硝基乙烷的反应，也取得很好的结果，anti：syn可达9：1，anti异构体的ee值达95。但这种催化剂对吡啶醛的反应没有选择性。4 非均相负载催化由于非均相催化有利于催化剂的回收和产物的分离，符合绿色化学的要求，非均相催化是最近有机反应研究中比较热门的一个领域。2010年崔元臣等22报道了壳聚糖负载三。脯氨酸化合物可以作为一种非均相有机催化剂在多种介质中有效催化多种底物的不对称Henry反应。该催化剂在水及水溶胶束中表现出了比在有机溶剂中更高的催化活性。实验中还意外发现壳聚糖本身对Henry反应也表现出了一定的催化活性，并详细研究了不同条件下壳聚糖的催化性能。同壳聚糖负载脯氨酸化合物一样，壳聚糖本身在水和水溶胶束中表现出了比有机溶剂中更高的催化活性，在Span40水溶胶束中得到了99的产率和1：22的非对映选择性。5 结束语Henry反应是作为一类重要的构建碳碳键的有机反应，最近几年，关于该反应的研究引起了广泛的兴趣，许多不同概念的催化体系被成功发展起来，尽管Henry反应在催化体系上有很多进步，但是也存在很多的不足，很多催化体系虽然能得到很好的化学产率和对映选择性，但在底物的选择上大多数局限在醛的反应，即使一般的酮Henry反应也少有报道。同时很多方法对硝基烷烃的使用范围有限，一般只能对硝基甲烷有效我们相信随着更多高性能、高选择性和廉价的催化剂的开发以及在有机合成中的应用，必将大大扩大这类反应的应用范围。Reference1 L Henry，C R HebdFormation synth6tique ddtkol nitz6sJC R Hebd Seanees Acad Sci，1895，120：12651268。2 Henry LFormation synth6tique d6tkol ni6sJBull Sci Chim Pails，1895，13：99910033 Luzzio，F ATetrahedron 2O0l， 7，915。4 R Chinchila，C Najera，P Sanchez AguloEnantiomerically pure guanine-catalysed asymmetric ni-troaldol reactionJTetrahedmn：Asymmetry，1994，5：l3931402。5 D W Ma，Q B Pan，E S HanDiastereoselective enry reactions of N，N-dibenzyl o-amino aldehydes with nitmmethane catalyzed by enantiopure guanidinesJTetrahedron Let，2002，43：94019403。6 M T Allingham，A Howard JonesSynthesis and applications of C2一symmetric guanidine basesJTetrahedron Lett，2003，44：86778680。7 Connon，SJChemEurJ20o6，12，5418。8 Corey，EJ；Zhang，FYAngewChem，Int腻 1999，38，1931。9 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