胰岛素概论_2011年

胰岛素概论 目录 胰岛素发现史上的先驱 1889年德国医学家OskarMinkowski和JosefvonMering发现切除胰腺的狗出现糖尿病 从而最早提出胰腺和糖尿病发病有关 1921年胰岛素发现 商业化胰岛素问世 班廷 贝斯特和史上首次接受胰岛素注射的糖尿病狗 胰岛素的问世带给糖尿病人尤其是1型糖尿病希望的曙光 1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发现者 为纪念四位科学家为糖尿病治疗做出的杰出贡献将班廷医生的生日 11月14日 定为世界糖尿病日 1921年 从狗的胰脏提取了胰岛素并用于临床 糖尿病领域的其他诺贝尔奖 ListofNobellaureatesinPhysiologyorMedicine 胰岛素大事记药用胰岛素的发展史 90年风雨历程我们见证 动物胰岛素 人胰岛素 胰岛素类似物 更能满足生理需要胰岛素提纯技术不断完臻 免疫原性降至最低注射器 注射笔 使操作更加简便准确胰岛素治疗理念更加科学 目录 胰腺生理 胰腺是人体重要的消化器官 主要包括分泌消化酶为主的外分泌细胞导管系统多种内分泌细胞组成的胰岛 胰岛素来源 胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团人体胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛A细胞 细胞 占胰岛细胞总数的20 分泌胰高血糖素 B细胞 细胞 约占胰岛细胞总数的75 分泌胰岛素 D细胞数量较少3 分泌生长抑素 少量胃泌素 F细胞只占不到2 分泌胰多肽 史轶蘩 协和内分泌与代谢学 1999年版 胰岛素的合成与分泌 细胞最初生成胰岛素原 后经分泌小泡运送到细胞膜 由胞吐作用经细胞膜释放入血 释放过程中脱去一段C肽 形成A B链结构的胰岛素 血液中内生胰岛素和C肽的比例是对等的 史轶蘩 协和内分泌与代谢学 1999年版 胰岛素的一级结构 胰岛素的两个肽链分别为21个氨基酸组成的A链和30个氨基酸组成的B链 氨基酸排列有种属差异猪胰岛素与人胰岛素仅在B链第30位氨基酸上有所不同 丙氨酸取代了苏氨酸 牛胰岛素在A链上有3个氨基酸不同 A8和B30不是苏氨酸 而是丙氨酸 A10维上的异亮氨酸被缬氨酸取代 人胰岛素的一级结构 史轶蘩 协和内分泌与代谢学 1999年版 胰岛素的立体结构 用X线衍射法测出猪胰岛素晶体的立体结构为 中国 1971 六个胰岛素分子和两个锌离子的胰岛素六聚体 两个胰岛素分子形成二聚体 三个二聚体围绕着三重轴形成对称排列的六聚体 作为胰岛素的储存形式 在胰岛素制剂注射到人体内也需要经过由六聚体解离为二聚体 再分解为单体释放入血液被利用的过程 胰岛素的作用 受血糖浓度增加及体内其他因素调节释放入血液 运送到全身各组织 脏器 与脏器内细胞膜上的胰岛素受体结合 经过一系列的生物化学反应 促进细胞对葡萄糖的摄取 储存和利用 也有利于脂肪 蛋白质的合成代谢 胰岛素是人体能量代谢不可缺少的激素之一 胰岛素在靶组织能量代谢中的作用 Adaptedfrom史轶蘩 协和内分泌与代谢学 1999年版 糖代谢 降低血糖 促进葡萄糖的摄取和利用 减少来源增加去路促进肝 肌肉等的糖原合成 促进葡萄糖的利用 加速心肌 骨骼肌和脂肪细胞膜上载体转运葡萄糖入细胞内 促进肝脏等的氧化和酵解 促进转化为脂肪和氨基酸 抑制糖异生 通过拮抗胰高血糖素 肾上腺素及糖皮质激素的作用 抑制糖异生 史轶蘩 协和内分泌与代谢学 1999年版 脂肪代谢 分解减少 合成增多胰岛素激活脂蛋白脂酶促进乳糜微粒及循环甘油三酯的水解 释放出游离脂肪酸为脂肪组织利用 胰岛素抑制细胞内的脂酶的活性 使脂肪分解受到抑制 在脂肪细胞中 胰岛素主要促进吸收的葡萄糖用于形成游离脂肪酸酯化的甘油三酯 胰岛素抑制脂肪酶 肾上腺素 生长激素等分解脂肪的作用 同时促进脂肪酸进入细胞 增加脂肪的合成和储存 史轶蘩 协和内分泌与代谢学 1999年版 蛋白质代谢 胰岛素促进大多数氨基酸转运进入肌肉 刺激蛋白质合成及抑制蛋白质分解代谢 胰岛素主要通过以下四种机制增加体内蛋白质的贮存 增加组织氨基酸的摄取增加蛋白质的合成降低蛋白质分解代谢降低氨基酸的氧化 史轶蘩 协和内分泌与代谢学 1999年版 胰岛素的代谢 胰岛素在体内被迅速分解 主要的降解位置是肝 其次是肾脏 胰腺 睾丸及胎盘也有分解胰岛素的酶 内源胰岛素经门静脉进入肝脏 40 50 在肝脏被分解 其余的进入体循环分布于全身 门脉血胰岛素浓度是外周动脉的4 8倍半衰期 内源胰岛素5 6min 静脉注射外源胰岛素20min 史轶蘩 协和内分泌与代谢学 1999年版 内源性胰岛素的作用 抑制肝糖产生促进周围葡萄糖的摄取抑制脂解脂肪合成 外源性胰岛素的作用 相对减少的作用 抑制内源性葡萄糖产生相对增加的作用 周围葡萄糖摄取抑制脂解脂肪合成 胰岛素的适应症 1型糖尿病2型糖尿病发生下列情况时 必须接受胰岛素治疗 非酮症高渗性昏迷 乳酸酸中毒 酮症酸中毒或反复出现酮症糖尿病视网膜病变发展至增生期 血糖水平较高糖尿病性肾脏病变糖尿病神经病变导致严重腹泻吸收不良综合征等合并严重感染 创伤 大手术 急性心肌梗塞及脑血管意外等应激状态肝功能及肾功能不全妊娠期及哺乳期口服磺脲类降糖药继发失效病人同时患有需用肾上腺皮质激素或垂体前叶激素治疗的疾病 如系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎 哮喘及垂体前叶功能低减等显著消瘦的病人妊娠糖尿病 史轶蘩 协和内分泌和代谢学 1999年版 目录 胰岛素制剂的分类 根据来源和化学结构分类 动物胰岛素 从牛 猪的胰腺中提取 与人类的胰岛素相比 牛胰岛素有3个氨基酸不同 猪胰岛素有1个氨基酸不同 容易产生抗体人胰岛素 半合成胰岛素与基因重组胰岛素 利用生物工程技术 获得的高纯度的生物合成人胰岛素其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同 胰岛素类似物改变胰岛素的局部氨基酸结构 使其作用时间发生变化 模拟正常胰岛素的分泌结构和人胰岛素相似 不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别 动物胰岛素还可根据纯度分类 普通胰岛素单峰胰岛素单组份胰岛素单组分胰岛素的纯度达99 胰岛素原 1 10万可降低血循环中胰岛素抗体产生的机率 减少皮肤过敏反应的发生 使注射处皮下脂肪萎缩的机会明显减少 动物胰岛素的局限性 人胰岛素的优势 动物胰岛素在反应方面的局限性动物胰岛素更多杂质 更容易产生抗体人胰岛素较动物胰岛素纯净 抗原性弱不良反应人胰岛素较动物胰岛素局部过敏反应低人胰岛素较动物胰岛素脂肪萎缩或脂肪肥大发生率低 物种 纯度 PH值可影响药用胰岛素抗体的形成 基因重组人胰岛素具有最低的免疫原性 PeacockI etal TheLancet January1983 149 152 人胰岛素制备技术及研发史 化学合成中科院上海生化所 高质量的结晶纯品基因重组人胰岛素先合成编码胰岛素A链 B链的DNA序列 将其植入大肠杆菌质粒中 提纯肽链 并用二硫键连接起来先合成胰岛素原 再用酶裂解人工合成胰岛素 不含杂质 胰多肽等 根据作用时间分类 速效胰岛素 胰岛素类似物短效胰岛素 人胰岛素中效胰岛素中性鱼精蛋白锌胰岛素 NPH 长效胰岛素长效人胰岛素 鱼精蛋白锌胰岛素 PZI 长效胰岛素类似物 Detemir Glagin预混胰岛素预混人胰岛素预混胰岛素类似物 人胰岛素的局限性及胰岛素类似物的研发背景 常规人胰岛素vs速效胰岛素类似物起效慢 不能模仿进餐后胰岛素的快速分泌模式餐前30分钟注射 使治疗的依从性降低作用时间长 使病人在两餐间可能发生低血糖 中效人胰岛素vs长效胰岛素类似物有作用高峰 容易发生夜间低血糖作用时间不能达到24小时 不同胰岛素的时间作用曲线如下图所示 生理性胰岛素分泌为基础 餐时模式 AdaptedfromWhiteJRJr etal PostgradMed 2003Jun 113 6 30 6 新型胰岛素制剂使基础 餐时治疗模式成为可能 MayfieldJAetal AmFamPhysician2004 70 489 500 511 2 目录 胰岛素类似物的优势是否在临床中充分体现 在胰岛素治疗中需要保持疗效与安全性的平衡 人胰岛素vs胰岛素类似物的疗效及安全性 在2型糖尿病患者中胰岛素类似物并无疗效优势速效胰岛素类似物与人胰岛素 疗效相当长效胰岛素类似物与NPH胰岛素 疗效相当胰岛素类似物也并无安全性优势速效胰岛素类似物与人胰岛素 低血糖发生风险相当长效胰岛素类似物与NPH胰岛素 低血糖发生风险相当 研究证实胰岛素和类似物降低HbA1c疗效相当 BoehmBetalDiabetMed 2002Sep 19 9 797 EurJInternMed 2004Dec 15 8 496 502重庆医科大学学报2008年第33卷第6期 中华现代内科学杂志 2007年3月4卷3期 西南军医 2009年6月17卷3期 结论 治疗前后两组间HbA1c水平无统计学差异 速效似物与人胰岛素疗效相当 T2DM CADTH OPTIMALTHETHERAPYREPORT 2008 2 2 诺和锐 锐30vs 人胰岛素 有利于胰岛素类似物 有利于人胰岛素 速效胰岛素类似物与人胰岛素疗效相当 T2DM CADTH OPTIMALTHETHERAPYREPORT 2008 2 2 优泌乐vs 人胰岛素 有利于胰岛素类似物 有利于人胰岛素 Cochrane荟萃分析 速效胰岛素类似物与常规胰岛素致HbA1c降幅相当 T2DM CochraneDatabaseofSystematicReviews2006 CochraneDatabaseSystRev 2006Apr19 2 CD003287 有利于胰岛素类似物 有利于人胰岛素 Cochrane荟萃分析 速效胰岛素类似物与常规胰岛素低血糖危险相当 T2DM CochraneDatabaseofSystematicReviews2006 Apr19 2 CD003287 有利于胰岛素类似物 有利于人胰岛素 速效胰岛素类似物与人胰岛素总体低血糖风险相当 T2DM CADTH OPTIMALTHETHERAPYREPORT 2008 2 2 诺和锐 锐30vs 人胰岛素 有利于胰岛素类似物 有利于人胰岛素 长效胰岛素类似物与NPH胰岛素降低HbA1c的疗效相当 T2DM 甘精胰岛素vs 人胰岛素NPH 有利于长效胰岛素类似物 OAD 有利于人胰岛素NPH OAD CADTH OPTIMALTHETHERAPYREPORT 2008 2 1 甘精胰岛素vs 人胰岛素NPH CochraneDatabaseofSystematicReviews2007 Issue2 Art No CD005613 DOI 10 1002 14651858 CD005613 pub3 有利于长效胰岛素类似物 有利于人胰岛素NPH Cochrane荟萃分析 长效胰岛素类似物与NPH胰岛素降低HbA1c的疗效相当 T2DM 长效胰岛素类似物与NPH胰岛素严重低血糖风险相当 T2DM 甘精胰岛素vs 人胰岛素NPH 有利于长效胰岛素类似物 OAD 有利于人胰岛素NPH OAD CADTH OPTIMALTHETHERAPYREPORT 2008 2 1 更多安全性考虑 过敏反应妊娠糖尿病中的使用人胰岛素具有适应症胰岛素类似物中只有诺和锐被SFDA批准用于妊娠糖尿病分子安全性与肿瘤与人胰岛素相似是衡量胰岛素类似物分子安全性的标准 胰岛素过敏反应机制 人胰岛素的过敏机制是 高浓度的胰岛素可以形成多聚体 从而造成其三维空间构象的改变导致其产生抗原性 类似物的过敏的机制是 因其改变了氨基酸的顺序或种类可能导致的抗原性增加 DiabetesCare 2002 25 876 882 胰岛素六聚体的三维结构图 类似物临床免疫反应试验 试验概况目的 在1型和2型糖尿病患者中门冬胰岛素和预混门冬胰岛素的免疫反应实验人数 2420人 时间6 12月北美76个地点 北欧124个地点 总共200个中心结果在所有的4组研究中给予预混门冬胰岛素的患者的交叉反应抗体增加在3个月时达到高峰 增加11 2 9 12月时有向基线水平下降的趋势在1型及2型糖尿病患者中 抗体水平有相似的变化 DiabetesCare 2002 25 876 882 国外类似物过敏反应报道很多 近年门冬胰岛素和赖脯胰岛素的过敏反应的病例报道BarrancoR HerreroT TorneroP etal Systemicallergicreactionbyhumaninsulinanalog J Allergy 2003 58 536 537HISOYAY SHINYAF HIDENORIK etal Insulinallergy desentitizationwithcrystallinezinc insulinandsteroidtapering J DiaResClinPra 2003 61 3 161 166LINDHOLMA JENSENA HOMEPD etal Immuneresponsestoinsulinaspartandbiphasicinsulinaspartinpeoplewithtype1andtype2diabetes J DiabetesCare 2002 25 5 876 822TakataH KumonY OsakiF etal Thehunmaninsulinanalogueaspartisnotthealmightysolutionforinsulinallergy DiabetesCare 2003 26 253 254DiaResClinPra 2003 61 3 161 166DiabetesCare 2002 25 5 876 822DiabetesCare 2003 26 7 2216 FDA妊娠糖尿病患者药物分级 美国食品与药品管理局 FDA 的药物妊娠分级显示 优泌乐B级诺和锐 甘精胰岛素C级B级在怀孕妇女的对照研究中 药物对妊娠初期 中期和后期的的胎儿危险的证据不足或不能证实 C级动物实验显示药物能造成胎仔畸形或死亡 但无妇女对照研究 使用时必须谨慎权衡药物对胎儿的潜在危险 肿瘤是2型糖尿病患者最主要的死亡原因之一 高胰岛素血症 高血糖 高血脂使2型糖尿病患者肿瘤发生风险增加 高胰岛素血症高血糖高血脂 分子安全性是由什么决定的 与细胞增殖相关的因素与胰岛素受体解离离速率 缓慢分离增强有丝分裂能力与IGF 1的亲和力 亲和力高促有丝分裂能力强 有些胰岛素类似物的分子安全性低于人胰岛素 小结 人胰岛素疗效与类似物相当人胰岛素安全性与类似物相当人胰岛素与内生胰岛素相同 不易引起人的过敏反应或产生抗体妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠的妇女 过敏体质的糖尿病病人 首选人胰岛素对有肿瘤高危影响因素的患者应首选人胰岛素 糖尿病患者胰岛素选用原则 昂贵的价格即使发达国家也难以承受胰岛素类似物使用受限 英国和澳大利亚对类似物有诸多限制 在英国胰岛素类似物只用于特定的病人 包括 需要他人帮助注射胰岛素的患者反复发生症状性低血糖并且生活受到严重影响的患者在澳大利亚 长效胰岛素类似物的医疗保险申请数次被PBAC 药物收益咨询委员会 驳回 直至制药公司同意降价之后才予报销 德国取消了类似物的报销 因为IQiWG 德国医疗质量与效果研究所 的评审和胰岛素类似物巨大的额外支出2006年G BA 联邦共同委员会 决定速效胰岛素类似物不纳入2型糖尿病患者医保 促使生产厂家将价格降到和短效人胰岛素一样低2009年G BA决定在胰岛素类似物与普通人胰岛素价格相同的前提下 政府才能为2型糖尿病患者报销长效胰岛素类似物 为1型糖尿病患者报销短效胰岛素类似物2010年3月18日 彻底取消了胰岛素类似物的报销 对中国糖尿病患者而言 胰岛素类似物更是奢侈品 人胰岛素仍为主流 人胰岛素可满足大多数患者降糖治疗的需要人胰岛素在降糖幅度方面与类似物相当人胰岛素在1型糖尿病患者低血糖发生率方面劣于胰岛素类似物 与1型糖尿病患者残余 细胞功能不足有关在尚有一定残余 细胞功能的2型糖尿病患者 人胰岛素在低血糖安全性方面与胰岛素类似物相当 2009版中国国家医保目录对类似物的报销严格限制 备注 栏标有 的药品 因其组成和适应症类似而进行了归类 所标注的名称为一类药品的统称 人胰岛素仍为中国糖尿病患者的主要选择 目录 速效胰岛素制剂的研发方向 回归人胰岛素 2010年ADA发布