华法令 PPT课件

1 2 抗凝药 华法林 协和医院药剂科梅丹2002年6月 3 华法林 作用机理 阻断VK作用而具抗凝和抗血小板聚集作用本品体外无效 体内需待已合成的凝血因子耗竭后才能发挥作用 故用药早期与肝素并用 4 房颤治疗和预防深静脉血栓预防心脏瓣膜置换术后栓塞心梗预防肺栓塞 FDA批准的治疗用途 5 药动学 吸收 口服后吸收迅速 Tmax0 3 4h 72 96h抗凝作用起效最大 抗血栓形成则需6d起效单剂量给药作用时间1 2 5d 多剂量给药作用时间1 4 5d停药后抗凝作用仍持续4 5d 6 药动学 蛋白结合率为99 Vd0 11 0 2L kg原形药物消除T1 220 60h经肝代谢 肝细胞微粒体酶使之羟基化成为无活性的化合物 进入胆汁 重吸收 经肾由尿排出可通过胎盘 经乳汁分泌 但为非活性形式 7 用法和剂量 窄治疗窗药 须根据病人对药物反应即INR来个体化给药不主张给负荷剂量 因过度抑制凝血因子VII和蛋白C 临床研究证实效果不更好且不安全建议开始治疗时给一诱导剂量 2 5mg d 然后据病人PT INR调整 一般INR在对照值的1 2 2倍 多在2 3 INR值不受实验室检测试剂的影响 较PT值更可靠BroekmansAWetal ProteinCandthedevelopmentofskinnecrosisduringanticoagulanttherapy letter ThrombHaemostasis1983 49 251 8 特殊病人剂量 1 肾功能不全者不需调整剂量活动期肝病可能会增强华法林的反应急性病毒性肝炎发病期及康复后 华法林的半衰期 清除率和游离药物分数未见统计学差异腹透病人不需增加剂量甲亢可提高对华法林的反应 甲低则降低反应 DemirkanK StephensMA NewmanKPetal Responsetowarfarinandotheroralanticoagulants effectsofdiseasestates SouthMedJ2000 93 5 448 454 9 老年病人不建议作特殊剂量调整 但要特别注意可能出现的副作用如出血反应 近年研究表明抗凝效果和并发症的发生率与年龄无关 但药厂仍提示应特别注意老年病人的用药 以一较低剂量来产生所需的抗凝效果 儿科剂量 根据年龄 体重和体表面积通过PT值来调整剂量 特殊病人剂量 2 10 其它疾病状态的剂量 充血性心衰 恶化并伴肝充血或水肿者对抗凝剂反应可能 用药要小心 Demirkanetal 2000 营养不良影响细胞增殖 胃液分泌和吸收的表面积改变使药物体内处置改变 影响药物的吸收 达峰时间延迟等白蛋白肝脏合成减少 血清蛋白水平有差异 改变蛋白结合率低蛋白血症影响华法林的结合 进而影响体内分布 11 华法林与妊娠用药 FDA认为华法林属妊娠用药X和D澳大利亚药物评价委员会认为属D类 12 泌尿生殖系统和胃肠道损伤 肝病 脑血管意外 手术 创伤 恶性高血压 视网膜病食道静脉曲张先兆流产 子痫 子痫前期 孕早期近期脑 眼或脊髓手术 创伤动脉瘤脊柱穿刺 近期腰麻 感染性心内膜炎或急性心包炎 心包渗出先天性凝血因子缺乏 血友病 或获得性凝血因子缺乏 肝病 阻塞性黄疸 血小板减少 恶液质缺乏化验条件或无人监管的老人 精神病 酗酒者或不合作的病人 禁忌证 13 慎用于 与抗血小板药 非甾体抗炎药 溶栓药合用时孕期和产褥期手术或拔牙时充血性心衰 中重度高血压 内置导管 严重DM严重过敏反应 已知或怀疑C蛋白缺乏甲亢或甲状腺机能减退者可能改变对华法林效应合并某些中药时 14 副作用 主要是出血 最常见鼻忸 牙龈出血 咯血 皮肤瘀斑 青肿碰伤 血尿 经血过多 便血 伤口及溃疡处出血不易停等 严重头痛另报告有肾上腺抑制 肾小管坏死 紫趾综合征 黄疸 组织坏死 脉管炎 荨麻疹 皮炎 发热 胆固醇性微血栓和过敏反应等胃口不好 轻度胃痉挛 反胃 脱发 15 出血与抗凝 据报告 出血的可能性为2 48 在抗凝治疗过程中如出现出血并发症 应从机体原因 年龄 给药剂量 中风史 胃肠道出血史等 和药物相互作用两方面来考虑 16 警告 重要的是要监测用药情况 特别是在剂量改变时 或增加 停止或改变自己的任何用药时一定要告诉医生 包括处方药 非处方药和天然药 17 与我院现用药可能存在药物 药物相互作用的 18 华法林与降糖药 阿卡波糖 少量文献表明 可能因增加华法林的吸收而增强其抗凝作用 但尚需进一步验证格列本脲 有相加作用 机理不详格列吡嗪 合用可导致本品潜在的低血糖作用 有增加低血糖的危险氯磺丙脲 甲苯磺丁脲 伏格列波糖 吡格列酮未见相互作用报道 19 华法林与解热镇痛药NSAIDs 可抑制血小板凝集 并对胃有损伤对乙酰氨基酚 抑制华代谢或干扰凝血因子形成 出血 与吲哚美辛 萘普生 舒林酸 双氯芬酸合用 出血 萘丁美酮 水杨酸钠 镁 高蛋白亲和力 可能置换华吡罗昔康 美洛昔康 尼美舒利虽未见相互作用报道但需小心塞来昔布为COX2抑制剂 健康受试者未见明显影响 但上市后报告PT及出血 特别是老人 Linder等 2000 因竞争P4502C9酶 20 华法林与抗抑郁药 三环类阿米替林 氯米帕明 多塞平因降低华法林代谢 增加华法林吸收 可能延长口服抗凝剂的半衰期 增加BA 故有使抗凝控制失调的可能 机理不详舍曲林有PT延长的报告但临床显著性尚不知 机理不详氟西汀因抑制细胞色素P450酶而抑制华法林的代谢 故有增加出血的危险曲唑酮未见相互作用报告 21 华法林与头孢菌素 合用头孢替坦 头孢孟多 头孢哌酮 头孢哌酮 舒巴坦 头孢唑啉或拉氧头孢有增加出血的危险与抑制血小板功能 减少凝血因子合成 使凝血酶原过少 出血时间延长Angaran研究在瓣膜置换或修复术预防用药时 治疗的d1 d3 头孢孟多PT值明显延长约64 头孢唑啉51 万古45 头孢布烯 竞争结合白蛋白 理论上增加抗凝 临床未见特比萘酚 抗感染药 转变华法林的作用 机制不详 如老年人出现胃肠道出血 而另一病人则需提高华法林浓度 22 华法林与大环内酯类抗生素 阿奇霉素 克拉霉素 红霉素因抑制肝酶代谢 增加抗凝效果罗红霉素尽管对P450酶的抑制作用比红霉素要轻微 但对重病人 老年人或缺乏抵抗力 或免疫力损伤 的病人 因对华法林的代谢有抑制作用 增加出血的危险 23 华法林与喹诺酮类抗菌药物 FDA1987 1997经ADR自愿报告系统收集的情况表明 喹诺酮类增强口服抗凝药效果 延长PT INR 增加出血危险 病人年龄和用药品种数的中位数为72岁 6 5种 可见出血与老年病人 多药治疗相关环丙沙星 左氧氟沙星延长PT INR 特别是老年病人要小心氧氟沙星凝血酶原 PT高达77 7s 出现血尿诺氟沙星未见相互作用 但有1例致死性出血 INR21 6 36 4 莫西沙星在临床尚未见显著性 但健康受试者也增强出血曲伐沙星在健康志愿者无明显差异 但病例报告有增强出血 24 华法林与磺胺类抗菌药 磺胺甲恶唑 磺胺异恶唑 抑制华法林代谢 竞争血浆蛋白结合 增强华法林作用红霉素 磺胺异恶唑降低华法林代谢 并置换血浆蛋白结合的华法林 导致出血柳氮磺吡啶与华法林合用造成华法林耐受 INR降低 降低抗凝效果 机理不详 25 华法林与抗真菌药 酮康唑 氟康唑 伊曲康唑可抑制华法林的代谢 提高抗凝效果咪康唑 因降低华法林在体内的清除 提高游离华法林的血浆浓度 增加出血的危险灰黄霉素 降低抗凝效果 机理不详 26 华法林与抗结核药 异烟肼 有报告延长PT 牙龈出血 机理不详利福平 为酶诱导剂 降低华法林的抗凝效果 27 华法林与抗心律失常药 胺碘酮 因降低华法林代谢而有出血的危险 合并用药时 停胺碘酮1 3m后都可能降低华代谢奎尼丁 减少凝血因子合成 凝血酶原活动度 出血增加普罗帕酮 心律平 因降低华法林的清除 可提高华法林的血浓度 增加出血的危险莫雷西嗪 一例报告引起出血和血肿 机理未知 28 钙通道阻滞剂 地平类 虽未证实地平类与增加GI出血相关 但再与NSAIDs或抗凝药合用时可相加 对已有GI出血病人要监测循证医学研究对高血压老年人用 B 钙通道阻滞剂和ACEI时 GI出血率为16 9 1000 年 特别是维拉帕米和地尔硫卓 可能与其抗血小板作用有关 但注意同类药中各不同药品的抗血小板量是不同的普萘洛尔 B 使华血清水平 AUC 出血 索他洛尔无影响坦洛新 a1 B 经P450酶清除 因竞争 转变代谢影响华法林 Altmanetal 1988 Fetkovskaetal 1993 29 华法林与H2受体阻滞药 西咪替丁可抑制肝酶代谢1 2周 可能提高华法林的血浓度20到30 一旦停用西咪替丁 约需一周的时间回到治疗前的状态雷尼替丁 因降低华法林的代谢 可提高华法林血药浓度达27 一旦停药约需3 7天回到治疗前水平 但临床上无显著性法莫替丁 尼扎替丁对华法林无相互作用 30 华法林与胃药 西沙比利 体内研究未见影响血浆蛋白结合 但生产厂报告合用会增加凝血时间 增加出血危险奥美拉唑 降低华法林代谢 有出血危险雷贝拉唑 泮托拉唑 未见相互作用硫糖铝 降低吸收 降低华法林的有效性 31 华法林与调血脂药 他汀类 氟伐他汀 迄今未见影响华法林蛋白结合或PT 但少数病例报告增加出血洛伐他汀 上市前研究未见相互作用 但因HMG CoA还原酶抑制剂可轻微提高PT 可能会致出血 机理不详辛伐他汀 因竞争P4503A4酶 1989年发现PT平均延长约2秒 1992年报告合用20周未见影响 1999年一例报告出现横纹肌溶解和急性肾衰 建议注意监测INR 肌酸激酶水平 观察病人指征和症状普伐他汀 临床合用对老年人未见影响PT值 32 非诺贝特 提高INR 延长PT 增加出血 合用时抗凝剂需减量 机理不详吉非贝齐 降低华法林代谢 置换蛋白结合的华 致出血考来替泊 体外试验pH7 5时59 的华法林与考来替泊结合 但健康志愿者试验未见有影响氯沙坦 颉沙坦 依普罗沙坦 厄贝沙坦 未见相互作用氯贝丁酯 因使血凝血酶原 在给予大剂量时老年人抗凝剂的量需减半 机理不详 华法林与调血脂药 2 33 华法林与雄激素 蛋白同化激素 达那唑 直接作用于抗凝和纤维蛋白溶解系统 会延长PT和出血睾酮 甲睾酮 司坦唑醇 替勃龙等 因抑制华法林代谢 会延长PT和出血 34 华法林与雌激素 雌激素 结合雌激素会增加某些凝血因子的浓度 理论上会影响抗凝治疗 临床未见相互作用 但应考虑相互作用的可能性 防止再次栓塞发生 或停止雌激素治疗或提高抗凝剂量口服避孕药 降低抗凝效果 机理不详 35 华法林与孕激素 合用含孕酮的紧急避孕药会显著提高抗凝效果具体病历 一35y妇女用左炔诺孕酮紧急避孕 该pt为家族性I型抗凝血酶缺乏并有DVT和PE史 7mgqd华法林INR稳定在2 1 接受紧急避孕药3d后INR达8 1 停用华2d后INR回到2 5 且无出血等并发症 Ellisonetal 2000 甲羟孕酮 转化代谢酶 但未见明显影响 36 华法林与抗肿瘤药 1 少数病例报告与环磷酰胺 甲氨蝶啉 5 FU 阿霉素 氮芥 长春新碱 丙卡巴肼合用抗凝作用 氟尿嘧啶 散在报告PT 有pt为保持INR恒定 华法林剂量降低了44 1999 可能是P4502C9酶合成减少吉西他滨 因可逆的肝毒性使华法林代谢 凝血因子肝合成 INR 停药后要增华法林量使在适宜范围内卡培他滨 出血 可发生在合用药后数天到数月内 37 异环磷酰胺 出血 机理不详异环磷酰胺 美司钠化疗 3pts抗凝功能紊乱严重 给药48h后INR 氨鲁米特 米托坦 波生坦 P4503A4和2C9酶诱导剂 加速R S 华法林代谢长春地辛 未见相互作用报道他莫昔芬 雷洛昔芬 竞争P450酶 PT 出血 华法林与抗肿瘤药 2 38 华法林与天然药物 人参 合用会使INR 停药后INR又可 机理为抑制血小板凝集 注意避免合用丹参 华法林代谢 INR 因丹参可扩冠脉 抑制血小板凝集 血栓形成 1999 故有过度抗凝的危险例 62y老人二间瓣置换术后 出院带药地高辛 卡托普利 呋塞米和华法林维持INR在3 0 6w后主诉胸痛 呼吸困难 INR达8 4 PTT120s 反复询问才知还每日服丹参汤剂已约2w 停用2w后INR稳定在3 39 华法林与肝素 肝素 相加作用 延长PT 尤在静脉小壶给药时 皮下仅适度延长 低分子肝素 相加 在行硬膜外麻醉或脊柱穿刺时易出血或形成血肿 注意 有时这种出血危险并不能完全由PT值反映 40 华法林与抗凝药 噻氯匹定 抑制R 华法林代谢 使浓度 但S 华法林活性是R 华法林的5 8倍 没有明显的浓度差异 所以临床无大意义 但噻氯匹定可抑制血小板凝集 合用要谨防出血危险比伐卢定 行PTCA手术的病人出血 西洛他唑 单中心14天双盲健康受试者未见影响 但长期合用不知 41 华法林与溶栓药 链激酶 尿激酶 相加出血 严禁静脉或较大剂量合用阿昔单抗 抗血栓药 阿替普酶 纤维蛋白溶酶原激活药 原则上禁忌合用 前者抑制血小板积聚 后者引起纤维蛋白溶解 易出血过度阿加曲班 抗血栓药 可延长出血时间 合用要每天监测 INR 4时停药 且停药后4 6h要再测INR 42 华法林与抗癫痫药 卡马西平 促进肝代谢使抗凝 加或撤卡马西平要使华法林的剂量和可能效果稳定则需4 5w时间丙戊酸 体内研究可提高未结合的华法林分数32 6 苯妥英钠 相互作用很难预测 往往是开始合用时因转变蛋白结合 华作用增强 但随着长期合用 促华代谢 抗凝降低 故有一过性出血危险 长期治疗又需增剂量利鲁唑 血浆蛋白结合率为96 不会竞争置换 但需需临床证实 43 华法林与大剂量维生素 大剂量VE 300IU d 可延长PT 通过干扰与VK相关的凝血因子而增加出血危险大剂量VC 有延长PT的现象 但未显现显著的临床意义维生素A 未见相互作用报告 但合用大剂量VA时可能提高抗凝效果VK 拮抗 44 华法林与抗病毒药 利托那韦 可能降低华法林血清浓度 导致抗凝 有一27岁HIV病人合并用药后INR值明显降低 停利托那韦后立刻上升地拉韦啶 沙奎那韦 抑制华法林代谢 出血危险 45 华法林与利尿剂 理论上噻嗪类利尿剂会降低华法林的作用但未见相关报道 包括氯噻嗪 氢氯噻嗪 呋塞米 螺内酯 由于利尿性作用 诱导凝血因子的浓度 降低抗凝效果 长期用药临床意义不知 46 华法林与环孢素 降低华法林的抗凝效果 一65yF因血管淋巴母细胞T细胞淋巴瘤合并静脉栓塞给予CyA和华法林治疗 6个标准CHOP方案 环磷酰胺 表柔比星 长春新碱 泼尼松 中左腿DVT 低分子肝素治疗2m好转 腹部CT扫描为髂骨分叉处播散到肾静脉的无症状静脉栓塞后始长期用华法林 控制了复发的淋巴瘤恶性T细胞增生后开始用CyA 合用后INR降约40 只得给予大剂量华法林 18 75 27 5mg w 使CyA血浓度保持在治疗要求范围内且INR